Azərbaycanca
Беларускі
Dansk
Deutsch
Española
Français
Indonesia
Italiana
日本語
Қазақ
Lietuvos
Nederlands
Português
Русский
සිංහල
แบบไทย
Türkçe
Українська
中國人
United State
Afrikaans
Bu madde, ; zira herhangi bir maddeden bu maddeye verilmiş bir bağlantı yoktur. (Eylül 2022) |
Tümör mikro çevresi (TME), tümörün etkileşim içerisinde olduğu hücresel ortamdır. Bu hücresel ortam; kanser hücrelerini, stromal dokuyu (bağışıklık hücreleri, fibroblastlar, miyofibroblastlar, sitokinler ve vasküler doku) ve hücre dışı matriksi ("extracellular matrix", ECM) içeren dinamik bir ağı oluşturmaktadır. TME, tümördeki kanserli olmayan hücreleri ve bu hücreler tarafından ifade edilen, tümör büyümesine katkıda bulunan proteinleri içermektedir. Yapılan çalışmalar, tümör mikro çevresinin kanser tedavilerine direnci artıran kritik bir faktör olduğunu göstermektedir.
Tümör gelişimi, nüksü ve metastazları sadece kanser hücreleri tarafından belirlenmemektedir. Aynı zamanda TME'nin tümöral olmayan hücreleriyle de ilişkilidir. Makrofajlar, dendritik hücreler, T hücreleri, endotelyal hücreler ve fibroblastlar gibi hücrelerin yanı sıra ECM bileşenleri, proteazlar ve sitokinlerin de tümör gelişiminde rol oynadığı kabul edilmektedir.
Hücre Dışı Matriks ("Extracellular Matrix", ECM)
ECM; kolajen, elastin, hyaluronan, proteoglikan, polisakkaritler, ilgili enzimler ve büyüme faktörlerini içeren bileşenlerinin etkileriyle hücre çoğalmasını düzenler. Bu bileşenler bir araya gelmesi, hücre davranışlarının düzenlenmesinde kritik role sahiptir.
TME'de ECM'nin biyomekanik ve fiziksel özellikleri, karsinojenez ve metastazı kolaylaştıracak şekilde değişime uğrar. ECM yapısı, protein makromoleküllerini hidrolize edebilen MMP-matriks metaloproteinazlar olarak adlandırılan enzimler tarafından yeniden modellenebilmektedir. Çalışmalarda, MMP'lerin insan kanserlerinde ifadesinin fazla olduğu gösterilmiştir. Kanserle ilişkili fibroblastlar (CAF'ler) ve bağışıklık hücreleri, ECM'nin parçalanmasından sorumlu olan proteaz ailesinin (ürokinaz, katepsinler ve matriks metaloproteinazlar) enzimlerini salgılamaktadır. Bu süreç invazyon, anjiyogenez ve hücre göçüne neden olur. Lisil oksidaz tarafından başlatılan kolajen ve bileşenlerin çapraz bağlanması, artmış stromal sertlik ve yoğunluktan sorumludur. Kolajen çapraz bağlanma durumunun artışı, kemoterapötik ajanların girişini engeller. Bu süreç ilaç direncine yol açmaktadır.
Kanser İlişkil Fibroblastlar ("Cancer Associated Fibroblasts", CAF)
CAF, kanser hücrelerinin büyümesini ve invazyonunu destekleyen TME'nin bileşenlerinden biridir. Diğer yandan CAF'lerin vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ve fibroblast büyüme faktörü (FGF) gibi anjiyogenez sürecine dahil olan çeşitli büyüme faktörlerini salgılayarak damarlanmada da rol almaktadır. ECM sertliğinin (ECM-stiffnes), hücresel davranışların yönlendirilmesi üzerinde kritik bir etkisi vardır. Çoğunlukla mekanotransdüksiyon yoluyla artan sertlik, farklı hücre türlerinde biyolojik yanıtları modüle edebilir. ECM sertliği, stromal fibroblastların CAF'a farklılaşmasında önemli bir rol oynar.
