Tümör oluşması ya da Karsinogenez (Carcinogenesis) kavramı normal bir hücrenin tümör hücresine dönüşmesi ve çoğalarak bir kitle oluşturması sürecini tanımlar. Tüm tümörlerin oluşumundaki temel ilke “bir dizi genetik farklılaşma”nın varlığıdır. Gen yapısındaki bozulmaların ve hasarların sonucunda normal hücrelerdeki biyolojik düzen (çoğalma, büyüme, yaşlanma, ölüm) bozulur. Biyolojik düzeni bozulan hücrelerde (a) Aşırı düzeyde hücre çoğalması başlar, (b) Bu tür hücrelerden oluşan kitlenin işlevi yoktur ya da düzensizdir, (c) Etken ortadan kalksa da tümör yerinde kalır.
Hücrelerdeki biyolojik düzenin bozulmasına ve tümör oluşmasına yol açan genetik hasarların farklı nedenleri vardır. Karsinogenez sürecinde adı geçen 4 tür gen vardır;
- (i) Onkogenler: Hücreleri çoğalmaya zorlayarak kanser oluşmasını yönlendiren genlerdir [örnek: erbB (Her2/neu)]
- (ii) Süpressör genler: Hücre çoğalmasını denetleme ve kısıtlama işlevi olan genlerdir (örnekler: RB, BRCA1/2)
- (iii) Onarım genleri: Herhangi bir DNA sakatlanması durumunda hasarlanan parçanın onarılması için gereken uyarıları yapan genlerdir.
- (iv) Modifiye genler: Tek gen hastalıklarına ve bazı kanserlere yatkınlıktaki bireysel farklılıkları oluşturan genlerdir.
Onkogenler ve süpressör genler arasındaki denge düzenli bir hücre döngüsünü (siklus) sağlar. Normal biyolojik düzende gerektiğinde yeni hücreler oluşur. Yaşlananlar ya da sakatlanan hücreler apoptozise zorlanır. Çok basit bir tanımlama yaparsak “kanserlerin hemen tümü bu iki gen arasındaki dengesizlikten kaynaklanan denetimsiz hücre çoğalmasıdır”.
Onarım genlerinin işlevi DNA ile ilgilidir. Normal bir hücreye ulaşan kanserojen önce DNA’yı etkiler. DNA’nın yapısı bozulur. Onarım genleri DNA’sı hasar gören hücrenin gelişim siklusunu durdurur ve onarmak için çabalar. Onarma işlemi başarılı olamazsa apoptozis süreci tetiklenir. Apoptozis girişimi başarılı olursa tümör hücresi oluşamaz. Başarısız olursa genlerinde mutasyonlar olan ve DNA yapısı değişmiş yeni hücrelerin üremesi süreci başlar.
Genetik hasar sonucu beliren “mutasyonlar”, onkogenler ve tümör süpressör genler arasındaki dengenin bozulması ve aşırı hücre çoğalmasıyla karakterize bir süreçtir. Eğer mutasyon hücre bölünmeleriyle yeni oluşan hücrelere de geçiyorsa sonuç kanserdir. Mutasyon hücredeki düzenleyici enzim ve protein sistemlerini etkiler. Hücreler beslenme ve çoğalmada bağımsızlık kazanır (otonomi).
Bir tümörün oluşabilmesi ve gelişebilmesi için onkogenlerde aktivasyon ve en az 2 baskılayıcı gende mutasyon beklenir. DNA onarım genlerindeki işlev bozukluklarının da sürece eklenmesi tümör oluşumuna önemli bir katkıda bulunur. Karsinogenez süreci genetik açıdan çok aşamalı bir olaydır. Tümörlerin gösterdiği büyüme, invazyon, metastaz gibi aşamalara tümörün gelişmesi (progresyonu) adı verilir. Tümör progresyonu farklı genetik hasarların birikimi sonucunda meydana gelir. İlk aşamada tümörün büyüyebilmesi gerekir; bunun için DNA’sı zarar gören hücreler çoğalmalıdır.
Karsinogenez sürecinde adı geçen dört genin üçü kanser hücrelerinin yaşamını sürdürebilmesi ve çoğalabilmesini etkiler;
- Onkogenler [erbB (Her2/neu)]: Kanser hücrelerinin çoğalmasını kamçılayan genlerdir.
- Tümör süpressör genler (RB, BRCA1/2): Kanser hücrelerinin çoğalmasını engelleyen genlerdir.
- Onarım genleri: Herhangi bir DNA sakatlanması durumunda hasarlanan parçanın onarılması için gereken uyarıları yapan genlerdir.
Onkogenler [erbB (Her2/neu)]
Kanser hücrelerinin çoğalmasını kamçılayan genler normal hücrelerin büyümesini ve olgunlaşmasını denetleyen bir gen ailesi olan proto-onkogenlerden kökenlidir. Tümör hücrelerinin büyümesini kamçılayan aktif onkogenlere “hücresel onkogen (cellular oncogene; c-onc)” adı verilir. Yapısal değişikliklerin görüldüğü aktif onkogenlere ise “mutant onkogen” nitelemesi yapılır. Onkogenler onkoproteinleri kodlarlar. Başlıcaları şunlardır:
Büyüme faktörleri: Kanser türlerinin çoğu büyümesini hızlandıracak faktörleri kendisi üretebilir. Büyüme faktörleri kanserleşme için tek başına yeterli değildir. Ancak hızlı hücre proliferasyonu nedeniyle mutasyona yol açarak malign (habis) fenotiplerin oluşma olasılığını arttırırlar.
Büyüme faktörü reseptörleri: Büyüme faktörü reseptörü kodlayan çok sayıda onkogen vardır ve çoğu mutasyon ürünü faktörlerdir. Onkogen nitelik taşıyan büyüme faktörü reseptörleri –ortamda büyüme faktörü olmasa bile varmış gibi- mitoz arttırıcı uyarılar üretir.
Uyarı düzenleyici faktörler: Dış ortamdan gelen uyaranları hücre çekirdeğine iletirler. Protein yapısındadırlar ve ras proteinleri ailesinden kökenlidirler. Mutasyona uğramış ras proteinleri sürekli uyaranlar göndererek mitoz arttırıcı etki gösterir (proteinlerin fosforilazyonunda etkili olan “kinase” grubu enzimler mitozu tetikler).
Transkripsiyon faktörleri: DNA kopyalaması (replikasyonu) ve hücre bölünmesi için gerekli olan genlerin çoğalmasında etkilidirler. En önemlisi myc proto-onkogenidir. Normalde gerektiği kadar üretilir. Hücre çekirdeğiyle ilgili olan mutasyonlar kanserleşeme ile sonlanır. Mutant faktörlerinin üretimi kesintisizdir ve tümör hücrelerine sınırsız çoğalabilme yetisi kazandırır.
Hücre siklusu düzenleyiciler: Siklin ve siklin-bağımlı kinaze grubu enzimler hücre sikluslarını düzenler. Bu ailenin üyelerinde aktivasyona neden olan mutasyonlar tümör oluşumunu kamçılar.
