Azərbaycanca
Беларускі
Dansk
Deutsch
Española
Français
Indonesia
Italiana
日本語
Қазақ
Lietuvos
Nederlands
Português
Русский
සිංහල
แบบไทย
Türkçe
Українська
中國人
United State
Afrikaans
Sitokrom P450 3A4 (kısaltılmış hali CYP3A4), vücutta esas olarak karaciğerde ve bağırsakta bulunan önemli bir enzimdir. Toksinler veya ilaçlar gibi küçük yabancı organik molekülleri () okside eder, böylece vücuttan atılabilirler. Bir başka önemli CYP3A enzimi olan ile oldukça homologdur.
Birçok ilaç CYP3A4 tarafından deaktive edilirken, enzim tarafından aktive edilen bazı ilaçlar da vardır. Greyfurt suyunda bulunan bazı ilaçlar ve furanokumarinler gibi bazı maddeler CYP3A4'ün etkisini engeller. Dolayısıyla bu maddeler, CYP3A4 tarafından modifiye edilen ilaçların etkisini artıracak ya da zayıflatacaktır.
CYP3A4, oksitleyici enzimlerin sitokrom P450 ailesinin bir üyesidir. Bu ailenin diğer birkaç üyesi de ilaç metabolizmasında rol oynar, ancak CYP3A4 en yaygın ve en çok yönlü olanıdır. Bu ailenin tüm üyeleri gibi o da bir hemoproteindir, yani bir demir atomu ile bir hem grubu içeren bir proteindir. İnsanlarda CYP3A4 proteini CYP3A4 geni tarafından kodlanır. Bu gen, 7q22.1 kromozomu üzerindeki sitokrom P450 genleri kümesinin bir parçasıdır. Önceleri başka bir CYP3A geni olan CYP3A3'ün var olduğu düşünülüyordu; ancak artık bu dizinin CYP3A4'ün bir transkript varyantını temsil ettiği düşünülmektedir. Farklı izoformları kodlayan alternatif olarak eklenmiş transkript varyantları tanımlanmıştır.
Fonksiyon
CYP3A4, sitokrom P450 süper enzim ailesinin bir üyesidir. Sitokrom P450 proteinleri, ilaç metabolizmasında ve kolesterol, steroidler ve diğer lipid bileşenlerinin sentezinde yer alan birçok reaksiyonu katalize eden monooksijenazlardır.
CYP3A4 proteini endoplazmik retikuluma lokalize olur ve ekspresyonu glukokortikoidler ve bazı farmakolojik ajanlar tarafından indüklenir. Sitokrom P450 enzimleri reçete edilen ilaçların yaklaşık %60'ını metabolize eder ve CYP3A4 bu metabolizmanın yaklaşık yarısından sorumludur; substratlar arasında asetaminofen (parasetamol), kodein, siklosporin (siklosporin), diazepam, eritromisin ve klorokin bulunur. Enzim ayrıca bazı steroidleri ve karsinojenleri de metabolize eder. Çoğu ilaç CYP3A4 tarafından ya doğrudan ya da vücuttan atılımı kolaylaştırılarak deaktivasyona uğrar. Ayrıca, birçok madde aktif bileşiklerini oluşturmak üzere CYP3A4 tarafından biyoaktive edilir ve birçok protoksin toksik formlarına dönüştürülür.
CYP3A4 ayrıca araşidonik asidi epoksiyeikosatrienoik asitlere (EET'ler), yani (±)-8,9-, (±)-11,12- ve (±)-14,15-epoksiyeikosatrienoik asitlere metabolize ettiği için epoksijenaz aktivitesine sahiptir. EET'lerin belirli kanser türlerinin teşvik edilmesi de dahil olmak üzere çok çeşitli faaliyetleri vardır (bkz. epoksiyeikosatetraenoik asit). CYP3A4, bu hücreleri büyümeye teşvik eden (±)-14,15-epoksiyeikosatrienoik asitler üreterek kültürdeki çeşitli insan kanser hücre dizilerinin büyümesini teşvik eder. Sitokrom P450'nin ayrıca araşidonik asidi 20-Hidroksyeikosatetraenoik aside (20-HETE) metabolize etmek için yağ asidi monooksgenaz aktivitesine sahip olduğu bildirilmiştir. 20-HETE, meme ve diğer kanser türlerinde büyüme stimülasyonunu içeren geniş bir aktivite yelpazesine sahiptir (bkz. 12-hidroksyeikosatetraenoik asit).
Doku dağılımı
Fetüsler karaciğer dokularında CYP3A4'ü değil, benzer substratlar üzerinde etkili olan CYP3A7'yi (EC 1.14.14.1) eksprese ederler. CYP3A4 yaşamın dördüncü ayında yetişkin seviyelerinin yaklaşık %40'ına ve 12. ayda %72'sine yükselir.
CYP3A4 ağırlıklı olarak karaciğerde bulunmasına rağmen, metabolizmada önemli bir rol oynayabileceği vücudun diğer organlarında ve dokularında da bulunur. Bağırsaktaki CYP3A4 bazı ilaçların metabolizmasında önemli bir rol oynar. Genellikle bu, histamin H1-reseptör antagonisti terfenadin örneğinde olduğu gibi ön ilaçların aktive edilmesini ve emilmesini sağlar. Son zamanlarda CYP3A4 beyinde de tanımlanmıştır, ancak merkezi sinir sistemindeki rolü hala bilinmemektedir.
