Azərbaycanca
Беларускі
Dansk
Deutsch
Española
Français
Indonesia
Italiana
日本語
Қазақ
Lietuvos
Nederlands
Português
Русский
සිංහල
แบบไทย
Türkçe
Українська
中國人
United State
Afrikaans
Lipit düşürücü bir ilaçlar grubu olan statinler (veya HMG KoA redüktaz inhibitörleri) yüksek kan kolesterol düzeylerinden dolayı kardiyovasküler hastalık riski taşıyan kişilerde kolesterolu düşürmek için kullanılırlar.
| Statinler | |
|---|---|
 Lovastatin, 'den izole edilen bir bileşik, pazarlanan ilk statindir. | |
| İlaç sınıfı | |
| Sınıf tanımlayıcıları | |
| Amaç | |
| ATC kodu | |
| Klinik veri | |
| Drugs.com | İlaç Sınıfları |
| MeSH | D019161 |
| Vikiveri öğesi | |
Grubun üyeleri
Statinler, jenerik adlarına göre alfabetik sırayla aşağıda listelenmiştir. Parantez içinde verilen marka isimleri ülkeden ülkeye fark eder.
- Atorvastatin (Lipitor,Saphire, Ator, Kolestor, Tarden)
- Simvastatin (Zovatin, Zocor, Simvakol)
- (Lipobay) olumsuz yan etkilerinden dolayı 2001'de piyasadan çekilmiştir.
- Lovastatin (Movacor)
- Fluvastatin (Lescol)
- (Yan etkileri nedeniyle artık hiperlipidemi tedavisinde kullanılamıyor.Pravastatin üretiminde kullanıyor.)
- Pravastatin (Pravachol)
- Pitavastatin (Livalo, Pitava)
- Rosuvastatin (Rosufix, Rosucor, Crestor, Colnar, Ultrox)
LDL düşürme gücü ilaçtan ilaca fark eder. Atorvastatin ve rosuvastatin bunların en etkinidir.Ardından etkinlik sırasına göre; simvastatin, lovastatin, pravastatin ve fluvastatin gelir. Pitavastatin'in göreceli etkinliği henüz belli değildir.
Kullanımları
En güçlü kolesterol düşürücü ilaç grubu olan statinler, "kötü kolesterol" olarak adlandırılan LDL kolesterolunu %30-55 oranında azaltırlar. Ancak trigliseritleri azaltmak ve ("iyi kolesterol") HDL kolesterolunu yükseltmekte fibratlar veya niasin kadar etkili değillerdir. Statin ve niasin kombinezonlarının çok emniyetlidirler. Buna karşın statin ve fibratlar, özellikle yüksek dozda, beraber alınınca olumsuz yan etkileri kayedilmiştir. bu yan etkiler arasında miyopati, miyosit ve rabdomiyoliz bulunur, bu yüzden yüksek dozda nadiren kullanılır.
Kan dolaşımındaki kolesterolun büyük bir kısmı, tipik olarak 24 saatte 1000 mg dolayında, vücutta sentezlenir. Vücuttaki kolesterol'un yaklaşık %50'si, gıda veya safra kaynaklı olarak, bağırsaklar tarafından emilir. ABD'deki tipik beslenmede bağırsak tarafından günde 200–300 mg kolesterol emilir, bu miktar safra tarafından bağırsağa boşalıp geri emilen miktardan çok daha azdır. Dolayısıyla kolesterolun dahili üretimi ve onun kandaki lipoproteinler tarafından taşınma biçimi kardiyovasküler hastalık riskine gıdadaki kolesteroldan çok daha fazla etki eder. Bu yüzden ve kardiyovasküler hastalıkları azaltmak için yapılmış çeşitli klinik denemelerin bulgularından dolayı, hekimler kan dolaşımındaki kolesterol taşıma biçimlerine en etkili müdahale yolu olarak statinleri artan bir sıklıkla kullanmaktadırlar. Düşük yağlı rejimler nadiren etkilidir, karbonhidrat ve hidrojenli yağı azaltmaya yönelik diyetler daha etkili olmakla beraber gene de statinler kadar etkili değillerdir. Hatta, diyet tavsiyeleri genelde etkisiz olduğu için çoğu doktor diyet tedavisini atlayıp doğrudan ilaç tedavisine geçmeyi yeğler. Ancak, Amerikan Kardiyoloji Derneği () yakın zamanda statinlerle omega-3 yağ asitlerinin beraber kullanımını önermiştir
Hem klinik deneme sonuçları, hem Amerikan Millî Kolesterol Eğitim Programı () kılavuzları, hem den LDL kolesterolunun düşürülmesine verilen önemin artmasından dolayı statinlerin tedavideki rolü gittikçe artmaktadır. Statinler, koroner kalp hastalığı miyokardiyal enfarktüs, akut inme ve hem birincil (koruyucu) hem de ikincil (hastalığın baş göstermesinden sonraki) tedavide kullanılmaktadır.