Apoptozis engelleme: Tümör hücrelerinin apoptozisini engelleyerek yaşam sürelerini uzatan genlerdir.
İşlevsel nitelik | Onkogen-Tümör |
Büyüme faktörü | Sis: Glioma int, hst: Karsinom (Meme; Özofagus) |
Büyüme faktörü reseptörleri | erb-B: Karsinom (Meme; Ovaryum) erb-B2 (Her2/neu): Karsinom (Meme; Ovaryum; Mide) erb-B2 (Her2/neu): Karsinom (Akciğer; Tükürük bezi) erb-B1: Akciğer karsinomu |
Uyarı düzenleyici faktörler | Ret: Tiroid karsinomu; Sarkomlar Scr: Tiroid karsinomu; Sarkomlar Abl: Tiroid karsinomu; Sarkomlar N-ras: Lösemiler Ki-ras: Karsinom (Akciğer; Pankreas; Kalın bağırsak) |
Transkripsiyon faktörleri | c-myc: Lösemi, Karsinom (Meme, Kalın bağırsak) n-myc: Nöroblastoma L-myc: Akciğer küçük hücreli karsinomu |
Hücre siklusu düzenleyiciler | blc-1 (PRADI): Karsinom (Meme, Skuamöz hücreli) mdm-2: Sarkomlar |
Apoptozis inhibitörleri | bcl-2 inhibitörleri: B-hücreli lenfomalar |
Tümör süpressör (baskılayıcı) genler
Kural-dışı hücre çoğalmasını engelleyerek kanser hücrelerinin çoğalmasını durdurmaya çabalayan genlerdir.
Rb (retinoblastoma): Tümör oluşumunu hücre siklusunu inhibe ederek baskılayan özgün genler arasında ilk tanımlanan gendir. Bir çekirdek proteinidir. Mitoz zincirini bozarak hücre çoğalmasını (tümör oluşumunu) engeller. Mutant siklinler, Rb genini inaktive ederek mitozu kolaylaştırır ve tümör hücrelerinin çoğalmasını hızlandırır. Ayrıca, çok sayıda DNA virüsü (HPV, polioma, vb) Rb geninin işlevlerini aksatabilir.
p53: Gen sisteminin (genom) koruyucusudur. DNA onarımında etkindir. Normal koşullarda p53 inaktif konumdadır. Hücreler ultraviole ışınları, hipoksi, vb etkilerle aktive olur ve p53 proteini üretimi başlar. p53 proteini siklin grubu enzimleri inaktive ederek hücre çoğalmasını engeller ve hücre siklusunu durdurarak DNA onarımını bekler. DNA onarımı gerçekleşene dek mitozları ve yeni damarların oluşumunu (angiogenezis) durdurur. DNA onarımı başarısız olan hücre apoptozisle ortadan kalkar. Çeşitli nedenlerle oluşan DNA defektleri onarımla yükümlü genler tarafından düzeltilir. DNA onarımıyla yükümlü genlerdeki işlevsel bozukluklar tümör oluşumuyla sonlanır. Tümörlerin yarısından fazlasında p53 geni mutasyonu sonucu oluşan DNA onarım kusurları saptanır. p53 mutasyonu genellikle edinseldir. Konjenital p53 mutasyonu görülen olgulara adı verilir; meme, böbreküstü bezi, beyin tümörleri ve lösemi riski yüksektir.
APC (adenomatous polyposis coli): APC kalın bağırsak (kolon) polipozisini ve karsinomlarını engelleyen özgün bir gendir. APC mutasyonu sonrasında hücre çoğalmasını tetikleyen genlerin kopyalanması hızlanır.
Apoptozisi uyaran genler (bcl-2): Hücrelerin yaşam süresi apoptozis genlerince düzenlenir. Hücre biyolojisinde apoptozisi uyaran ve apoptozisi engelleyen genler vardır. Bu iki gen grubu arasındaki denge hücrenin yaşam süresini belirler. Özellikle apoptozisi uyaran genlerdeki mutasyonlar tümör hücrelerini ölümsüzleştirebilir. Böylece sürekli çoğalan ölümsüz hücreler giderek büyüyen bir kitle oluşturur.
Meme karsinomu inhibisyon genleri (BRCA1, BRCA2): Meme kanserini baskılayan genlerdir. Bu genlerin mutasyonu sonrasında öncelikle meme kanseri riski artar ve ovaryum karsinomu olasılığı belirir. Ailesel meme kanserleri olgularının çoğunda BRCA1 ve BRCA2 mutasyonu vardır. Ayrıca BRCA-1 mutasyonlarında kalın bağırsak kanseri ve prostat karsinomu, BRCA-2 mutasyonlarında ise erkeklerde meme, prostat, larinks ve pankreas karsinomları riski belirir.
İşlevsel nitelik | Gen | Aksaklığında oluşan tümör türü |
Mitozu engellemek (DNA zararı olan hücrenin siklusunu kırarak) | p53 Rb MTS1(p16) | Karsinom (Mesane, Akciğer, Ovaryum) Retinoblastoma, Beyin (glioblastoma), Karsinom (Meme, Akciğer) Melanom, Ovaryum |
İnhibisyon (hücre proliferasyonu baskılayıcı) | NF-1 (ras antagonisti) BRCA1 BRCA2 WT-1 APC | Nörofibroma Herediter meme kanseri Herediter meme kanseri Wilms tümörü Kolon (kalın bağırsak) kanseri |
Uyumsuz onarım | MSH2 LH1 | Karsinom (Endometrium, Kolon) |
Apoptozisi uyaran genler | bcl-2 | Lenfoma, Karsinom (Mesane, Akciğer, Ovaryum) |
Tümör oluşumunu açıklamaya çalışan çeşitli hipotezler vardır. Bunlardan en önemlisi olan “virüs hipotezi”ni destekleyen araştırmacılar deney hayvanlarında beliren bir kanseri ultrafiltrelerden geçebilen bazı partiküllerle (virüsler) başka hayvanlara bulaştırabilmişlerdir (Rous sarcoma, 1908; Shope papilloma, 1933; Bittner milk factor, 1935). Teknolojinin ve temel bilimlerin atılımıyla birlikte dikkatler immunolojik faktörlere ve DNA mutasyonlarına çevrilmiştir (Ehrlich, 1908; Burnet ile Watson ve Crick 1950'ler). Tüm çalışmalar tümör oluşumunda 2 temel kaynak üzerinde yoğunlaşır:
- Tek hücre kaynağı (monoclonal origin): Tümör kitlesinin DNA hasarı ölümcül olmayan tek bir hücreden geliştiğini (tümörlerin monoklonal olduklarını) varsayar. Bu görüşe göre neoplastik değişimler tek hücrede başlar ve bu hücre tümör hücresine dönüştükten sonra çoğalarak tümör kitlesini oluşturur. DNA’yı etkileyen genetik hasarı kimyasallar, radyasyon, virüsler gibi çevresel ajanlar oluşturabilir ya da kalıtsal olarak doğuştan vardır. B-lenfositlerden kökenli tümörler bu görüşü en iyi destekleyen tümörlerdir (B-hücreli lenfomalar ve multipl myeloma).