CAF'lar, iğ şekline sahip olmaları açısından morfolojik olarak miyofibroblastlara benzer. CAF'lar, herhangi bir doku zedelenmesi sonrasında yara iyileşmesi sürecinde aktive olmaktadır. Yara iyileşmesi süreci tamamlandıktan sonra, normal fibroblastlara geri dönmekte veya apoptoz sürecine girmektedir. Ancak TME'de CAF'ler fibroblastlara geri dönmemekte ve apoptoz sürecine girmemektedir. Bu süreç tümör mikro çevresinin oluşması ve kanser hücrelerinin proliferasyonu için uygun bir ortamı oluşturmaktadır.
Tablo 1. Tümör Mikro çevresinde Bulunan Hücreler ve Rolleri
| HÜCRE TİPLERİ | TÜMÖR DOKUSUNDAKİ ROLÜ |
| Tümör-ilişkili makrofaj (TAM) | · İmmünosupresyon; sitokinler ve büyüme faktörleri üretir. · Tümörün yeniden şekillenmesi; matris metaloproteinazlar (MMP'ler) ve ürokinaz tipi plazminojen aktivatörü (uPA) salgılar. |
| Nötrofil | · Sitokinler ve reaktif oksijen türleri üretir. |
| Treg hücresi | · İmmünosupresyon; sitotoksik T hücrelerin ve doğal öldürücü hücrelerin anti-tümör aktivitesini inhibe eden dönüştürücü büyüme faktörü (TGF)-β ve interlökin (IL)-10 salgılar. |
| Th hücresi | · Bağışıklık sistemini baskılayan sitokinlerin üretimi |
| B hücresi | · Sitokin üretimi ve mast hücrelerinin aktivasyonu |
| Mezenkimal kök hücre | · Tümör yayılımını ve metastazı teşvik eden sitokinler üretir; · Kanser hücrelerini yeniler. |
| Kanser-ilişkili fibroblast (CAF) | · Tümörün yeniden şekillenmesinde rol oynayan MMP'leri salgılar; · Anjiyogenezi indükleyen vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) üretir. |
| Vasküler endotel hücresi | · Tümör büyümesini ve metastazı destekleyen kan damarları oluşturur. |
Bağışıklık Hücreleri - T ve B Lenfositler
T lenfositleri, adaptif anti-tümör immün tepkisinin en güçlü aracılarıdır. CD4 + T yardımcı (Th1) hücreler tarafından desteklenen sitotoksik CD8 + T hücre popülasyonu, tümör eliminasyonu bağlamında ana mekanizmayı oluştururmaktadır. Çeşitli interlökinler üreten CD4 + T hücresi alt kümeleri Th2 ve Th17, genellikle doku inflamasyonu ve pro-tümörijenik etki ile ilişkilidir. CD8 aracılı bağışıklık yanıtı, CD4 + T hücreleri sınıfı tarafından modüle edilir. Bu yanıt, bağışıklık toleransını yöneten CD25 ve FOXP3 molekülleri üzerinden olur. T düzenleyici (Treg) olarak bilinen bağışıklık bastırıcı CD4 + T hücreleri bu süreçte görev almaktadır.
TME'de, yüksek miktarda Treg hücreleri bulunur. Bu hücrelerin ana rolü, anti-tümör cevabı baskılamaktır. Tümör parankiminde inhibe edici hücreler (makrofajlar, fibroblastlar, Treg, baskılayıcı miyeloid hücreler ve B hücreleri) ile hem CD8 + hem de CD4 + T hücreler aynı anda bulunabilmektedir. Bu hücreler, inhibitör reseptörlerin ifadesini artırıp T hücresi işlev bozukluğuna-tükenmesine yol açarak T lenfosit işlevselliğini etkilemektedir.
B hücreler, tümör bağışıklığında hem olumlu hem de olumsuz etkilerle ilişkilendirilebilmektedir. B hücrelerinin anti-tümör rolü, fare modellerinde bildirilmiştir. Bu durum B hücrelerinin T hücresi işlevselliğini artırdığını göstermektedir. Diğer yandan koruyucu role rağmen, fare skuamöz karsinojenez modelinde yapılan çalışmalar B hücrelerin anti-tümör bağışıklığını bozacak şekilde etki gösterebildiğini belirtilmektedir. Tüm bu veriler T ve B lenfositlerin tümör dokusuna karşı cevaplarının değişken olabileceğini raporlamaktadır. Bu değişkenliğin modüle edilebilmesi ile yeni tedavi yaklaşımları oluşturulabilir.
