Kombine malonik ve metilmalonik asidüri

Kombine malonik ve metilmalonik asidüri (İngilizce: combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA), aynı zamanda kombine malonik ve metilmalonik asidemi olarak da adlandırılır, yüksek malonik asit ve seviyeleri ile karakterize kalıtsal bir metabolik hastalıktır. Bazı araştırmacılar CMAMMA'nın en yaygın formlarından biri ve muhtemelen en yaygın doğuştan gelen metabolizma hatalarından biri olabileceğini varsaymıştır. Nadiren teşhis edildiği için çoğu zaman fark edilmemektedir.

Belirtiler ve bulgular

CMAMMA'nın klinik fenotipleri oldukça heterojendir ve asemptomatik, hafif semptomlardan şiddetli semptomlara kadar değişir. Altta yatan patofizyoloji henüz anlaşılmamıştır. Literatürde aşağıdaki semptomlar bildirilmiştir:

• metabolik asidoz
• koma
• hipoglisemi
• nöbetler
• gastrointestinal hastalık
• gelişimsel gecikme
• konuşma gecikmesi
• gelişme başarısızlığı
• psikiyatrik hastalık
• hafıza sorunları
• bilişsel gerileme
• ensefalopati
• kardiyomiyopati
• dismorfik özellikler

İlk belirtiler çocukluk çağında ortaya çıktığında, bunların ara metabolik bozukluklar olma olasılığı daha yüksektir, yetişkinlerde ise genellikle nörolojik belirtilerdir.

Nedenler

CMAMMA nedensel olarak iki ayrı kalıtsal bozukluğa ayrılabilir: biri geni (OMIM#614265) tarafından kodlanan mitokondriyal enzim açil-CoA sentetaz ailesi üyesi 3'ün eksikliğidir; diğer bozukluk ise geni (OMIM#248360) tarafından kodlanan malonil-CoA dekarboksilaz eksikliğidir.

Teşhis

Çok çeşitli klinik semptomlar göstermesi ve yenidoğan tarama programlarından büyük ölçüde kaçması nedeniyle, CMAMMA'nın yeterince tanınmayan bir durum olduğu düşünülmektedir.

Yenidoğan tarama programları

ACSF3'e bağlı CMAMMA metilmalonil-CoA, malonil-CoA veya propiyonil-CoA birikimine neden olmadığından ve asilkarnitin profilinde anormallikler görülmediğinden, CMAMMA standart kan bazlı yenidoğan tarama programları tarafından tespit edilmez.

Kan testine ek olarak Quebec Yenidoğan Kan ve İdrar Tarama Programı ile doğumdan sonraki 21. günde idrarı da tarayan Quebec eyaleti özel bir durumdur. Bu durum Quebec eyaletini CMAMMA araştırmaları için ilginç kılmaktadır, çünkü dünyada seçim yanlılığı olmayan tek hasta kohortunu temsil etmektedir.

Malonik asit/metilmalonik asit oranı

Plazmadaki malonik asit/metilmalonik asit oranı hesaplanarak CMAMMA, klasik metilmalonik asidemiden net bir şekilde ayırt edilebilir. Bu, metilmalonik asidemide hem B12 vitaminine yanıt verenler hem de yanıt vermeyenler için geçerlidir. İdrardan elde edilen malonik asit ve metilmalonik asit değerlerinin kullanılması bu oranın hesaplanması için uygun değildir.

ACSF3'e bağlı CMAMMA'da metilamonik asit seviyesi malonik asit seviyesini aşmaktadır. Buna karşılık, malonil-CoA dekarboksilaz eksikliğine bağlı CMAMMA için bunun tersi geçerlidir.

Genetik testler

CMAMMA, ACSF3 ve MLYCD genlerinin analizi ile teşhis edilebilir. Doğurganlık tedavisi sırasında genişletilmiş taşıyıcı taraması, ACSF3 genindeki mutasyonların taşıyıcılarını da belirleyebilir.