Statinlerin olumlu etkilerinin olduğu tahmin edilen diğer hastalıklar konusunda da araştırmalar sürmektedir. Bunların arasında yangı (enflamasyon), bunama (demans) ve tümör büyümesi () vardır.
Farmakoloji
Statinler üretimleri açısından iki gruba ayrılabilir:
- Fermentasyon kaynaklı, doğal: lovastatin, simvastatin ve pravastatin.
- Sentetik: fluvastatin, atorvastatin, serivastatin ve rosuvastatin.
Etki mekanizmaları
Statinler HMG-KoA redüktaz enzimini yarışmalı olarak engeller (competitive inhibition). Bu enzim, vücudun kolesterol sentezi için kullandığı HMG-KoA redüktaz yolunda yer alır.
Statinler dahili kolesterol sentezini engellemekle beraber etkileri bundan öteye de gider. Hücre içi kolesterol düzeylerinin azaltarak karaciğer hücrelerinde sentezinin artmasına neden olurlar, bu da kandan LDL'nin alınmasını hızlandırır. Michael S. Brown ve Joseph L. Goldstein bu mekanizmayı çözerek 1985'te Nobel Fızyoloji veya Tıp ödülünü kazandılar.
Kolesterolle ilişkisiz etkileri
Statinler aterosklerozu engellerken kolesterol düşürücü etkilerinden başka etkiler de gösterirler. Statinlerin kardiyovasküler hastalıkları engellerken dört mekanizmanın beraber çalıştığı önerilmektedir (bunların her biri geniş birer araştırma sahasının konusudur):
- Endotel işlevin iyileştirilmesi.
- Yangı tepkisinin düzenlenmesi (modülasyonu)
- Aterom plak stabilitesinin korunması
- Tromboz oluşumunun engellenmesi
Başta statinlerin kanser riskini artırdığına dair endişeler olmasına rağmen çeşitli çalışmalar statinlerin kanser riskini %50'ye varan oranda azalttığını göstermiştir. Kolorektal kanserli 1953 hastayla 2015 hastalıksız kontrol kişinin karşılaştırıldığı büyük bir çalışmada, 5 yıl boyunca statin alanların kolorektal kanser olma oranının %50 daha düşük olduğu bulunmuştur. Fibrat kullanımının ise bir etkisi olmamıştir. Ancak, kolorektal kanser olma olasılığının düşüklüğü göz önüne alınırsa, tedavi için gereken sayının 5000 olduğu hesaplanmıştır. Yani, bir kişinin kanser olmaması için yaklaşık 5000 kişinin koruyucu olarak statin alması gerekir, bu da koruyucu tedavi için statin kullanımının pek kullanışlı olmayacağı anlamına gelir.
Farmakogenetik
HMG-KoA redüktaz geninde yaygın olarak bulunan iki tür (single nucleotide polymorphism, SNP; küçük genetik varyasyon) birine sahip olanların statinlere daha az duyarlı olduğu gösterilmiştir.
Emniyet
Yan etkiler
Emniyet ve etkinlik denemelerinde statin alan bazı hastalar , kramp ve daha seyrek olarak hazım sorunları bildirmişlerse de, benzer semptomlar plasebo kullanımıyla da görülmüştür. Bu tür sorunlar ya kendiliklerinden ya da geçici olarak kullanımın azaltılması veya kesilmesi ile ortadan kalkar. Statin kullananların yaklaşık %0,5'inde görülen karaciğer enzim düzeyi bozulmaları plasebo alanlarda da aynı oranda görülmüştür. Bu sorunlar da dozun azaltılması veya geçici olarak kesilmesiyle ortadan kalmıştır. Diğer yan etkiler de plasebo ile aynı oranlarda ve ender olarak gözlemlenmiştir.