Tümör İlişkili Makrofajlar ("Tumor-Associated Macrophages", TAM)
Tümör stromasında bulunan bağışıklık hücresi popülasyonları, kansere bağlı inflamasyonun düzenlenmesinde önde gelen "tümör ilişkili makrofajlardan" (TAM'ler) oluşur. Klinik öncesi ve klinik veriler, TME'de yüksek miktarda TAM bulunmasının kanserin kötü ilerleyişi ile ilişkili olduğunu göstermiştir. TAM, antitümör bağışıklığını baskılayabilen ve tümör ilerlemesini destekleyebilen sitokinleri ve kemokinleri ifade etmektedir. Patojenlere karşı önemli bir rol oynayan proinflamatuar makrofajlar, IFNy, TNFa ve mikrobiyal ürünler gibi sitokinler tarafından yönlendirilir. Bu makrofaj grubu M1 alt tipi olarak adlandırılır. Diğer yandan IL-4 veya IL-13, makrofaj farklılaşmasında tümör destekleyici M2 alt tipi polarizasyonunu oluşturur. Bu süreç M2 makrofajların meydana gelmesi ile T hücresi işlevselliğini engelleyen bir immün baskılayıcı TME oluşumuna katkıda bulunur. Tümör dokusunda makrofajları hedefleyen birkaç farmakolojik ajan denemesi, deneysel ortamda anlamlı sonuçlar göstermiştir. Bu veriler TAM'ı tümör tedavi yaklaşımlarında kritik bir hedef haline getirmektedir. Gelecekte planlanan klinik araştırmalarda yeni terapötik denemeler bağlamında umut vermektedir.
Kaynakça
- ^ a b "Tumor microenvironment: Sanctuary of the devil".
- ^ "The tumor microenvironment in the post-PAGET era".
- ^ "The tumor microenvironment is a dominant force in multidrug resistance".
- ^ "microRNA-mediated regulation of the tumor microenvironment".
- ^ "Tumor-Derived Exosomes and Their Role in Cancer Progression".
- ^ "The extracellular matrix: A dynamic niche in cancer progression".
- ^ "The tumor microenvironment".
- ^ "The possible role of matrix metalloproteinase (MMP)-2 and MMP-9 in cancer, e.g. acute leukemia."
- ^ a b "Tumor microenvironment targeted nanotherapeutics for cancer therapy and diagnosis: A review".
- ^ "Nanomedicine targeting the tumor microenvironment: Therapeutic strategies to inhibit angiogenesis, remodel matrix, and modulate immune responses".
- ^ "Cancer-associated fibroblasts affect breast cancer cell gene expression, invasion and angiogenesis".
- ^ "Cancer associated fibroblasts (CAFs) in tumor microenvironment".
- ^ "Biophysics of Tumor Microenvironment and Cancer Metastasis - A Mini Review".
- ^ "The role of multipotent cancer associated fibroblasts in hepatocarcinogenesis".
- ^ "The immune contexture in cancer prognosis and treatment".
- ^ "The immune contexture in human tumours: impact on clinical outcome".
- ^ "Regulatory T cells: mechanisms of differentiation and function".
- ^ "Immunometabolic Checkpoints of Treg Dynamics: Adaptation to Microenvironmental Opportunities and Challenges".
- ^ "Signatures of T cell dysfunction and exclusion predict cancer immunotherapy response".
- ^ "B cells are required for optimal CD4+ and CD8+ T cell tumor immunity: therapeutic B cell depletion enhances B16 melanoma growth in mice".
- ^ "B cells are associated with survival and immunotherapy response in sarcoma".
- ^ "De novo carcinogenesis promoted by chronic inflammation is B lymphocyte dependent".
- ^ "Tumour-associated macrophages as treatment targets in oncology".