- Çok hücreli alansal kaynak (field origin): Karsinojen faktör bir alandaki hücreleri toplu olarak etkiler ve DNA hasarı oluşturur. Tümöral hücre sayısı birden fazladır. En iyi örnek meme kanseridir. Bir memesinde karsinom saptanan hastanın öteki memesinde de kanser oluşma riski yüksektir. Deride, kalın bağırsak (kolon) epitelinde ve karaciğerde görülen çok odaklı (multifokal) tümörler bu görüşü destekler niteliktedir.
(c) Onarım genleri: Herhangi bir DNA sakatlanması durumunda hasarlanan parçanın onarılması için gereken uyarıları yapan genlerdir. Ayrıntılar apoptozis başlığı altında verilmiştir.
Sessiz Dönem (Lag period)
Kanserojen etkilerin tetiklemesinden hemen sonra kanser meydana gelmez. Bir ya da birden fazla hücrede oluşan DNA zararları ile klinikte tanımlanabilen tümör kitlesinin oluşması arasında latent bir dönem (lag period) vardır. Örneğin 2. Dünya Savaşı’nda nükleer bomba etkisinde kalan Hiroşima ve Nagasaki kentlerinin yaşama tutunabilen insanlarında10 yıl sonra lösemi patlaması görüldü. Asbestli izolasyon malzemesi ve oto fren balatası gibi asbestos içeren maddelerin kullanıldığı işyerlerinde çalışanlarda 15-20 yıl kadar sonra plevra ve akciğer tümörleri saptandı. Uzun süre güneş ve x-ışınlarının etkisinde kalanlar, tütün kullananlar ve benzeri karsinojenlerden etkilenen insanlarda da uzun ya da kısa süren bir lag period vardır. Otopsi araştırmaları, 40 yaşın üzerindeki erkeklerde yaşlanmayla birlikte artan oranlarda sessiz bir prostat karsinomu odağının varlığını göstermektedir; bu örnek, tümörün tetiklendiğini ancak hızlandırıcı faktörlerin yetersiz kaldığını ve bu tür kanserlerdeki latent dönemin (lag period) hastanın yaşamından daha uzun olabileceğini yansıtır.
Tümörlerin Gelişimi
Bir tümörün gelişmesi ve davranışı, tümörün niteliğine ve yaşama yetilerine bağlıdır.
Hücre proliferasyonu
Bir tümörün büyüyebilmesi için otonomi kazanan tümör hücrelerinin sayısının artması gerekir. Normal doku düzeninde, yeniden oluşan hücreler birbirlerine temas ettikleri anda çoğalmaları durmaktadır; buna “kontakt inhibisyon” denir. En iyi örnek derideki kesik yarasının iyileşmesidir; yara dudakları arasındaki doku defektini kapatan epitel hücresi rejenerasyonu, ortada buluşan epitel hücrelerinin birbirlerine temas ettiği anda durmaktadır. Normal hücrelerin rejenerasyonunda bir hücre başka bir hücreye dokunursa gelişme durur; buna kontakt inhibisyon denir. Kanser hücrelerinde kontakt inhibisyon yoktur. Kontakt inhibisyon yetisini yitiren hücrelerin varlığı ve apoptozisin gerçekleşememesi nedeniyle tümörlerin büyümesi engellenemez. Ancak tümörlerin tümü aynı hızla büyümez. Selim tümörler yavaş gelişir. Kanserler genellikle hızlı gelişir ve büyüme hızları tümör hücresinin kökenine göre farklılıklar gösterir. Çoğu kanserlerde olgunlaşma (diferansiyasyon) bozuldukça tümörün büyümesi de hızlanır.
Bir tümörün büyüme hızını belirleyebilmek için çeşitli yöntemler vardır. Bunlardan biri “ikileme süresi (doubling time)” uygulamasıdır. İkileme süresini etkileyen çok sayıda faktör izlenir. Her tümör türünün ikileme süresi farklıdır. Aynı türden bir tümör farklı hastalarda değişik büyüme hızı gösterebilir. Büyüme hızını belirleyen bir aşka yöntem mikroskopik “mitoz” sayımıdır. Büyük büyütme altında 10 farklı alandaki mitoz sayısının belirlenmesi ilkesine dayanır. İyi huylu tümörlerde mitoz görülmesi çok ender bir bulgudur. Kanserlerdeki mitoz sayısı arttıkça tümörün büyüme hızı da artar. Kanser gelişmesinin her zaman sürekli olduğu söylenemez. Kanserin kendisi aynı kaldığı halde çevre koşullarının değişmesi sonucunda tümör hücreleri zarara uğrayabilir. Örneğin kanlanma yetersizliğine bağlı değişik genişlikte nekrozlar oluşabilir. Primer tümörün ameliyatla çıkarılmasından sonra metastazlar kendiliğinden iyileşebilir. Örnek: Bazı tiroid ve ovaryum karsinomları. Gebelikte meme kanserinin gidişi hızlanır (östrojen etkisi). Meme kanserinin tedavisinde bunun tersi yapılır. Kastrasyon (kısırlaştırma), adrenalektomi (böbreküstü bezlerinin çıkarılması), hipofizektomi (hipofizin çıkarılması) uygulanır ve androjen (östrojen antagonisti) verilir. Böyle bir tedavi sonunda metastazlar ortadan kalkabilir, patolojik kemik kırıkları iyileşir ve metastazlı kemikler yeniden kireçlenebilir.
Olgunlaşma (diferansiyasyon) bozuklukları
Bir tümörün kaynaklandığı ya da taklit ettiği dokuları oluşturan hücrelere benzerlik düzeyi olgunlaşma düzeyi (diferansiyasyon) ile koşuttur ve oldukça önemlidir. İyi huylu tümörlerde diferansiyasyon oldukça başarılıdır. Kanserlerde diferansiyasyon iyi olabilir (örnek; iyi diferansiye skuamöz karsinom). Diferansiyasyon bozuldukça tümörün kökenini belirlemek güçleşir (örnek; az diferansiye malign tümör).
İYİ DİFERANSİYE (olgun) TÜMÖRLER | ÜRETİLEN MADDE (ürün) |
Skuamöz hücreli karsinom | Keratin |
Adenokarsinom | Mukus |
Endokrin tümörler | Hormon |
Osteosarkom | Osteoid madde |
Multipl myeloma | İmmunoglobulin |
Melanotik tümörler | Melanin |
Tümör hücreleri taklit ettikleri hücrelerden büyük olabilirler. Özellikle kanserlerdeki hücrelerin büyüklük farkları onkogenlerin hücre iskeletini değiştirmesinin sonucudur.