Mekanizmalar
Sitokrom P450 enzimleri, endojen ve eksojen bileşiklerin metabolizmasında karmaşık kimyasal değişiklikler gerçekleştirmek için geniş aktif bölgesini ve aynı anda birden fazla substratı bağlama yeteneğini kullanarak çeşitli ligandlar üzerinde çeşitli modifikasyonlar gerçekleştirir. Bunlar arasında hidroksilasyon, olefinlerin epoksidasyonu, aromatik oksidasyon, heteroatom oksidasyonları, N- ve O- dealkilasyon reaksiyonları, aldehit oksidasyonları, dehidrojenasyon reaksiyonları ve aromataz aktivitesi yer alır.
Bir sp3 C-H bağının hidroksilasyonu, CYP3A4'ün (ve sitokrom P450 oksijenazların) ligandını etkileme yollarından biridir. Aslında, hidroksilasyonu bazen dehidrojenasyon takip ederek daha karmaşık metabolitlere yol açar. CYP3A4 nedeniyle birden fazla reaksiyona giren bir molekül örneği, 4-hidroksi-tamoksifene hidroksile edilen ve daha sonra 4-hidroksi-tamoksifen kinon metide dehidre edilen tamoksifeni içerir.
P450 enzimlerinde hidroksilasyonun birincil yolu olarak iki mekanizma önerilmiştir. Bir sp3 C-H bağının hidroksilasyonu için kullanılan en yaygın önerilen mekanizmalardan ikisi. Önerilen ilk yol, kafes kontrollü bir radikal yöntemidir ("oksijen geri tepmesi") ve ikincisi, bir radikal ara ürün kullanmayan, bunun yerine bir "radikal saat" aracılığıyla çok hızlı hareket eden uyumlu bir mekanizmayı içerir
Meyve alımı yoluyla inhibisyon
1998 yılında, çeşitli araştırmacılar greyfurt suyunun ve genel olarak greyfurtun, çeşitli ilaçların metabolizmasını etkileyerek biyoyararlanımlarını artırabilen güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olduğunu göstermiştir. Bazı durumlarda bu, astemizol veya terfenadin gibi ilaçlarla ölümcül bir etkileşime yol açabilir.Greyfurt suyunun ilaç emilimi ile ilgili etkisi ilk olarak 1989 yılında keşfedilmiştir. Greyfurt ilaç etkileşimlerine ilişkin ilk yayınlanmış rapor 1991 yılında Lancet dergisinde "Narenciye Sularının Felodipin ve Nifedipin ile Etkileşimleri" başlığıyla yayınlanmıştır ve klinik olarak bildirilen ilk gıda-ilaç etkileşimidir. Greyfurtun etkileri 3-7 gün arasında sürmekte olup, en büyük etkiler ilacın uygulanmasından bir saat önce meyve suyu alındığında ortaya çıkmaktadır.
Greyfurtun yanı sıra diğer meyveler de benzer etkilere sahiptir. Örneğin Noni (Morinda citrifolia), tipik olarak meyve suyu olarak tüketilen bir besin takviyesidir ve aynı zamanda CYP3A4'ü inhibe eder. Nar suyu sınırlı çalışmalarda bir miktar inhibisyon göstermiştir, ancak henüz insanlarda etkisini göstermemiştir.
Değişkenlik
CYP3A4 geninde 28'den fazla tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlanmış olsa da, bunun in vivo olarak önemli bireyler arası değişkenliğe dönüşmediği bulunmuştur. Bunun, substratlara maruz kalındığında CYP3A4'ün indüklenmesinden kaynaklanabileceği düşünülebilir.
Yabani tipe kıyasla minimal fonksiyona sahip olduğu bildirilen CYP3A4 alelleri arasında CYP3A4*6 (bir A17776 eklemesi) ve CYP3A4*17 (F189S) bulunmaktadır. Bu SNP'lerin her ikisi de vahşi tip metabolizmaya kıyasla testosteron ve nifedipin dahil olmak üzere belirli ligandlarla katalitik aktivitenin azalmasına yol açmıştır. Buna karşılık, CYP3A4*1G aleli CYP3A4*1A'ya (vahşi tip alel) kıyasla daha güçlü enzimatik aktiviteye sahiptir.
CYP3A4 fonksiyonundaki değişkenlik eritromisin nefes testi (ERMBT) ile noninvaziv olarak belirlenebilir. ERMBT, intravenöz (14C-N-metil)-eritromisin dozundan sonra dışarı verilen radyolabelled karbondioksiti ölçerek in vivo CYP3A4 aktivitesini tahmin eder.