Önemli bir emniyet kaygısı, miyosit, , ender olarak rabdomiyoliz ( patolojik olarak hasarı) eğer kas hasarı böbreğe zarar verirse akut böbrek yetmezliğine yol açabileceğidir. 2004'te yapılan bir denemede bir yıl boyunca tedavi gören 10.000 hastadan ortalama 0,44'ünün bu yan etkiyi gösterebileceği bulundu. için bu oranın 10 kat daha büyük olduğu bulununca ilaç 2001'de piyasadan çekilmiştir. Yaygın olarak kullanılan statinlerin hepsi benzer özellikler göstermekle birlikte yakın zamanda piyasaya çıkan statinlerin farmakolojik yarı ömürleri daha uzun, hücresel spesifiteleri daha yüksek ve etkinliklerinin yan etkilerine oranı daha iyidir.
İlaç etkileşimleri
Lipit düşürücü başka bir ilaç grubuna ait olan fibratlarla herhangi bir statin birlikte kullanılınca rabdomiyoliz oranı 10.000 kişi-yıl için 6,0'a varır. Çoğu hekim karaciğer enzimleri ve 'ı rutin takip etmeyi bırakmışsa da yüksek doz statin veya fibrat/statin kombinezonu alanlar için bunu yapmak tedbirli sayılır; kas krampları veya bozuklukları görüldüğünde ise bu uygulama mecburi sayılır.
Greyfurt yemek veya greyfurt suyu içmek statin metabolizmasını engeller. Gerfurt suyunda bulunan , enzimlerinden CYP3A4'ü inhibe eder. Bu enzim statinlerin çoğunu ve bazı başka ilaçların yıkımından sorumludur. Bu durumda kanda statin konsantrasyonu artar, bu da doza bağlı yan etki riskini artırır (miyopati ve rabdomiyoliz dahil olmak üzere). Bu yüzden statin kullanan hastaların greyfurt içmesi tavsiye edilmez. Bazı hastalar (ucuz olsun diye) düşük dozda statin alıp onun daha etkili olmasını sağlamak için greyfurt suyu içerler ama bu riskli bir uygulamadır.
Tarihçe
Akiro Endo ve Masao Kuroda, 1971'de HMG-KoA redüktaz inhibitörleri üzerinde araştırmaya başladılar. Bu ekip, bazı mikroorganizmaların bu enzimin inhibitörlerini salgılayarak kendilerini başka organizmalar karşı savunabilecekleri hipotezini denemişlerdir. Bu enzimin sentezlediği mevalonat, çoğu organizmanın hücre zarında veya hücre iskeletinde bulunan bileşiklerin (örneğin ve ) sentezinde bir hammaddedir).
İlk bulunan bileşik, tarafından üretilen mevastatin (ML-263B) olmuştur. ilaç şirketi 1976'da japonların bu çalışmalarına ilgi gösterip 1976'da adlı mantardan lovastatin (mevinolin. MK803) elde etmiştir; bu madde ilk ticari olarak pazarlanan statin olmuştur.
Klinik Çalışmalar
- Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)
- Heart protection study (HPS)
- ASTEROID ÇALIŞMASI
Kaynakça
- ^ JELIS - Japan Eicosapentaenoic acid (EPA) Lipid Intervention Study 20 Kasım 2008 tarihinde Wayback Machine sitesinde ..
- ^ Poynter JN, Gruber SB, Higgins PD, Almog R, Bonner JD, Rennert HS, Low M, Greenson JK, Rennert G. Statins and the risk of colorectal cancer. 2005;352:2184-92. PMID 15917383.
- ^ Chasman DI, Posada D, Subrahmanyan L, Cook NR, Stanton VP Jr, Ridker PM. Pharmacogenetic study of statin therapy and cholesterol reduction. JAMA 2004;291:2821-7. PMID 15199031.
- ^ Graham DJ, Staffa JA, Shatin D, Andrade SE, Schech SD, La Grenade L, Gurwitz JH, Chan KA, Goodman MJ, Platt R. Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid-lowering drugs. JAMA 2004;292:2585-90. PMID 15572716.