Tümör hücrelerinin membran ve antijenik yapı değişimleri
Her organın fonksiyonel hücreleri (parenkim) o organa özgü görevleri yapacak biçimde gelişir. Bu nedenle değişik organların parenkim hücreleri birbirlerinden çok farklıdır. Bu farklar enzimlerde de kendisini gösterir. Bir doku kanserleştiğinde özgünleşme değişik derecelerde azalır ve hiç kalmayabilir. Özel fonksiyonları sağlayacak enzimler de azalır ya da ortadan kalkar. Tümörde otonomi arttıkça kaynağını aldığı normal hücreyle benzerliği aynı oranda azalır. Buna karşın değişik kaynaklı tümörler arasındaki benzerlik artar ve kökenleri belirlenemez. Tümör hücrelerinin membranlarında çok ilginç değişiklikler gözlenir. Glikoprotein içeriğinin değişmesi, yüzey enzimlerinin azalması, elektrik yükü sorunları, membran geçirgenliğindeki farklılıklar bu değişikliklerin başlıcalarıdır. Kanser hücrelerinde kontakt inhibisyon yoktur. Birbirlerine sıkıca dokunsalar bile gelişmeleri sürer, hücreler birbirleri üzerine yığılarak çoğalırlar.
Antitümör Savunma Sistemleri
Organizmanın oluşan tümör hücrelerine karşı 2 aşamalı bir savunma sistemi vardır;
İntrasellüler savunma sistemi
Hücrelerin yapısında bulunan özgün genlerin hücreleri denetleme ilkesine dayanır. Hücre çoğalmasının düzenlenmesi (tümör süpressör genler), DNA içinde oluşan olumsuzlukların onarımı, onarılamayan DNA içeren hücrelerin apoptozis yönlendirilmesi gibi işlevleri içerir. Bu işlevlerin aksaması tümör oluşumuyla sonlanır. Örneğin ultraviole en sık karşılaştığımız fiziksel karsinojenlerdendir, ancak söz konusu savunma sistemi deri kanserlerinin oluşmasını engeller.
Ekstrasellüler savunma sistemi
Bağışıklık sisteminin “yabancıyı barındırmama” ilkesine dayanır. Tümöre özgü antijen içeriği nedeniyle membran yapısı farklılaşan tümör hücresi bir parazit gibi algılanır, lenfositler (T ve NK) ile immunoglobulinlerin saldırısına hedef olur. Tümör hücrelerindeki antijen yapısı değişimini incelemek amacıyla yapılan deneysel araştırmalar tümöre özgü antijenlerin virüslerin tetiklediği olgularda yoğunlaştığını göstermiştir. İkinci sırada ultraviolenin neden olduğu tümörler gelir. Kimyasal maddelerin yol açtığı tümörlerde antijen içeriği çok azdır.
Bağışıklık sisteminin aktif savunması tümörün davranış değiştirmesiyle kırılır. Antijenik yapının gizlenmesi, büyüme hızının artması, organizmaya dost proteinler üretilmesi tümör hücrelerindeki davranış değişikliklerinin başlıcalarıdır. Bu tür olgularda tümöre karşı oluşan aktif savunma sisteminin gücü azalır. Tümör hücrelerinin savunma sistemi engelini kolayca aşabildiği hastalarda ya genetik bir immun yetmezlik ya da kemoterapi sürecinde oluşan immun yetersizlik saptanır. Örneğin, böbrek transplantasyonu nedeniyle gerçekleştirilen hastalarda lenfoma riskinde artış saptanmıştır. Tümörlere karşı oluşan immun tepkilerde sıvısal bağışıklık sisteminin etkisi çok azdır. Canlı etkenlerin neden olduğu kanserlerde etkene karşı geliştirilmiş aşılar başarıyla kullanılmaktadır. Hepatitis B aşısı ile karaciğer karsinomu, HPV aşısı ile rahim boynu (uterus serviksi) karsinomu önlenebilmektedir. Günümüzdeki aşı çalışmalarının büyük bölümü antitümör etkili antiserumlarının geliştirilmesine yönlendirilmiştir.
Tümörlerde yangısal tepki
Her tümörde az ya da çok yangısal bir tepki vardır. Çoğu yangısal tepkilere özgü olan medyatörlerin bir bölümü (interlökinler, interferon, vb) iyi bir prognoz elde etmek amacıyla tümör tedavisinde kullanılmaktadır.
- Makrofaj infiltrasyonu: Makrofajlara her tümörde rastlanır. Bazı tümörlerde kitlenin yarısı makrofajlardan oluşur. Bu tür olgulardaki tümör hücrelerinin makrofajları kemotaksise yönlendiren maddeleri ürettikleri varsayılır. Örneğin meme kanserinde bölgesel lenf düğümlerindeki ilk tepki “granülomatöz” nitelikteki makrofaj kümelerinin oluşmasıdır; bu tür olguların bir bölümünde sinus marginalis‘lerde tümör hücrelerine rastlanabilir. Tümörün içinde ve çevresine yer alan makrofajlar önemli medyatörler üretirler. Bu maddelerin en önemlisi “interferon”dur; tümörün büyüme hızını keser. IL-2 tümör hücreleri için sitotoksiktir. IL-12 tümör gelişmesini ve metastazları önlemek amacıyla üretilir. TNF(Cachectin) tümör hücrelerini yok etmeyi amaçlayan bir üründür; deneysel çalışmalarda içine TNF injekte edilen tümörlerde hızla küçülme saptanmıştır. Ancak cachectin (TNF) üretimi yoğunlaştıkça hasta kilo yitirir ve ileri evrede kaşektik bir görünüm kazanır. Hızlı büyüyen tümörlerde kan dolaşımı yetersizdir ve ortam hipoksiktir. Tümördeki hipoksi “angiogenezis” ile giderilmeye çalışılır. Angiogenezisi uyaran maddeler tümör hücreleri ve makrofajlar tarafından üretilir. Makrofajlar bu eylemleriyle tümörün beslenmesine yardımcı olurlar.
- Lenfosit infiltrasyonu: Tümörlere karşı en önemli savunma lenfositlerden gelir. B-lenfositlerinin etkisi önemsizdir. Özellikle CD8+ türü T-lenfositleri tümör hücrelerinin çarptığı önemli bir duvardır. Özgün antijenleri olan tümör hücreleri T-lenfositleri için kolay bir hedeftir. NK lenfositler kanser sürecinin başlangıcında beliren ilk birkaç tümör hücresini yok edebilmektedir, gelişmiş tümörlerle savaşımdaki etkileri önemsizdir. Lenfosit yoğunluğu bağışıklık sisteminin tepkisini ve tümörün prognozunu gösterebilir. Örneğin, mukozaların olgunlaşması iyi skuamöz hücreli karsinomunda tümör hücrelerinin çevresinde yoğun T-lenfosit infiltrasyonu vardır. Aynı biçimde meme, kalın bağısak ve akciğer kanserlerindeki lenfosit yoğunluğu iyi bir prognozun göstergesidir. Yoğun lenfosit içeren kolon ve böbrek karsinomları ile melanom olgularında uygulanan kemoterapilerden daha iyi sonuçlar alınmaktadır. Hastaların tümörlerinden alınan lenfositlerin laboratuvar ortamında (in vitro) çoğaltılarak ve güçlendirilerek aynı hastaya yeniden injekte edildiği klinik araştırmalar bu tür lenfositlerin tümör hücrelerine karşı güçlü bir direnç kazandıklarını göstermektedir. Adoptif immunoterapi olarak nitelenen bu uygulama melanomlarda ve böbrek karsinomlarında başarılı olmaktadır.