İndüksiyon
CYP3A4 çok çeşitli ligandlar tarafından indüklenir. Bu ligandlar pregnan X reseptörüne (PXR) bağlanır. Aktive olan PXR kompleksi, CYP3A4 geninin XREM bölgesine bağlanan retinoid X reseptörü (RXR) ile bir heterodimer oluşturur. XREM, CYP3A4 geninin düzenleyici bir bölgesidir ve bağlanma, genin proksimal promotör bölgeleri ile işbirliğine dayalı bir etkileşime neden olarak CYP3A4'ün transkripsiyonunun ve ekspresyonunun artmasına neden olur. PXR/RXR heterodimerinin aktivasyonu CYP3A4 promotör bölgesinin ve geninin transkripsiyonunu başlatır. Ligand bağlanması, aflatoksin B1, M1 ve G1 varlığında olduğu gibi CYP3A4 ligandlarının varlığında artar. Aslında, enzimin geniş ve şekillendirilebilir aktif bölgesi nedeniyle, enzimin aynı anda birden fazla ligandı bağlaması mümkündür ve bu da potansiyel olarak zararlı yan etkilere yol açar.
CYP3A4 indüksiyonunun insanlarda cinsiyete bağlı olarak değiştiği gösterilmiştir. Kanıtlar, vücut ağırlığındaki farklılıklar hesaba katıldığında bile kadınlarda CYP3A4 tarafından ilaç klirensinin arttığını göstermektedir. Wolbold ve arkadaşları (2003) tarafından yapılan bir çalışmada, rastgele bir kadın örnekleminin cerrahi olarak çıkarılan karaciğer örneklerinden ölçülen medyan CYP3A4 seviyelerinin, erkeklerin karaciğerlerindeki CYP3A4 seviyelerini %129 oranında aştığı bulunmuştur. CYP3A4 mRNA transkriptlerinin benzer oranlarda bulunması, kadınlarda CYP3A4'ün yukarı regülasyonu için translasyon öncesi bir mekanizma olduğunu düşündürmektedir. Kadınlardaki bu yüksek enzim seviyesinin kesin nedeni hala spekülasyon altındadır, ancak çalışmalar hem erkeklerde hem de kadınlarda ilaç klirensini etkileyen diğer mekanizmaları (düşük CYP3A4 seviyeleri için CYP3A5 veya CYP3A7 telafisi gibi) aydınlatmıştır.
CYP3A4 substrat aktivasyonu farklı hayvan türleri arasında değişiklik gösterir. Bazı ligandlar insan PXR'sini aktive ederek CYP3A4 transkripsiyonunu teşvik ederken diğer türlerde aktivasyon göstermez. Örneğin, fare PXR'si rifampisin tarafından aktive edilmez ve insan PXR'si pregnenolon 16α-karbonitril tarafından aktive edilmez. CYP3A4 fonksiyonel yolaklarının in vivo çalışılmasını kolaylaştırmak amacıyla, null/insan CYP3A4 ve PXR çaprazlamaları üretmek için transgenler kullanılarak fare suşları geliştirilmiştir. İnsanlaştırılmış hCYP3A4 fareleri enzimi bağırsak sistemlerinde başarılı bir şekilde ifade etmelerine rağmen, karaciğerde düşük seviyelerde hCYP3A4 bulunmuştur. Bu etki, büyüme hormonu sinyal iletim yolu tarafından CYP3A4 düzenlemesine bağlanmıştır. İn vivo bir model sağlamanın yanı sıra, insanlaştırılmış CYP3A4 fareleri (hCYP3A4), CYP3A4 aktivitesindeki cinsiyet farklılıklarını daha fazla vurgulamak için kullanılmıştır.
CYP3A4 aktivite seviyeleri ayrıca diyet ve ksenobiyotik maddelere maruz kalma süresi gibi çevresel faktörlerle de ilişkilendirilmiştir. Enzimin bağırsak mukozasındaki yaygın varlığı nedeniyle, enzim açlık semptomlarına karşı hassasiyet göstermiş ve olumsuz etkilere karşı savunmada yukarı doğru düzenlenmiştir. Gerçekten de, yağlı başlı minnowlarda, beslenmemiş dişi balıkların PXR ve CYP3A4 ifadesinin arttığı ve birkaç günlük açlıktan sonra maruz kaldıktan sonra ksenobiyotik faktörlere daha belirgin bir tepki gösterdiği gösterilmiştir. Araştırmacılar, hayvan modellerini inceleyerek ve CYP3A4 aktivasyonundaki doğuştan gelen farklılıkları akılda tutarak, insan CYP3A4 yolaklarında ilaç metabolizmasını ve yan etkileri daha iyi tahmin edebilirler.
Devir hızı
İnsan CYP3A4'ün devir hızına ilişkin tahminler büyük farklılıklar göstermektedir. Hepatik CYP3A4 için, in vivo yöntemler enzim yarılanma ömrünün tahminlerini esas olarak 70 ila 140 saat aralığında verirken, in vitro yöntemler 26 ila 79 saat arasında tahminler verir. Bağırsak CYP3A4'ün devir hızı muhtemelen enterosit yenilenme oranının bir fonksiyonudur; greyfurt suyuna maruz kaldıktan sonra aktivitenin geri kazanılmasına dayanan dolaylı bir yaklaşım 12 ila 33 saat aralığında ölçümler verir.