- ^ Kane GC, Lipsky JJ. Drug-grapefruit juice interactions. Mayo Clin Proc 2000;75:933-42. PMID 10994829.
- ^ Endo A. The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors. J Lipid Res 1992;33:1569-82. PMID 1464741.
wikipedia, wiki, viki, vikipedia, oku, kitap, kütüphane, kütübhane, ara, ara bul, bul, herşey, ne arasanız burada,hikayeler, makale, kitaplar, öğren, wiki, bilgi, tarih, yukle, izle, telefon için, turk, türk, türkçe, turkce, nasıl yapılır, ne demek, nasıl, yapmak, yapılır, indir, ücretsiz, ücretsiz indir, bedava, bedava indir, mp3, video, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, resim, müzik, şarkı, film, film, oyun, oyunlar, mobil, cep telefonu, telefon, android, ios, apple, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, pc, web, computer, bilgisayar
Lipit dusurucu bir ilaclar grubu olan statinler veya HMG KoA reduktaz inhibitorleri yuksek kan kolesterol duzeylerinden dolayi kardiyovaskuler hastalik riski tasiyan kisilerde kolesterolu dusurmek icin kullanilirlar StatinlerLovastatin den izole edilen bir bilesik pazarlanan ilk statindir Ilac sinifiSinif tanimlayicilariAmacATC koduKlinik veriDrugs comIlac SiniflariMeSHD019161Vikiveri ogesiGrubun uyeleriStatinler jenerik adlarina gore alfabetik sirayla asagida listelenmistir Parantez icinde verilen marka isimleri ulkeden ulkeye fark eder Atorvastatin Lipitor Saphire Ator Kolestor Tarden Simvastatin Zovatin Zocor Simvakol Lipobay olumsuz yan etkilerinden dolayi 2001 de piyasadan cekilmistir Lovastatin Movacor Fluvastatin Lescol Yan etkileri nedeniyle artik hiperlipidemi tedavisinde kullanilamiyor Pravastatin uretiminde kullaniyor Pravastatin Pravachol Pitavastatin Livalo Pitava Rosuvastatin Rosufix Rosucor Crestor Colnar Ultrox LDL dusurme gucu ilactan ilaca fark eder Atorvastatin ve rosuvastatin bunlarin en etkinidir Ardindan etkinlik sirasina gore simvastatin lovastatin pravastatin ve fluvastatin gelir Pitavastatin in goreceli etkinligi henuz belli degildir KullanimlariEn guclu kolesterol dusurucu ilac grubu olan statinler kotu kolesterol olarak adlandirilan LDL kolesterolunu 30 55 oraninda azaltirlar Ancak trigliseritleri azaltmak ve iyi kolesterol HDL kolesterolunu yukseltmekte fibratlar veya niasin kadar etkili degillerdir Statin ve niasin kombinezonlarinin cok emniyetlidirler Buna karsin statin ve fibratlar ozellikle yuksek dozda beraber alininca olumsuz yan etkileri kayedilmistir bu yan etkiler arasinda miyopati miyosit ve rabdomiyoliz bulunur bu yuzden yuksek dozda nadiren kullanilir Kan dolasimindaki kolesterolun buyuk bir kismi tipik olarak 24 saatte 1000 mg dolayinda vucutta sentezlenir Vucuttaki kolesterol un yaklasik 50 si gida veya safra kaynakli olarak bagirsaklar tarafindan emilir ABD deki tipik beslenmede bagirsak tarafindan gunde 200 300 mg kolesterol emilir bu miktar safra tarafindan bagirsaga bosalip geri emilen miktardan cok daha azdir Dolayisiyla kolesterolun dahili uretimi ve onun kandaki lipoproteinler tarafindan tasinma bicimi kardiyovaskuler hastalik riskine gidadaki kolesteroldan cok daha fazla etki eder Bu yuzden ve kardiyovaskuler hastaliklari azaltmak icin yapilmis cesitli klinik denemelerin bulgularindan dolayi hekimler kan dolasimindaki kolesterol tasima bicimlerine en etkili mudahale yolu olarak statinleri artan bir siklikla kullanmaktadirlar Dusuk yagli rejimler nadiren etkilidir karbonhidrat ve hidrojenli yagi azaltmaya yonelik