- Nötrofil polimorf infiltrasyonu: Nötrofil polimorflar tümör hücrelerini olumsuz etkileyen sitokinler üretirler.
Yangı-Tümör ilişkisi: Organizmanın tümörle savaşımında yangısal hücre infiltrasyonu da etkin görünmektedir. Ancak bazı tümörlerin oluşumunda kronik yangının önemli rolü vardır. Bu etki;
- Kronik hücre yıkımını karşılamak amacıyla beliren kronik proliferasyonlar ve replikasyonlar sürecindeki kusurlu hücrelerin belirmesi,
- Serbest radikallerin süreklilik kazanan olumsuz etkileri nedeniyle oluşan DNA yaralanmaları.
Prostaglandin E2 (PGE2) ve arachidonic acid ürünlerinin tümör hücrelerinin çoğalmasını hızlandırdığı bilinmektedir. oluşturulan fareler üzerinde yapılan deneysel çalışmalar tümöral oluşumların yoğun PGE2 içerdiğini göstermiştir. Aspirin verilen farelerde PGE2 düzeyi düşmüş, poliplerde küçülme ve sayılarında azalma belirlenmiştir. Bir başka çalışmada NSAID grubu ilaçların kolon kanserinden koruyucu etkisi saptanmıştır. Kronik yangılarda bulunan migration inhibitory factor (MIF) adı verilen bir sitokin makrofajların bulundukları yerden ayrılmalarını engeller. MIF bu işlevini görürken p53 proteinini de inhibe ederek DNA onarımının gerçekleşmesini önler ve kanser oluşumunu kolaylaştırır.
Kaynakça
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 9th edt., Elsevier Saunders, Philadelphia, 2015
- ^ a b c d e f Kurtoğlu EL, Tekedereli İ. DNA onarım mekanizmaları (Derleme). Balıkesir Sağlık Bilimleri Dergisi, 4(3): 169-177, 2015
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af Niederhuber JE, Armitage JO, Doroshow JH, Kastan MB, Tepper JE. Abeloff’s Clinical Oncology, 6th edition. Elsevier, Philadelphia, 2020
- ^ a b c d Hoeijmakers JH. DNA damage, aging, and cancer. New England Journal of Medicine, 361(15):1475-1485, 2009
- ^ Yener JH, Erden DD. Tek gen hastalıkları ve modifiye edici genler: Genotip her zaman fenotipi yansıtır mı? Marmara Medical Journal, 27:96-101, 2014
- ^ a b c d e f g h Tahsinoğlu M, Çöloğlu AS, Erseven G. Dişhekimleri için Genel Patoloji, Altın Matbaacılık, İstanbul, 1981
wikipedia, wiki, viki, vikipedia, oku, kitap, kütüphane, kütübhane, ara, ara bul, bul, herşey, ne arasanız burada,hikayeler, makale, kitaplar, öğren, wiki, bilgi, tarih, yukle, izle, telefon için, turk, türk, türkçe, turkce, nasıl yapılır, ne demek, nasıl, yapmak, yapılır, indir, ücretsiz, ücretsiz indir, bedava, bedava indir, mp3, video, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, resim, müzik, şarkı, film, film, oyun, oyunlar, mobil, cep telefonu, telefon, android, ios, apple, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, pc, web, computer, bilgisayar
Tumor olusmasi ya da Karsinogenez Carcinogenesis kavrami normal bir hucrenin tumor hucresine donusmesi ve cogalarak bir kitle olusturmasi surecini tanimlar Tum tumorlerin olusumundaki temel ilke bir dizi genetik farklilasma nin varligidir Gen yapisindaki bozulmalarin ve hasarlarin sonucunda normal hucrelerdeki biyolojik duzen cogalma buyume yaslanma olum bozulur Biyolojik duzeni bozulan hucrelerde a Asiri duzeyde hucre cogalmasi baslar b Bu tur hucrelerden olusan kitlenin islevi yoktur ya da duzensizdir c Etken ortadan kalksa da tumor yerinde kalir Hucrelerdeki biyolojik duzenin bozulmasina ve tumor olusmasina yol acan genetik hasarlarin farkli nedenleri vardir Karsinogenez surecinde adi gecen 4 tur gen vardir i Onkogenler Hucreleri cogalmaya zorlayarak kanser olusmasini yonlendiren genlerdir ornek erbB Her2 neu ii Supressor genler Hucre cogalmasini denetleme ve kisitlama islevi olan genlerdir ornekler RB BRCA1 2 iii Onarim genleri Herhangi bir DNA sakatlanmasi durumunda hasarlanan parcanin onarilmasi icin gereken uyarilari yapan genlerdir iv Modifiye genler Tek gen hastaliklarina ve bazi kanserlere yatkinliktaki bireysel farkliliklari olusturan genlerdir Onkogenler ve supressor genler arasindaki denge duzenli bir hucre dongusunu siklus saglar Normal biyolojik duzende gerektiginde yeni hucreler olusur Yaslananlar ya da sakatlanan hucreler apoptozise zorlanir Cok basit bir tanimlama yaparsak kanserlerin hemen tumu bu iki gen arasindaki dengesizlikten kaynaklanan denetimsiz hucre cogalmasidir Onarim genlerinin islevi DNA ile ilgilidir Normal bir hucreye ulasan kanserojen once DNA yi etkiler DNA nin yapisi bozulur Onarim genleri DNA si hasar goren hucrenin gelisim siklusunu durdurur ve onarmak icin cabalar Onarma islemi basarili olamazsa apoptozis sureci tetiklenir Apoptozis girisimi basarili olursa tumor hucresi olusamaz Basarisiz olursa genlerinde mutasyonlar olan ve DNA yapisi degismis yeni hucrelerin uremesi sureci baslar Genetik hasar sonucu beliren mutasyonlar onkogenler ve tumor supressor genler arasindaki dengenin bozulmasi ve asiri hucre cogalmasiyla karakterize bir surectir Eger mutasyon hucre bolunmeleriyle yeni olusan hucrelere de geciyorsa sonuc kanserdir Mutasyon hucredeki duzenleyici enzim ve protein sistemlerini etkiler Hucreler beslen me ve cogalmada bagimsizlik kazanir otonomi Bir tumorun olusabilmesi ve gelisebilmesi icin onkogenlerde aktivasyon ve en az 2 baskilayici gende mutasyon beklenir DNA onarim genlerindeki islev bozukluklarinin da surece eklenmesi tumor olusumuna onemli bir katkida bulunur Karsinogenez sureci genetik acidan cok asamali bir olaydir Tumorlerin gosterdigi buyume invazyon metastaz gibi asamalara tumorun gelismesi progresyonu adi verilir Tumor progresyonu farkli genetik hasarlarin birikimi sonucunda meydana gelir Ilk asamada tumorun buyuyebilmesi gerekir bunun icin DNA si zarar goren hucreler cogalmalidir Karsinogenez surecinde