Teknoloji
Membrana bağlı CYP3A4'ün doğal topaklanma eğilimi nedeniyle, hem çözeltide hem de yüzeylerde ilaç bağlanmasını incelemek tarihsel olarak zor olmuştur. Substratlar düşük KD'ye (5-150 μM arasında) ve sulu çözeltilerde düşük çözünürlüğe sahip olma eğiliminde olduklarından ko-kristalizasyon zordur. Bağlı enzimi izole etmede başarılı bir strateji, monomerik CYP3A4'ün nanosfer litografisinden üretilen gümüş nanopartiküller üzerinde fonksiyonel stabilizasyonudur ve lokalize yüzey plazmon rezonans spektroskopisi (LSPR) ile analiz edilir. Bu analizler, ilaç bağlanmasının yüksek hassasiyetli bir tahlili olarak kullanılabilir ve ilk ilaç keşif testlerinde kullanılan daha yüksek verimli tahlillerin ayrılmaz bir parçası haline gelebilir. LSPR'ye ek olarak, CYP3A4-Nanodisk komplekslerinin katı hal NMR, redoks potansiyometrisi ve kararlı hal enzim kinetiği gibi diğer uygulamalarda da yararlı olduğu görülmüştür.
Kaynakça
- ^ . PubMed (İngilizce). 2 Kasım 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 7 Ocak 2024.
- ^ Hashimoto, Hisashi; Toide, Kenji; Kitamura, Ryuji; Fujita, Masako; Tagawa, Sanae; Itoh, Susumu; Kamataki, Tetsuya (Aralık 1993). "Gene structure of CYP3A4, an adult‐specific form of cytochrome P 450 in human livers, and its transcriptional control". European Journal of Biochemistry (İngilizce). 218 (2): 585-595. doi:10.1111/j.1432-1033.1993.tb18412.x. ISSN 0014-2956. 7 Ocak 2024 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 7 Ocak 2024.
- ^ Zanger, Ulrich M.; Schwab, Matthias (1 Nisan 2013). "Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: Regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation". Pharmacology & Therapeutics. 138 (1): 103-141. doi:10.1016/j.pharmthera.2012.12.007. ISSN 0163-7258. 29 Aralık 2023 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 7 Ocak 2024.
- ^ Inoue, Kiyoshi; Inazawa, Johji; Nakagawa, Hitoshi; Shimada, Tsutomu; Yamazaki, Hiroshi; Guengerich, F. Peter; Abe, Tatsuo (Haziran 1992). "Assignment of the human cytochrome P-450 nifedipine oxidase gene (CYP3A4) to chromosome 7 at band q22.1 by fluorescencein situ hybridization". Japanese journal of human genetics (İngilizce). 37 (2): 133-138. doi:10.1007/BF01899734. ISSN 1435-232X. 26 Mart 2023 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 7 Ocak 2024.
- ^ Fleming, Ingrid (1 Ekim 2014). Simonsen, Ulf (Ed.). "The Pharmacology of the Cytochrome P450 Epoxygenase/Soluble Epoxide Hydrolase Axis in the Vasculature and Cardiovascular Disease". Pharmacological Reviews (İngilizce). 66 (4): 1106-1140. doi:10.1124/pr.113.007781. ISSN 0031-6997. (PMID) 25244930. 15 Kasım 2023 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 7 Ocak 2024.
- ^ Kumar, Santosh; Qiu, Huan; Oezguen, Numan; Herlyn, Holger; Halpert, James R.; Wojnowski, Leszek (2009). "Ligand Diversity of Human and Chimpanzee CYP3A4: Activation of Human CYP3A4 by Lithocholic Acid Results from Positive Selection". Drug Metabolism and Disposition. 37 (6): 1328-1333. doi:10.1124/dmd.108.024372. ISSN 0090-9556. (PMC) 2683693 $2. (PMID) 19299527. 4 Ekim 2023 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 7 Ocak 2024.
- ^ Shahrokh, Kiumars; Cheatham, Thomas E.; Yost, Garold S. (Ekim 2012). "Conformational dynamics of CYP3A4 demonstrate the important role of Arg212 coupled with the opening of ingress, egress and solvent channels to dehydrogenation of 4-hydroxy-tamoxifen". Biochimica et Biophysica Acta. 1820 (10): 1605-1617. doi:10.1016/j.bbagen.2012.05.011. ISSN 0006-3002. (PMC) 3404218 $2. (PMID) 22677141. 4 Ekim 2023 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 7 Ocak 2024.
- ^ "Noni | Memorial Sloan Kettering Cancer Center". www.mskcc.org (İngilizce). 21 Nisan 2023. 7 Ocak 2024 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 7 Ocak 2024.
- ^ "Noninvasive tests of CYP3A enzymes". doi.org. Erişim tarihi: 7 Ocak 2024.
- ^ Wolbold, Renzo; Klein, Kathrin; Burk, Oliver; Nüssler, Andreas K.; Neuhaus, Peter; Eichelbaum, Michel; Schwab, Matthias; Zanger, Ulrich M. (Ekim 2003). "Sex is a major determinant of CYP3A4 expression in human liver". Hepatology (İngilizce). 38 (4): 978-988. doi:10.1002/hep.1840380424.
- ^ Yang, Jiansong; Liao, Mingxiang; Shou, Magang; Jamei, Masoud; Yeo, Karen Rowland; Tucker, Geoffrey T.; Rostami-Hodjegan, Amin. "Cytochrome P450 Turnover: Regulation of Synthesis and Degradation, Methods for Determining Rates, and Implications for the Prediction of Drug Interactions". Current Drug Metabolism (İngilizce). 9 (5): 384-393. 7 Ocak 2024 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 7 Ocak 2024.