Kaynakça

1. ^ ^{a b c d e} de Sain-van der Velden, Monique G. M.; van der Ham, Maria; Jans, Judith J.; Visser, Gepke; Prinsen, Hubertus C. M. T.; Verhoeven-Duif, Nanda M.; van Gassen, Koen L. I.; van Hasselt, Peter M. (2016). "A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA". JIMD reports. 30: 15-22. doi:10.1007/8904_2016_531. ISSN 2192-8304. (PMC) 5110436 $2. (PMID) 26915364. 16 Temmuz 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 10 Ağustos 2022. 
2. ^ ^{a b c d e f g h i j k l m} Sloan, Jennifer L.; Johnston, Jennifer J.; Manoli, Irini; Chandler, Randy J.; Krause, Caitlin; Carrillo-Carrasco, Nuria; Chandrasekaran, Suma D.; Sysol, Justin R.; O'Brien, Kevin; Hauser, Natalie S.; Sapp, Julie C. (14 Ağustos 2011). "Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria". Nature Genetics. 43 (9): 883-886. doi:10.1038/ng.908. ISSN 1546-1718. (PMC) 3163731 $2. (PMID) 21841779. 29 Temmuz 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 10 Ağustos 2022. 
3. ^ Sniderman, L. C.; Lambert, M.; Giguère, R.; Auray-Blais, C.; Lemieux, B.; Laframboise, R.; Rosenblatt, D. S.; Treacy, E. P. (Haziran 1999). "Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program". The Journal of Pediatrics. 134 (6): 675-680. doi:10.1016/s0022-3476(99)70280-5. ISSN 0022-3476. (PMID) 10356133. 21 Temmuz 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 10 Ağustos 2022. 
4. ^ ^{a b c} Wang, Ping; Shu, Jianbo; Gu, Chunyu; Yu, Xiaoli; Zheng, Jie; Zhang, Chunhua; Cai, Chunquan (2021). "Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients". Frontiers in Pediatrics. 9: 751895. doi:10.3389/fped.2021.751895. ISSN 2296-2360. (PMC) 8658908 $2. (PMID) 34900860. 31 Temmuz 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 10 Ağustos 2022. 
5. ^ ^{a b c d e f g h i} Alfares, Ahmed; Nunez, Laura Dempsey; Al-Thihli, Khalid; Mitchell, John; Melançon, Serge; Anastasio, Natascia; Ha, Kevin C. H.; Majewski, Jacek; Rosenblatt, David S.; Braverman, Nancy (Eylül 2011). "Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype". Journal of Medical Genetics. 48 (9): 602-605. doi:10.1136/jmedgenet-2011-100230. ISSN 1468-6244. (PMID) 21785126. 22 Eylül 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 10 Ağustos 2022. 
6. ^ ^{a b c} Wehbe, Zeinab; Behringer, Sidney; Alatibi, Khaled; Watkins, David; Rosenblatt, David; Spiekerkoetter, Ute; Tucci, Sara (Kasım 2019). "The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. 1864 (11): 1629-1643. doi:10.1016/j.bbalip.2019.07.012. ISSN 1388-1981. 27 Temmuz 2023 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 10 Ağustos 2022. 
7. ^ ^{a b c d e f g h} Levtova, Alina; Waters, Paula J.; Buhas, Daniela; Lévesque, Sébastien; Auray-Blais, Christiane; Clarke, Joe T. R.; Laframboise, Rachel; Maranda, Bruno; Mitchell, Grant A.; Brunel-Guitton, Catherine; Braverman, Nancy E. (Ocak 2019). "Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort". Journal of Inherited Metabolic Disease. 42 (1): 107-116. doi:10.1002/jimd.12032. ISSN 1573-2665. (PMID) 30740739. 9 Temmuz 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 10 Ağustos 2022. 
8. ^ ^{a b c d e f g} Gregg (1998). "Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies". Journal of Inherited Metabolic Disease (İngilizce). 21 (4): 382-390. doi:10.1023/A:1005302607897. (PMID) 9700595. 15 Haziran 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 10 Ağustos 2022. 
9. ^ Witkowski, Andrzej; Thweatt, Jennifer; Smith, Stuart (30 Eylül 2011). "Mammalian ACSF3 protein is a malonyl-CoA synthetase that supplies the chain extender units for mitochondrial fatty acid synthesis". The Journal of Biological Chemistry. 286 (39): 33729-33736. doi:10.1074/jbc.M111.291591. ISSN 1083-351X. (PMC) 3190830 $2. (PMID) 21846720. 29 Temmuz 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 10 Ağustos 2022. 
10. ^ Gabriel, Marie Cosette; Rice, Stephanie M.; Sloan, Jennifer L.; Mossayebi, Matthew H.; Venditti, Charles P.; Al-Kouatly, Huda B. (Nisan 2021). "Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria". Molecular Genetics & Genomic Medicine. 9 (4): e1621. doi:10.1002/mgg3.1621. ISSN 2324-9269. (PMC) 8123733 $2. (PMID) 33625768. 31 Temmuz 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 10 Ağustos 2022.