adi gecen dort genin ucu kanser hucrelerinin yasamini surdurebilmesi ve cogalabilmesini etkiler Onkogenler erbB Her2 neu Kanser hucrelerinin cogalmasini kamcilayan genlerdir Tumor supressor genler RB BRCA1 2 Kanser hucrelerinin cogalmasini engelleyen genlerdir Onarim genleri Herhangi bir DNA sakatlanmasi durumunda hasarlanan parcanin onarilmasi icin gereken uyarilari yapan genlerdir Onkogenler erbB Her2 neu Kanser hucrelerinin cogalmasini kamcilayan genler normal hucrelerin buyumesini ve olgunlasmasini denetleyen bir gen ailesi olan proto onkogenlerden kokenlidir Tumor hucrelerinin buyumesini kamcilayan aktif onkogenlere hucresel onkogen cellular oncogene c onc adi verilir Yapisal degisikliklerin goruldugu aktif onkogenlere ise mutant onkogen nitelemesi yapilir Onkogenler onkoproteinleri kodlarlar Baslicalari sunlardir Buyume faktorleri Kanser turlerinin cogu buyumesini hizlandiracak faktorleri kendisi uretebilir Buyume faktorleri kanserlesme icin tek basina yeterli degildir Ancak hizli hucre proliferasyonu nedeniyle mutasyona yol acarak malign habis fenotiplerin olusma olasiligini arttirirlar Buyume faktoru reseptorleri Buyume faktoru reseptoru kodlayan cok sayida onkogen vardir ve cogu mutasyon urunu faktorlerdir Onkogen nitelik tasiyan buyume faktoru reseptorleri ortamda buyume faktoru olmasa bile varmis gibi mitoz arttirici uyarilar uretir Uyari duzenleyici faktorler Dis ortamdan gelen uyaranlari hucre cekirdegine iletirler Protein yapisindadirlar ve ras proteinleri ailesinden kokenlidirler Mutasyona ugramis ras proteinleri surekli uyaranlar gondererek mitoz arttirici etki gosterir proteinlerin fosforilazyonunda etkili olan kinase grubu enzimler mitozu tetikler Transkripsiyon faktorleri DNA kopyalamasi replikasyonu ve hucre bolunmesi icin gerekli olan genlerin cogalmasinda etkilidirler En onemlisi myc proto onkogenidir Normalde gerektigi kadar uretilir Hucre cekirdegiyle ilgili olan mutasyonlar kanserleseme ile sonlanir Mutant faktorlerinin uretimi kesintisizdir ve tumor hucrelerine sinirsiz cogalabilme yetisi kazandirir Hucre siklusu duzenleyiciler Siklin ve siklin bagimli kinaze grubu enzimler hucre sikluslarini duzenler Bu ailenin uyelerinde aktivasyona neden olan mutasyonlar tumor olusumunu kamcilar Apoptozis engelleme Tumor hucrelerinin apoptozisini engelleyerek yasam surelerini uzatan genlerdir Islevsel nitelik Onkogen TumorBuyume faktoru Sis Glioma int hst Karsinom Meme Ozofagus Buyume faktoru reseptorleri erb B Karsinom Meme Ovaryum erb B2 Her2 neu Karsinom Meme Ovaryum Mide erb B2 Her2 neu Karsinom Akciger Tukuruk bezi erb B1 Akciger karsinomuUyari duzenleyici faktorler Ret Tiroid karsinomu Sarkomlar Scr Tiroid karsinomu Sarkomlar Abl Tiroid karsinomu Sarkomlar N ras Losemiler Ki ras Karsinom Akciger Pankreas Kalin bagirsak Transkripsiyon faktorleri c myc Losemi Karsinom Meme Kalin bagirsak n myc Noroblastoma L myc Akciger kucuk hucreli karsinomuHucre siklusu duzenleyiciler blc 1 PRADI Karsinom Meme Skuamoz hucreli mdm 2 SarkomlarApoptozis inhibitorleri bcl 2 inhibitorleri B hucreli lenfomalarTumor supressor baskilayici genlerKural disi hucre cogalmasini engelleyerek kanser hucrelerinin cogalmasini durdurmaya cabalayan genlerdir Rb retinoblastoma Tumor olusumunu hucre siklusunu inhibe ederek baskilayan ozgun genler arasinda ilk tanimlanan gendir Bir cekirdek proteinidir Mitoz zincirini bozarak hucre cogalmasini tumor olusumunu engeller Mutant siklinler Rb genini inaktive ederek mitozu kolaylastirir ve tumor hucrelerinin cogalmasini hizlandirir Ayrica cok sayida DNA virusu HPV polioma vb Rb geninin islevlerini aksatabilir p53 Gen sisteminin genom koruyucusudur DNA onariminda etkindir Normal kosullarda p53 inaktif konumdadir Hucreler ultraviole isinlari hipoksi vb etkilerle aktive olur ve p53 proteini uretimi baslar p53 proteini siklin grubu enzimleri inaktive ederek hucre cogalmasini engeller ve hucre siklusunu durdurarak DNA onarimini bekler DNA onarimi gerceklesene dek mitozlari ve yeni damarlarin olusumunu angiogenezis durdurur DNA onarimi basarisiz olan hucre apoptozisle ortadan kalkar Cesitli nedenlerle olusan DNA defektleri onarimla yukumlu genler tarafindan duzeltilir DNA onarimiyla yukumlu genlerdeki islevsel bozukluklar tumor olusumuyla sonlanir Tumorlerin yarisindan fazlasinda p53 geni mutasyonu sonucu olusan DNA onarim kusurlari saptanir p53 mutasyonu genellikle edinseldir Konjenital p53 mutasyonu gorulen olgulara adi verilir meme bobrekustu bezi beyin tumorleri ve losemi riski yuksektir APC adenomatous polyposis coli APC kalin bagirsak kolon polipozisini ve karsinomlarini engelleyen ozgun bir gendir APC mutasyonu sonrasinda hucre cogalmasini tetikleyen genlerin kopyalanmasi hizlanir Apoptozisi uyaran genler bcl 2 Hucrelerin yasam suresi apoptozis genlerince duzenlenir Hucre biyolojisinde apoptozisi uyaran ve apoptozisi engelleyen genler vardir Bu iki gen grubu arasindaki denge hucrenin yasam suresini belirler Ozellikle apoptozisi uyaran genlerdeki mutasyonlar tumor hucrelerini olumsuzlestirebilir Boylece surekli cogalan olumsuz hucreler giderek buyuyen bir kitle olusturur Meme karsinomu inhibisyon genleri BRCA1 BRCA2 Meme kanserini baskilayan genlerdir Bu genlerin mutasyonu sonrasinda oncelikle meme kanseri riski artar ve ovaryum karsinomu olasiligi belirir Ailesel meme kanserleri olgularinin cogunda BRCA1 ve BRCA2 mutasyonu vardir Ayrica BRCA 1 mutasyonlarinda kalin bagirsak kanseri ve prostat karsinomu BRCA 2 mutasyonlarinda ise erkeklerde meme prostat larinks ve pankreas karsinomlari riski belirir Islevsel nitelik Gen