- ^ Das, Aditi; Zhao, Jing; Schatz, George C.; Sligar, Stephen G.; Van Duyne, Richard P. (15 Mayıs 2009). "Screening of Type I and II Drug Binding to Human Cytochrome P450-3A4 in Nanodiscs by Localized Surface Plasmon Resonance Spectroscopy". Analytical chemistry. 81 (10): 3754-3759. doi:10.1021/ac802612z. ISSN 0003-2700. (PMC) 4757437 $2. (PMID) 19364136. 5 Ekim 2023 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 7 Ocak 2024.
wikipedia, wiki, viki, vikipedia, oku, kitap, kütüphane, kütübhane, ara, ara bul, bul, herşey, ne arasanız burada,hikayeler, makale, kitaplar, öğren, wiki, bilgi, tarih, yukle, izle, telefon için, turk, türk, türkçe, turkce, nasıl yapılır, ne demek, nasıl, yapmak, yapılır, indir, ücretsiz, ücretsiz indir, bedava, bedava indir, mp3, video, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, resim, müzik, şarkı, film, film, oyun, oyunlar, mobil, cep telefonu, telefon, android, ios, apple, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, pc, web, computer, bilgisayar
Sitokrom P450 3A4 kisaltilmis hali CYP3A4 vucutta esas olarak karacigerde ve bagirsakta bulunan onemli bir enzimdir Toksinler veya ilaclar gibi kucuk yabanci organik molekulleri okside eder boylece vucuttan atilabilirler Bir baska onemli CYP3A enzimi olan ile oldukca homologdur Bircok ilac CYP3A4 tarafindan deaktive edilirken enzim tarafindan aktive edilen bazi ilaclar da vardir Greyfurt suyunda bulunan bazi ilaclar ve furanokumarinler gibi bazi maddeler CYP3A4 un etkisini engeller Dolayisiyla bu maddeler CYP3A4 tarafindan modifiye edilen ilaclarin etkisini artiracak ya da zayiflatacaktir CYP3A4 oksitleyici enzimlerin sitokrom P450 ailesinin bir uyesidir Bu ailenin diger birkac uyesi de ilac metabolizmasinda rol oynar ancak CYP3A4 en yaygin ve en cok yonlu olanidir Bu ailenin tum uyeleri gibi o da bir hemoproteindir yani bir demir atomu ile bir hem grubu iceren bir proteindir Insanlarda CYP3A4 proteini CYP3A4 geni tarafindan kodlanir Bu gen 7q22 1 kromozomu uzerindeki sitokrom P450 genleri kumesinin bir parcasidir Onceleri baska bir CYP3A geni olan CYP3A3 un var oldugu dusunuluyordu ancak artik bu dizinin CYP3A4 un bir transkript varyantini temsil ettigi dusunulmektedir Farkli izoformlari kodlayan alternatif olarak eklenmis transkript varyantlari tanimlanmistir FonksiyonCYP3A4 sitokrom P450 super enzim ailesinin bir uyesidir Sitokrom P450 proteinleri ilac metabolizmasinda ve kolesterol steroidler ve diger lipid bilesenlerinin sentezinde yer alan bircok reaksiyonu katalize eden monooksijenazlardir CYP3A4 proteini endoplazmik retikuluma lokalize olur ve ekspresyonu glukokortikoidler ve bazi farmakolojik ajanlar tarafindan induklenir Sitokrom P450 enzimleri recete edilen ilaclarin yaklasik 60 ini metabolize eder ve CYP3A4 bu metabolizmanin yaklasik yarisindan sorumludur substratlar arasinda asetaminofen parasetamol kodein siklosporin siklosporin diazepam eritromisin ve klorokin bulunur Enzim ayrica bazi steroidleri ve karsinojenleri de metabolize eder Cogu ilac CYP3A4 tarafindan ya dogrudan ya da vucuttan atilimi kolaylastirilarak deaktivasyona ugrar Ayrica bircok madde aktif bilesiklerini olusturmak uzere CYP3A4 tarafindan biyoaktive edilir ve bircok protoksin toksik formlarina donusturulur CYP3A4 ayrica arasidonik asidi epoksiyeikosatrienoik asitlere EET ler yani 8 9 11 12 ve 14 15 epoksiyeikosatrienoik asitlere metabolize ettigi icin epoksijenaz aktivitesine sahiptir EET lerin belirli kanser turlerinin tesvik edilmesi de dahil olmak uzere cok cesitli faaliyetleri vardir bkz epoksiyeikosatetraenoik asit CYP3A4 bu hucreleri buyumeye tesvik eden 14 15 epoksiyeikosatrienoik asitler ureterek kulturdeki cesitli insan kanser hucre dizilerinin buyumesini tesvik eder Sitokrom P450 nin ayrica arasidonik asidi 20 Hidroksyeikosatetraenoik aside 20 HETE metabolize etmek icin yag asidi monooksgenaz aktivitesine sahip oldugu bildirilmistir 20 HETE meme ve diger kanser turlerinde buyume stimulasyonunu iceren genis bir aktivite yelpazesine sahiptir bkz 12 hidroksyeikosatetraenoik asit Doku dagilimiFetusler karaciger dokularinda CYP3A4 u degil benzer substratlar uzerinde etkili olan CYP3A7 yi EC 1 14 14 1 eksprese ederler