- ^ a b "Targeting Tumor-Associated Macrophages in Cancer".
- ^ "Macrophage activation and polarization: nomenclature and experimental guidelines".
wikipedia, wiki, viki, vikipedia, oku, kitap, kütüphane, kütübhane, ara, ara bul, bul, herşey, ne arasanız burada,hikayeler, makale, kitaplar, öğren, wiki, bilgi, tarih, yukle, izle, telefon için, turk, türk, türkçe, turkce, nasıl yapılır, ne demek, nasıl, yapmak, yapılır, indir, ücretsiz, ücretsiz indir, bedava, bedava indir, mp3, video, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, resim, müzik, şarkı, film, film, oyun, oyunlar, mobil, cep telefonu, telefon, android, ios, apple, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, pc, web, computer, bilgisayar
Bu madde oksuz maddedir zira herhangi bir maddeden bu maddeye verilmis bir baglanti yoktur Lutfen ilgili maddelerden bu sayfaya baglanti vermeye calisin Eylul 2022 Tumor mikro cevresi TME tumorun etkilesim icerisinde oldugu hucresel ortamdir Bu hucresel ortam kanser hucrelerini stromal dokuyu bagisiklik hucreleri fibroblastlar miyofibroblastlar sitokinler ve vaskuler doku ve hucre disi matriksi extracellular matrix ECM iceren dinamik bir agi olusturmaktadir TME tumordeki kanserli olmayan hucreleri ve bu hucreler tarafindan ifade edilen tumor buyumesine katkida bulunan proteinleri icermektedir Yapilan calismalar tumor mikro cevresinin kanser tedavilerine direnci artiran kritik bir faktor oldugunu gostermektedir Sekil 1 Tumor mikro cevresi sematize edilmistir Tumor mikro cevresi belirli bazi hucre cesitlerinden makrofaj kanser iliskili fibroblast vaskuler endotel hucresi B ve T hucresi ve bu hucrelerin sentezledikleri maddelerden olusur Anjiyogenez olusumu tumor mikro cevresinin gelismesi icin kritik oneme sahiptir Tumor gelisimi nuksu ve metastazlari sadece kanser hucreleri tarafindan belirlenmemektedir Ayni zamanda TME nin tumoral olmayan hucreleriyle de iliskilidir Makrofajlar dendritik hucreler T hucreleri endotelyal hucreler ve fibroblastlar gibi hucrelerin yani sira ECM bilesenleri proteazlar ve sitokinlerin de tumor gelisiminde rol oynadigi kabul edilmektedir Hucre Disi Matriks Extracellular Matrix ECM Sekil 2 Tumor mikrocevresi ve kanser ozellikleri sematize edilmektedir Kanser hucresinin karakteristik ozellikleri mikro cevre etkilesimi ile yakindan iliskilidir ECM kolajen elastin hyaluronan proteoglikan polisakkaritler ilgili enzimler ve buyume faktorlerini iceren bilesenlerinin etkileriyle hucre cogalmasini duzenler Bu bilesenler bir araya gelmesi hucre davranislarinin duzenlenmesinde kritik role sahiptir TME de ECM nin biyomekanik ve fiziksel ozellikleri karsinojenez ve metastazi kolaylastiracak sekilde degisime ugrar ECM yapisi protein makromolekullerini hidrolize edebilen MMP matriks metaloproteinazlar olarak adlandirilan enzimler tarafindan yeniden modellenebilmektedir Calismalarda MMP lerin insan kanserlerinde ifadesinin fazla oldugu gosterilmistir Kanserle iliskili fibroblastlar CAF ler ve bagisiklik hucreleri ECM nin parcalanmasindan sorumlu olan proteaz ailesinin urokinaz katepsinler ve matriks metaloproteinazlar enzimlerini salgilamaktadir Bu surec invazyon anjiyogenez ve hucre gocune neden olur Lisil oksidaz tarafindan baslatilan kolajen ve bilesenlerin capraz baglanmasi artmis stromal sertlik ve yogunluktan sorumludur Kolajen capraz baglanma durumunun artisi kemoterapotik ajanlarin girisini engeller Bu surec ilac direncine yol acmaktadir Kanser Iliskil Fibroblastlar Cancer