Aksakliginda olusan tumor turuMitozu engellemek DNA zarari olan hucrenin siklusunu kirarak p53 Rb MTS1 p16 Karsinom Mesane Akciger Ovaryum Retinoblastoma Beyin glioblastoma Karsinom Meme Akciger Melanom OvaryumInhibisyon hucre proliferasyonu baskilayici NF 1 ras antagonisti BRCA1 BRCA2 WT 1 APC Norofibroma Herediter meme kanseri Herediter meme kanseri Wilms tumoru Kolon kalin bagirsak kanseriUyumsuz onarim MSH2 LH1 Karsinom Endometrium Kolon Apoptozisi uyaran genler bcl 2 Lenfoma Karsinom Mesane Akciger Ovaryum Tumor olusumunu aciklamaya calisan cesitli hipotezler vardir Bunlardan en onemlisi olan virus hipotezi ni destekleyen arastirmacilar deney hayvanlarinda beliren bir kanseri ultrafiltrelerden gecebilen bazi partikullerle virusler baska hayvanlara bulastirabilmislerdir Rous sarcoma 1908 Shope papilloma 1933 Bittner milk factor 1935 Teknolojinin ve temel bilimlerin atilimiyla birlikte dikkatler immunolojik faktorlere ve DNA mutasyonlarina cevrilmistir Ehrlich 1908 Burnet ile Watson ve Crick 1950 ler Tum calismalar tumor olusumunda 2 temel kaynak uzerinde yogunlasir Tek hucre kaynagi monoclonal origin Tumor kitlesinin DNA hasari olumcul olmayan tek bir hucreden gelistigini tumorlerin monoklonal olduklarini varsayar Bu goruse gore neoplastik degisimler tek hucrede baslar ve bu hucre tumor hucresine donustukten sonra cogalarak tumor kitlesini olusturur DNA yi etkileyen genetik hasari kimyasallar radyasyon virusler gibi cevresel ajanlar olusturabilir ya da kalitsal olarak dogustan vardir B lenfositlerden kokenli tumorler bu gorusu en iyi destekleyen tumorlerdir B hucreli lenfomalar ve multipl myeloma Cok hucreli alansal kaynak field origin Karsinojen faktor bir alandaki hucreleri toplu olarak etkiler ve DNA hasari olusturur Tumoral hucre sayisi birden fazladir En iyi ornek meme kanseridir Bir memesinde karsinom saptanan hastanin oteki memesinde de kanser olusma riski yuksektir Deride kalin bagirsak kolon epitelinde ve karacigerde gorulen cok odakli multifokal tumorler bu gorusu destekler niteliktedir c Onarim genleri Herhangi bir DNA sakatlanmasi durumunda hasarlanan parcanin onarilmasi icin gereken uyarilari yapan genlerdir Ayrintilar apoptozis basligi altinda verilmistir Sessiz Donem Lag period Kanserojen etkilerin tetiklemesinden hemen sonra kanser meydana gelmez Bir ya da birden fazla hucrede olusan DNA zararlari ile klinikte tanimlanabilen tumor kitlesinin olusmasi arasinda latent bir donem lag period vardir Ornegin 2 Dunya Savasi nda nukleer bomba etkisinde kalan Hirosima ve Nagasaki kentlerinin yasama tutunabilen insanlarinda10 yil sonra losemi patlamasi goruldu Asbestli izolasyon malzemesi ve oto fren balatasi gibi asbestos iceren maddelerin kullanildigi isyerlerinde calisanlarda 15 20 yil kadar sonra plevra ve akciger tumorleri saptandi Uzun sure gunes ve x isinlarinin etkisinde kalanlar tutun kullananlar ve benzeri karsinojenlerden etkilenen insanlarda da uzun ya da kisa suren bir lag period vardir Otopsi arastirmalari 40 yasin uzerindeki erkeklerde yaslanmayla birlikte artan oranlarda sessiz bir prostat karsinomu odaginin varligini gostermektedir bu ornek tumorun tetiklendigini ancak hizlandirici faktorlerin yetersiz kaldigini ve bu tur kanserlerdeki latent donemin lag period hastanin yasamindan daha uzun olabilecegini yansitir Tumorlerin GelisimiBir tumorun gelismesi ve davranisi tumorun niteligine ve yasama yetilerine baglidir Hucre proliferasyonu Bir tumorun buyuyebilmesi icin otonomi kazanan tumor hucrelerinin sayisinin artmasi gerekir Normal doku duzeninde yeniden olusan hucreler birbirlerine temas ettikleri anda cogalmalari durmaktadir buna kontakt inhibisyon denir En iyi ornek derideki kesik yarasinin iyilesmesidir yara dudaklari arasindaki doku defektini kapatan epitel hucresi rejenerasyonu ortada bulusan epitel hucrelerinin birbirlerine temas ettigi anda durmaktadir Normal hucrelerin rejenerasyonunda bir hucre baska bir hucreye dokunursa gelisme durur buna kontakt inhibisyon denir Kanser hucrelerinde kontakt inhibisyon yok tur Kontakt inhibisyon yetisini yitiren hucrelerin varligi ve apoptozisin gerceklesememesi nedeniyle tumorlerin buyumesi engellenemez Ancak tumorlerin tumu ayni hizla buyumez Selim tumorler yavas gelisir Kanserler genellikle hizli gelisir ve buyume hizlari tumor hucresinin kokenine gore farkliliklar gosterir Cogu kanserlerde olgunlasma diferansiyasyon bozuldukca tumorun buyumesi de hizlanir Bir tumorun buyume hizini belirleyebilmek icin cesitli yontemler vardir Bunlardan biri ikileme suresi doubling time uygulamasidir Ikileme suresini etkileyen cok sayida faktor izlenir Her tumor turunun ikileme suresi farklidir Ayni turden bir tumor farkli hastalarda degisik buyume hizi gosterebilir Buyume hizini belirleyen bir aska yontem mikroskopik mitoz sayimidir Buyuk buyutme altinda 10 farkli alandaki mitoz sayisinin belirlenmesi ilkesine dayanir Iyi huylu tumorlerde mitoz gorulmesi cok ender bir bulgudur Kanserlerdeki mitoz sayisi arttikca tumorun buyume hizi da artar Kanser gelismesinin her zaman surekli oldugu soylenemez Kanserin ken disi ayni kaldigi halde cevre kosullarinin degismesi sonucunda tumor hucreleri zarara ugrayabilir Ornegin kanlanma yetersizligine bagli degisik genislikte nekrozlar olusabilir Primer tumorun ameliyatla cikarilmasindan sonra metastazlar kendili ginden iyilesebilir Ornek Bazi tiroid ve ovaryum karsinomlari Gebelikte meme kanserinin gidisi hizlanir ostrojen etkisi Meme kanserinin tedavisinde bunun tersi yapilir Kastrasyon kisirlastirma adrenalektomi bobrekustu bezlerinin cikarilmasi hipofizektomi