CYP3A4 yasamin dorduncu ayinda yetiskin seviyelerinin yaklasik 40 ina ve 12 ayda 72 sine yukselir CYP3A4 agirlikli olarak karacigerde bulunmasina ragmen metabolizmada onemli bir rol oynayabilecegi vucudun diger organlarinda ve dokularinda da bulunur Bagirsaktaki CYP3A4 bazi ilaclarin metabolizmasinda onemli bir rol oynar Genellikle bu histamin H1 reseptor antagonisti terfenadin orneginde oldugu gibi on ilaclarin aktive edilmesini ve emilmesini saglar Son zamanlarda CYP3A4 beyinde de tanimlanmistir ancak merkezi sinir sistemindeki rolu hala bilinmemektedir MekanizmalarSitokrom P450 enzimleri endojen ve eksojen bilesiklerin metabolizmasinda karmasik kimyasal degisiklikler gerceklestirmek icin genis aktif bolgesini ve ayni anda birden fazla substrati baglama yetenegini kullanarak cesitli ligandlar uzerinde cesitli modifikasyonlar gerceklestirir Bunlar arasinda hidroksilasyon olefinlerin epoksidasyonu aromatik oksidasyon heteroatom oksidasyonlari N ve O dealkilasyon reaksiyonlari aldehit oksidasyonlari dehidrojenasyon reaksiyonlari ve aromataz aktivitesi yer alir Bir sp3 C H baginin hidroksilasyonu CYP3A4 un ve sitokrom P450 oksijenazlarin ligandini etkileme yollarindan biridir Aslinda hidroksilasyonu bazen dehidrojenasyon takip ederek daha karmasik metabolitlere yol acar CYP3A4 nedeniyle birden fazla reaksiyona giren bir molekul ornegi 4 hidroksi tamoksifene hidroksile edilen ve daha sonra 4 hidroksi tamoksifen kinon metide dehidre edilen tamoksifeni icerir P450 enzimlerinde hidroksilasyonun birincil yolu olarak iki mekanizma onerilmistir Bir sp3 C H baginin hidroksilasyonu icin kullanilan en yaygin onerilen mekanizmalardan ikisi Onerilen ilk yol kafes kontrollu bir radikal yontemidir oksijen geri tepmesi ve ikincisi bir radikal ara urun kullanmayan bunun yerine bir radikal saat araciligiyla cok hizli hareket eden uyumlu bir mekanizmayi icerirMeyve alimi yoluyla inhibisyon1998 yilinda cesitli arastirmacilar greyfurt suyunun ve genel olarak greyfurtun cesitli ilaclarin metabolizmasini etkileyerek biyoyararlanimlarini artirabilen guclu bir CYP3A4 inhibitoru oldugunu gostermistir Bazi durumlarda bu astemizol veya terfenadin gibi ilaclarla olumcul bir etkilesime yol acabilir Greyfurt suyunun ilac emilimi ile ilgili etkisi ilk olarak 1989 yilinda kesfedilmistir Greyfurt ilac etkilesimlerine iliskin ilk yayinlanmis rapor 1991 yilinda Lancet dergisinde Narenciye Sularinin Felodipin ve Nifedipin ile Etkilesimleri basligiyla yayinlanmistir ve klinik olarak bildirilen ilk gida ilac etkilesimidir Greyfurtun etkileri 3 7 gun arasinda surmekte olup en buyuk etkiler ilacin uygulanmasindan bir saat once meyve suyu alindiginda ortaya cikmaktadir Greyfurtun yani sira diger meyveler de benzer etkilere sahiptir Ornegin Noni Morinda citrifolia tipik olarak meyve suyu olarak tuketilen bir besin takviyesidir ve ayni zamanda CYP3A4 u inhibe eder Nar suyu sinirli calismalarda bir miktar inhibisyon gostermistir ancak henuz insanlarda etkisini gostermemistir DegiskenlikCYP3A4 geninde 28 den fazla tek nukleotid polimorfizmi SNP tanimlanmis olsa da bunun in vivo olarak onemli bireyler arasi degiskenlige donusmedigi bulunmustur Bunun substratlara maruz kalindiginda CYP3A4 un induklenmesinden kaynaklanabilecegi dusunulebilir Yabani tipe kiyasla minimal fonksiyona sahip oldugu bildirilen CYP3A4 alelleri arasinda CYP3A4 6 bir A17776 eklemesi ve CYP3A4 17 F189S bulunmaktadir Bu SNP lerin her ikisi de vahsi tip metabolizmaya kiyasla testosteron ve nifedipin dahil olmak uzere belirli ligandlarla katalitik aktivitenin azalmasina yol acmistir Buna karsilik CYP3A4 1G aleli CYP3A4 1A ya vahsi tip alel kiyasla daha guclu enzimatik aktiviteye sahiptir CYP3A4 fonksiyonundaki degiskenlik eritromisin nefes testi ERMBT ile noninvaziv olarak belirlenebilir ERMBT intravenoz 14C N metil eritromisin dozundan sonra disari verilen radyolabelled karbondioksiti olcerek in vivo CYP3A4 aktivitesini tahmin eder InduksiyonCYP3A4 cok cesitli ligandlar tarafindan induklenir Bu ligandlar pregnan X reseptorune PXR baglanir Aktive olan PXR kompleksi CYP3A4 geninin XREM bolgesine baglanan retinoid X reseptoru RXR ile bir heterodimer olusturur XREM CYP3A4 geninin