diyetler daha etkili olmakla beraber gene de statinler kadar etkili degillerdir Hatta diyet tavsiyeleri genelde etkisiz oldugu icin cogu doktor diyet tedavisini atlayip dogrudan ilac tedavisine gecmeyi yegler Ancak Amerikan Kardiyoloji Dernegi yakin zamanda statinlerle omega 3 yag asitlerinin beraber kullanimini onermistir Hem klinik deneme sonuclari hem Amerikan Milli Kolesterol Egitim Programi kilavuzlari hem den LDL kolesterolunun dusurulmesine verilen onemin artmasindan dolayi statinlerin tedavideki rolu gittikce artmaktadir Statinler koroner kalp hastaligi miyokardiyal enfarktus akut inme ve hem birincil koruyucu hem de ikincil hastaligin bas gostermesinden sonraki tedavide kullanilmaktadir Statinlerin olumlu etkilerinin oldugu tahmin edilen diger hastaliklar konusunda da arastirmalar surmektedir Bunlarin arasinda yangi enflamasyon bunama demans ve tumor buyumesi vardir FarmakolojiStatinler uretimleri acisindan iki gruba ayrilabilir Fermentasyon kaynakli dogal lovastatin simvastatin ve pravastatin Sentetik fluvastatin atorvastatin serivastatin ve rosuvastatin Etki mekanizmalari Statinler HMG KoA reduktaz enzimini yarismali olarak engeller competitive inhibition Bu enzim vucudun kolesterol sentezi icin kullandigi HMG KoA reduktaz yolunda yer alir Statinler dahili kolesterol sentezini engellemekle beraber etkileri bundan oteye de gider Hucre ici kolesterol duzeylerinin azaltarak karaciger hucrelerinde sentezinin artmasina neden olurlar bu da kandan LDL nin alinmasini hizlandirir Michael S Brown ve Joseph L Goldstein bu mekanizmayi cozerek 1985 te Nobel Fizyoloji veya Tip odulunu kazandilar Kolesterolle iliskisiz etkileri Statinler aterosklerozu engellerken kolesterol dusurucu etkilerinden baska etkiler de gosterirler Statinlerin kardiyovaskuler hastaliklari engellerken dort mekanizmanin beraber calistigi onerilmektedir bunlarin her biri genis birer arastirma sahasinin konusudur Endotel islevin iyilestirilmesi Yangi tepkisinin duzenlenmesi modulasyonu Aterom plak stabilitesinin korunmasi Tromboz olusumunun engellenmesi Basta statinlerin kanser riskini artirdigina dair endiseler olmasina ragmen cesitli calismalar statinlerin kanser riskini 50 ye varan oranda azalttigini gostermistir Kolorektal kanserli 1953 hastayla 2015 hastaliksiz kontrol kisinin karsilastirildigi buyuk bir calismada 5 yil boyunca statin alanlarin kolorektal kanser olma oraninin 50 daha dusuk oldugu bulunmustur Fibrat kullaniminin ise bir etkisi olmamistir Ancak kolorektal kanser olma olasiliginin dusuklugu goz onune alinirsa tedavi icin gereken sayinin 5000 oldugu hesaplanmistir Yani bir kisinin kanser olmamasi icin yaklasik 5000 kisinin koruyucu olarak statin almasi gerekir bu da koruyucu tedavi icin statin kullaniminin pek kullanisli olmayacagi anlamina gelir Farmakogenetik HMG KoA reduktaz geninde yaygin olarak bulunan iki tur single nucleotide polymorphism SNP kucuk genetik varyasyon birine sahip olanlarin statinlere daha az duyarli oldugu gosterilmistir EmniyetYan etkiler Emniyet ve etkinlik denemelerinde statin alan bazi hastalar kramp ve daha seyrek olarak hazim sorunlari bildirmislerse de benzer semptomlar plasebo kullanimiyla da gorulmustur Bu tur sorunlar ya kendiliklerinden ya da gecici olarak kullanimin azaltilmasi veya kesilmesi ile ortadan kalkar Statin kullananlarin yaklasik 0 5 inde gorulen karaciger enzim duzeyi bozulmalari plasebo alanlarda da ayni oranda