Associated Fibroblasts CAF CAF kanser hucrelerinin buyumesini ve invazyonunu destekleyen TME nin bilesenlerinden biridir Diger yandan CAF lerin vaskuler endotelyal buyume faktoru VEGF ve fibroblast buyume faktoru FGF gibi anjiyogenez surecine dahil olan cesitli buyume faktorlerini salgilayarak damarlanmada da rol almaktadir ECM sertliginin ECM stiffnes hucresel davranislarin yonlendirilmesi uzerinde kritik bir etkisi vardir Cogunlukla mekanotransduksiyon yoluyla artan sertlik farkli hucre turlerinde biyolojik yanitlari module edebilir ECM sertligi stromal fibroblastlarin CAF a farklilasmasinda onemli bir rol oynar CAF lar ig sekline sahip olmalari acisindan morfolojik olarak miyofibroblastlara benzer CAF lar herhangi bir doku zedelenmesi sonrasinda yara iyilesmesi surecinde aktive olmaktadir Yara iyilesmesi sureci tamamlandiktan sonra normal fibroblastlara geri donmekte veya apoptoz surecine girmektedir Ancak TME de CAF ler fibroblastlara geri donmemekte ve apoptoz surecine girmemektedir Bu surec tumor mikro cevresinin olusmasi ve kanser hucrelerinin proliferasyonu icin uygun bir ortami olusturmaktadir Tablo 1 Tumor Mikro cevresinde Bulunan Hucreler ve Rolleri HUCRE TIPLERI TUMOR DOKUSUNDAKI ROLUTumor iliskili makrofaj TAM Immunosupresyon sitokinler ve buyume faktorleri uretir Tumorun yeniden sekillenmesi matris metaloproteinazlar MMP ler ve urokinaz tipi plazminojen aktivatoru uPA salgilar Notrofil Sitokinler ve reaktif oksijen turleri uretir Treg hucresi Immunosupresyon sitotoksik T hucrelerin ve dogal oldurucu hucrelerin anti tumor aktivitesini inhibe eden donusturucu buyume faktoru TGF b ve interlokin IL 10 salgilar Th hucresi Bagisiklik sistemini baskilayan sitokinlerin uretimiB hucresi Sitokin uretimi ve mast hucrelerinin aktivasyonuMezenkimal kok hucre Tumor yayilimini ve metastazi tesvik eden sitokinler uretir Kanser hucrelerini yeniler Kanser iliskili fibroblast CAF Tumorun yeniden sekillenmesinde rol oynayan MMP leri salgilar Anjiyogenezi indukleyen vaskuler endotelyal buyume faktoru VEGF uretir Vaskuler endotel hucresi Tumor buyumesini ve metastazi destekleyen kan damarlari olusturur Bagisiklik Hucreleri T ve B LenfositlerT lenfositleri adaptif anti tumor immun tepkisinin en guclu aracilaridir CD4 T yardimci Th1 hucreler tarafindan desteklenen sitotoksik CD8 T hucre populasyonu tumor eliminasyonu baglaminda ana mekanizmayi olustururmaktadir Cesitli interlokinler ureten CD4 T hucresi alt kumeleri Th2 ve Th17 genellikle doku inflamasyonu ve pro tumorijenik etki ile iliskilidir CD8 aracili bagisiklik yaniti CD4 T hucreleri sinifi tarafindan module edilir Bu yanit bagisiklik toleransini yoneten CD25 ve FOXP3 molekulleri uzerinden olur T duzenleyici Treg olarak bilinen bagisiklik bastirici CD4 T hucreleri bu surecte gorev almaktadir TME de yuksek miktarda Treg hucreleri bulunur Bu hucrelerin ana rolu anti tumor cevabi baskilamaktir Tumor parankiminde inhibe edici hucreler makrofajlar fibroblastlar Treg baskilayici miyeloid hucreler ve B hucreleri ile hem CD8 hem de CD4 T hucreler ayni anda bulunabilmektedir Bu hucreler inhibitor reseptorlerin ifadesini artirip T hucresi islev bozukluguna tukenmesine yol acarak T lenfosit islevselligini etkilemektedir B hucreler tumor bagisikliginda hem olumlu hem de olumsuz etkilerle iliskilendirilebilmektedir B hucrelerinin anti tumor rolu fare modellerinde bildirilmistir Bu durum B hucrelerinin T hucresi islevselligini artirdigini gostermektedir Diger yandan