duzenleyici bir bolgesidir ve baglanma genin proksimal promotor bolgeleri ile isbirligine dayali bir etkilesime neden olarak CYP3A4 un transkripsiyonunun ve ekspresyonunun artmasina neden olur PXR RXR heterodimerinin aktivasyonu CYP3A4 promotor bolgesinin ve geninin transkripsiyonunu baslatir Ligand baglanmasi aflatoksin B1 M1 ve G1 varliginda oldugu gibi CYP3A4 ligandlarinin varliginda artar Aslinda enzimin genis ve sekillendirilebilir aktif bolgesi nedeniyle enzimin ayni anda birden fazla ligandi baglamasi mumkundur ve bu da potansiyel olarak zararli yan etkilere yol acar CYP3A4 induksiyonunun insanlarda cinsiyete bagli olarak degistigi gosterilmistir Kanitlar vucut agirligindaki farkliliklar hesaba katildiginda bile kadinlarda CYP3A4 tarafindan ilac klirensinin arttigini gostermektedir Wolbold ve arkadaslari 2003 tarafindan yapilan bir calismada rastgele bir kadin ornekleminin cerrahi olarak cikarilan karaciger orneklerinden olculen medyan CYP3A4 seviyelerinin erkeklerin karacigerlerindeki CYP3A4 seviyelerini 129 oraninda astigi bulunmustur CYP3A4 mRNA transkriptlerinin benzer oranlarda bulunmasi kadinlarda CYP3A4 un yukari regulasyonu icin translasyon oncesi bir mekanizma oldugunu dusundurmektedir Kadinlardaki bu yuksek enzim seviyesinin kesin nedeni hala spekulasyon altindadir ancak calismalar hem erkeklerde hem de kadinlarda ilac klirensini etkileyen diger mekanizmalari dusuk CYP3A4 seviyeleri icin CYP3A5 veya CYP3A7 telafisi gibi aydinlatmistir CYP3A4 substrat aktivasyonu farkli hayvan turleri arasinda degisiklik gosterir Bazi ligandlar insan PXR sini aktive ederek CYP3A4 transkripsiyonunu tesvik ederken diger turlerde aktivasyon gostermez Ornegin fare PXR si rifampisin tarafindan aktive edilmez ve insan PXR si pregnenolon 16a karbonitril tarafindan aktive edilmez CYP3A4 fonksiyonel yolaklarinin in vivo calisilmasini kolaylastirmak amaciyla null insan CYP3A4 ve PXR caprazlamalari uretmek icin transgenler kullanilarak fare suslari gelistirilmistir Insanlastirilmis hCYP3A4 fareleri enzimi bagirsak sistemlerinde basarili bir sekilde ifade etmelerine ragmen karacigerde dusuk seviyelerde hCYP3A4 bulunmustur Bu etki buyume hormonu sinyal iletim yolu tarafindan CYP3A4 duzenlemesine baglanmistir In vivo bir model saglamanin yani sira insanlastirilmis CYP3A4 fareleri hCYP3A4 CYP3A4 aktivitesindeki cinsiyet farkliliklarini daha fazla vurgulamak icin kullanilmistir CYP3A4 aktivite seviyeleri ayrica diyet ve ksenobiyotik maddelere maruz kalma suresi gibi cevresel faktorlerle de iliskilendirilmistir Enzimin bagirsak mukozasindaki yaygin varligi nedeniyle enzim aclik semptomlarina karsi hassasiyet gostermis ve olumsuz etkilere karsi savunmada yukari dogru duzenlenmistir Gercekten de yagli basli minnowlarda beslenmemis disi baliklarin PXR ve CYP3A4 ifadesinin arttigi ve birkac gunluk acliktan sonra maruz kaldiktan sonra ksenobiyotik faktorlere daha belirgin bir tepki gosterdigi gosterilmistir Arastirmacilar hayvan modellerini inceleyerek ve CYP3A4 aktivasyonundaki dogustan gelen farkliliklari akilda tutarak insan CYP3A4 yolaklarinda ilac metabolizmasini ve yan etkileri daha iyi tahmin edebilirler Devir hiziInsan CYP3A4 un devir hizina iliskin tahminler buyuk farkliliklar gostermektedir Hepatik CYP3A4 icin in vivo yontemler enzim yarilanma omrunun tahminlerini esas olarak 70 ila 140 saat araliginda verirken in vitro yontemler 26 ila 79 saat arasinda tahminler verir Bagirsak CYP3A4 un devir hizi muhtemelen enterosit yenilenme oraninin bir fonksiyonudur greyfurt suyuna maruz kaldiktan sonra aktivitenin geri kazanilmasina dayanan dolayli bir yaklasim 12 ila 33 saat araliginda olcumler verir TeknolojiMembrana bagli CYP3A4 un dogal topaklanma egilimi nedeniyle hem cozeltide hem de yuzeylerde ilac baglanmasini incelemek tarihsel olarak zor olmustur Substratlar dusuk KD ye 5 150 mM arasinda ve sulu cozeltilerde dusuk cozunurluge sahip olma egiliminde olduklarindan ko kristalizasyon zordur Bagli enzimi izole etmede basarili bir strateji monomerik CYP3A4 un nanosfer litografisinden uretilen gumus nanopartikuller uzerinde fonksiyonel stabilizasyonudur ve lokalize yuzey plazmon rezonans spektroskopisi LSPR ile analiz