gorulmustur Bu sorunlar da dozun azaltilmasi veya gecici olarak kesilmesiyle ortadan kalmistir Diger yan etkiler de plasebo ile ayni oranlarda ve ender olarak gozlemlenmistir Onemli bir emniyet kaygisi miyosit ender olarak rabdomiyoliz patolojik olarak hasari eger kas hasari bobrege zarar verirse akut bobrek yetmezligine yol acabilecegidir 2004 te yapilan bir denemede bir yil boyunca tedavi goren 10 000 hastadan ortalama 0 44 unun bu yan etkiyi gosterebilecegi bulundu icin bu oranin 10 kat daha buyuk oldugu bulununca ilac 2001 de piyasadan cekilmistir Yaygin olarak kullanilan statinlerin hepsi benzer ozellikler gostermekle birlikte yakin zamanda piyasaya cikan statinlerin farmakolojik yari omurleri daha uzun hucresel spesifiteleri daha yuksek ve etkinliklerinin yan etkilerine orani daha iyidir Ilac etkilesimleri Lipit dusurucu baska bir ilac grubuna ait olan fibratlarla herhangi bir statin birlikte kullanilinca rabdomiyoliz orani 10 000 kisi yil icin 6 0 a varir Cogu hekim karaciger enzimleri ve i rutin takip etmeyi birakmissa da yuksek doz statin veya fibrat statin kombinezonu alanlar icin bunu yapmak tedbirli sayilir kas kramplari veya bozukluklari goruldugunde ise bu uygulama mecburi sayilir Greyfurt yemek veya greyfurt suyu icmek statin metabolizmasini engeller Gerfurt suyunda bulunan enzimlerinden CYP3A4 u inhibe eder Bu enzim statinlerin cogunu ve bazi baska ilaclarin yikimindan sorumludur Bu durumda kanda statin konsantrasyonu artar bu da doza bagli yan etki riskini artirir miyopati ve rabdomiyoliz dahil olmak uzere Bu yuzden statin kullanan hastalarin greyfurt icmesi tavsiye edilmez Bazi hastalar ucuz olsun diye dusuk dozda statin alip onun daha etkili olmasini saglamak icin greyfurt suyu icerler ama bu riskli bir uygulamadir TarihceAkiro Endo ve Masao Kuroda 1971 de HMG KoA reduktaz inhibitorleri uzerinde arastirmaya basladilar Bu ekip bazi mikroorganizmalarin bu enzimin inhibitorlerini salgilayarak kendilerini baska organizmalar karsi savunabilecekleri hipotezini denemislerdir Bu enzimin sentezledigi mevalonat cogu organizmanin hucre zarinda veya hucre iskeletinde bulunan bilesiklerin ornegin ve sentezinde bir hammaddedir Ilk bulunan bilesik tarafindan uretilen mevastatin ML 263B olmustur Merck amp Co ilac sirketi 1976 da japonlarin bu calismalarina ilgi gosterip 1976 da adli mantardan lovastatin mevinolin MK803 elde etmistir bu madde ilk ticari olarak pazarlanan statin olmustur Klinik CalismalarScandinavian Simvastatin Survival Study 4S Heart protection study HPS ASTEROID CALISMASIKaynakca JELIS Japan Eicosapentaenoic acid EPA Lipid Intervention Study 20 Kasim 2008 tarihinde Wayback Machine sitesinde Poynter JN Gruber SB Higgins PD Almog R Bonner JD Rennert HS Low M Greenson JK Rennert G Statins and the risk of colorectal cancer 2005 352 2184 92 PMID 15917383 Chasman DI Posada D Subrahmanyan L Cook NR Stanton VP Jr Ridker PM Pharmacogenetic study of statin therapy and cholesterol reduction JAMA 2004 291 2821 7 PMID 15199031 Graham DJ Staffa JA Shatin D Andrade SE Schech SD La Grenade L Gurwitz JH Chan KA Goodman MJ Platt R Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid lowering drugs JAMA 2004 292 2585 90 PMID 15572716 Kane GC Lipsky JJ Drug grapefruit juice interactions Mayo Clin Proc 2000 75 933 42 PMID 10994829 Endo A The discovery and development of HMG CoA reductase inhibitors J Lipid Res 1992 33 1569 82 PMID 1464741