koruyucu role ragmen fare skuamoz karsinojenez modelinde yapilan calismalar B hucrelerin anti tumor bagisikligini bozacak sekilde etki gosterebildigini belirtilmektedir Tum bu veriler T ve B lenfositlerin tumor dokusuna karsi cevaplarinin degisken olabilecegini raporlamaktadir Bu degiskenligin module edilebilmesi ile yeni tedavi yaklasimlari olusturulabilir Tumor Iliskili Makrofajlar Tumor Associated Macrophages TAM Tumor stromasinda bulunan bagisiklik hucresi populasyonlari kansere bagli inflamasyonun duzenlenmesinde onde gelen tumor iliskili makrofajlardan TAM ler olusur Klinik oncesi ve klinik veriler TME de yuksek miktarda TAM bulunmasinin kanserin kotu ilerleyisi ile iliskili oldugunu gostermistir TAM antitumor bagisikligini baskilayabilen ve tumor ilerlemesini destekleyebilen sitokinleri ve kemokinleri ifade etmektedir Patojenlere karsi onemli bir rol oynayan proinflamatuar makrofajlar IFNy TNFa ve mikrobiyal urunler gibi sitokinler tarafindan yonlendirilir Bu makrofaj grubu M1 alt tipi olarak adlandirilir Diger yandan IL 4 veya IL 13 makrofaj farklilasmasinda tumor destekleyici M2 alt tipi polarizasyonunu olusturur Bu surec M2 makrofajlarin meydana gelmesi ile T hucresi islevselligini engelleyen bir immun baskilayici TME olusumuna katkida bulunur Tumor dokusunda makrofajlari hedefleyen birkac farmakolojik ajan denemesi deneysel ortamda anlamli sonuclar gostermistir Bu veriler TAM i tumor tedavi yaklasimlarinda kritik bir hedef haline getirmektedir Gelecekte planlanan klinik arastirmalarda yeni terapotik denemeler baglaminda umut vermektedir Kaynakca a b Tumor microenvironment Sanctuary of the devil The tumor microenvironment in the post PAGET era The tumor microenvironment is a dominant force in multidrug resistance microRNA mediated regulation of the tumor microenvironment Tumor Derived Exosomes and Their Role in Cancer Progression The extracellular matrix A dynamic niche in cancer progression The tumor microenvironment The possible role of matrix metalloproteinase MMP 2 and MMP 9 in cancer e g acute leukemia a b Tumor microenvironment targeted nanotherapeutics for cancer therapy and diagnosis A review Nanomedicine targeting the tumor microenvironment Therapeutic strategies to inhibit angiogenesis remodel matrix and modulate immune responses Cancer associated fibroblasts affect breast cancer cell gene expression invasion and angiogenesis Cancer associated fibroblasts CAFs in tumor microenvironment Biophysics of Tumor Microenvironment and Cancer Metastasis A Mini Review The role of multipotent cancer associated fibroblasts in hepatocarcinogenesis The immune contexture in cancer prognosis and treatment The immune contexture in human tumours impact on clinical outcome Regulatory T cells mechanisms of differentiation and function Immunometabolic Checkpoints of Treg Dynamics Adaptation to Microenvironmental Opportunities and Challenges Signatures of T cell dysfunction and exclusion predict cancer immunotherapy response B cells are required for optimal CD4 and CD8 T cell tumor immunity therapeutic B cell depletion enhances B16 melanoma growth in mice B cells are associated with survival and immunotherapy response in sarcoma De novo carcinogenesis promoted by chronic inflammation is B lymphocyte dependent Tumour associated macrophages as treatment targets in oncology a b Targeting Tumor Associated Macrophages in Cancer Macrophage activation and polarization nomenclature and experimental guidelines