edilir Bu analizler ilac baglanmasinin yuksek hassasiyetli bir tahlili olarak kullanilabilir ve ilk ilac kesif testlerinde kullanilan daha yuksek verimli tahlillerin ayrilmaz bir parcasi haline gelebilir LSPR ye ek olarak CYP3A4 Nanodisk komplekslerinin kati hal NMR redoks potansiyometrisi ve kararli hal enzim kinetigi gibi diger uygulamalarda da yararli oldugu gorulmustur Kaynakca PubMed Ingilizce 2 Kasim 2022 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 7 Ocak 2024 Hashimoto Hisashi Toide Kenji Kitamura Ryuji Fujita Masako Tagawa Sanae Itoh Susumu Kamataki Tetsuya Aralik 1993 Gene structure of CYP3A4 an adult specific form of cytochrome P 450 in human livers and its transcriptional control European Journal of Biochemistry Ingilizce 218 2 585 595 doi 10 1111 j 1432 1033 1993 tb18412 x ISSN 0014 2956 7 Ocak 2024 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 7 Ocak 2024 Zanger Ulrich M Schwab Matthias 1 Nisan 2013 Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism Regulation of gene expression enzyme activities and impact of genetic variation Pharmacology amp Therapeutics 138 1 103 141 doi 10 1016 j pharmthera 2012 12 007 ISSN 0163 7258 29 Aralik 2023 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 7 Ocak 2024 Inoue Kiyoshi Inazawa Johji Nakagawa Hitoshi Shimada Tsutomu Yamazaki Hiroshi Guengerich F Peter Abe Tatsuo Haziran 1992 Assignment of the human cytochrome P 450 nifedipine oxidase gene CYP3A4 to chromosome 7 at band q22 1 by fluorescencein situ hybridization Japanese journal of human genetics Ingilizce 37 2 133 138 doi 10 1007 BF01899734 ISSN 1435 232X 26 Mart 2023 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 7 Ocak 2024 Fleming Ingrid 1 Ekim 2014 Simonsen Ulf Ed The Pharmacology of the Cytochrome P450 Epoxygenase Soluble Epoxide Hydrolase Axis in the Vasculature and Cardiovascular Disease Pharmacological Reviews Ingilizce 66 4 1106 1140 doi 10 1124 pr 113 007781 ISSN 0031 6997 PMID 25244930 15 Kasim 2023 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 7 Ocak 2024 Kumar Santosh Qiu Huan Oezguen Numan Herlyn Holger Halpert James R Wojnowski Leszek 2009 Ligand Diversity of Human and Chimpanzee CYP3A4 Activation of Human CYP3A4 by Lithocholic Acid Results from Positive Selection Drug Metabolism and Disposition 37 6 1328 1333 doi 10 1124 dmd 108 024372 ISSN 0090 9556 PMC 2683693 2 PMID 19299527 4 Ekim 2023 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 7 Ocak 2024 Shahrokh Kiumars Cheatham Thomas E Yost Garold S Ekim 2012 Conformational dynamics of CYP3A4 demonstrate the important role of Arg212 coupled with the opening of ingress egress and solvent channels to dehydrogenation of 4 hydroxy tamoxifen Biochimica et Biophysica Acta 1820 10 1605 1617 doi 10 1016 j bbagen 2012 05 011 ISSN 0006 3002 PMC 3404218 2 PMID 22677141 4 Ekim 2023 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 7 Ocak 2024 Noni Memorial Sloan Kettering Cancer Center www mskcc org Ingilizce 21 Nisan 2023 7 Ocak 2024 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 7 Ocak 2024 Noninvasive tests of CYP3A enzymes doi org Erisim tarihi 7 Ocak 2024 Wolbold Renzo Klein Kathrin Burk Oliver Nussler Andreas K Neuhaus Peter Eichelbaum Michel Schwab Matthias Zanger Ulrich M Ekim 2003 Sex is a major determinant of CYP3A4 expression in human liver Hepatology Ingilizce 38 4 978 988 doi 10 1002 hep 1840380424 Yang Jiansong Liao Mingxiang Shou Magang Jamei Masoud Yeo Karen Rowland Tucker Geoffrey T Rostami Hodjegan Amin Cytochrome P450 Turnover Regulation of Synthesis and Degradation Methods for Determining Rates and Implications for the Prediction of Drug Interactions Current Drug Metabolism Ingilizce 9 5 384 393 7 Ocak 2024 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 7 Ocak 2024 Das Aditi Zhao Jing Schatz George C Sligar Stephen G Van Duyne Richard P 15 Mayis 2009 Screening of Type I and II Drug Binding to Human Cytochrome P450 3A4 in Nanodiscs by Localized Surface Plasmon Resonance Spectroscopy Analytical chemistry 81 10 3754 3759 doi 10 1021 ac802612z ISSN 0003 2700 PMC 4757437 2 PMID 19364136 5 Ekim 2023 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 7 Ocak 2024