hipofizin cikarilmasi uygulanir ve androjen ostrojen antagonisti verilir Boyle bir tedavi sonunda metastazlar ortadan kalkabilir patolojik kemik kiriklari iyilesir ve metastazli kemikler yeniden kireclenebilir Olgunlasma diferansiyasyon bozukluklari Bir tumorun kaynaklandigi ya da taklit ettigi dokulari olusturan hucrelere benzerlik duzeyi olgunlasma duzeyi diferansiyasyon ile kosuttur ve oldukca onemlidir Iyi huylu tumorlerde diferansiyasyon oldukca basarilidir Kanserlerde diferansiyasyon iyi olabilir ornek iyi diferansiye skuamoz karsinom Diferansiyasyon bozuldukca tumorun kokenini belirlemek guclesir ornek az diferansiye malign tumor IYI DIFERANSIYE olgun TUMORLER URETILEN MADDE urun Skuamoz hucreli karsinom KeratinAdenokarsinom MukusEndokrin tumorler HormonOsteosarkom Osteoid maddeMultipl myeloma ImmunoglobulinMelanotik tumorler Melanin Tumor hucreleri taklit ettikleri hucrelerden buyuk olabilirler Ozellikle kanserlerdeki hucrelerin buyukluk farklari onkogenlerin hucre iskeletini degistirmesinin sonucudur Tumor hucrelerinin membran ve antijenik yapi degisimleri Her organin fonksiyonel hucreleri parenkim o organa ozgu gorevleri yapacak bicimde gelisir Bu nedenle degisik organlarin parenkim hucreleri birbirlerinden cok farklidir Bu farklar enzimlerde de kendisini gosterir Bir doku kanserlestiginde ozgunlesme degisik derecelerde azalir ve hic kalmayabilir Ozel fonksiyonlari saglayacak enzimler de azalir ya da ortadan kalkar Tumorde otonomi art tikca kaynagini aldigi normal hucreyle benzerligi ayni oranda azalir Buna karsin degisik kaynakli tumorler arasindaki benzerlik artar ve kokenleri belirlenemez Tumor hucrelerinin membranlarinda cok ilginc degisiklikler gozlenir Glikoprotein iceriginin degismesi yuzey enzimlerinin azalmasi elektrik yuku sorunlari membran gecirgenligindeki farkliliklar bu degisikliklerin baslicalaridir Kanser hucrelerinde kontakt inhibisyon yok tur Birbirlerine sikica dokunsalar bile gelismeleri surer hucreler birbirleri uzerine yigilarak cogalirlar Antitumor Savunma SistemleriOrganizmanin olusan tumor hucrelerine karsi 2 asamali bir savunma sistemi vardir Intraselluler savunma sistemi Hucrelerin yapisinda bulunan ozgun genlerin hucreleri denetleme ilkesine dayanir Hucre cogalmasinin duzenlenmesi tumor supressor genler DNA icinde olusan olumsuzluklarin onarimi onarilamayan DNA iceren hucrelerin apoptozis yonlendirilmesi gibi islevleri icerir Bu islevlerin aksamasi tumor olusumuyla sonlanir Ornegin ultraviole en sik karsilastigimiz fiziksel karsinojenlerdendir ancak soz konusu savunma sistemi deri kanserlerinin olusmasini engeller Ekstraselluler savunma sistemi Bagisiklik sisteminin yabanciyi barindirmama ilkesine dayanir Tumore ozgu antijen icerigi nedeniyle membran yapisi farklilasan tumor hucresi bir parazit gibi algilanir lenfositler T ve NK ile immunoglobulinlerin saldirisina hedef olur Tumor hucrelerindeki antijen yapisi degisimini incelemek amaciyla yapilan deneysel arastirmalar tumore ozgu antijenlerin viruslerin tetikledigi olgularda yogunlastigini gostermistir Ikinci sirada ultraviolenin neden oldugu tumorler gelir Kimyasal maddelerin yol actigi tumorlerde antijen icerigi cok azdir Bagisiklik sisteminin aktif savunmasi tumorun davranis degistirmesiyle kirilir Antijenik yapinin gizlenmesi buyume hizinin artmasi organizmaya dost proteinler uretilmesi tumor hucrelerindeki davranis degisikliklerinin baslicalaridir Bu tur olgularda tumore karsi olusan aktif savunma sisteminin gucu azalir Tumor hucrelerinin savunma sistemi engelini kolayca asabildigi hastalarda ya genetik bir immun yetmezlik ya da kemoterapi surecinde olusan immun yetersizlik saptanir Ornegin bobrek transplantasyonu nedeniyle gerceklestirilen hastalarda lenfoma riskinde artis saptanmistir Tumorlere karsi olusan immun tepkilerde sivisal bagisiklik sisteminin etkisi cok azdir Canli etkenlerin neden oldugu kanserlerde etkene karsi gelistirilmis asilar basariyla kullanilmaktadir Hepatitis B asisi ile karaciger karsinomu HPV asisi ile rahim boynu uterus serviksi karsinomu onlenebilmektedir Gunumuzdeki asi calismalarinin buyuk bolumu antitumor etkili antiserumlarinin gelistirilmesine yonlendirilmistir Tumorlerde yangisal tepkiHer tumorde az ya da cok yangisal bir tepki vardir Cogu yangisal tepkilere ozgu olan medyatorlerin bir bolumu interlokinler interferon vb iyi bir prognoz elde etmek amaciyla tumor tedavisinde kullanilmaktadir Makrofaj infiltrasyonu Makrofajlara her tumorde rastlanir Bazi tumorlerde kitlenin yarisi makrofajlardan olusur Bu tur olgulardaki tumor hucrelerinin makrofajlari kemotaksise yonlendiren maddeleri urettikleri varsayilir Ornegin meme kanserinde bolgesel lenf dugumlerindeki ilk tepki granulomatoz nitelikteki makrofaj kumelerinin olusmasidir bu tur olgularin bir bolumunde sinus marginalis lerde tumor hucrelerine rastlanabilir Tumorun icinde ve cevresine yer alan makrofajlar onemli medyatorler uretirler Bu maddelerin en onemlisi interferon dur tumorun buyume hizini keser IL 2 tumor hucreleri icin sitotoksiktir IL 12 tumor gelismesini ve metastazlari onlemek amaciyla uretilir TNF Cachectin tumor hucrelerini yok etmeyi amaclayan bir urundur deneysel calismalarda icine TNF injekte edilen tumorlerde hizla kuculme saptanmistir Ancak cachectin TNF uretimi yogunlastikca hasta kilo yitirir ve ileri evrede kasektik bir gorunum kazanir Hizli buyuyen tumorlerde kan dolasimi yetersizdir ve ortam hipoksiktir Tumordeki hipoksi angiogenezis ile giderilmeye calisilir Angiogenezisi uyaran maddeler tumor hucreleri ve makrofajlar tarafindan uretilir Makrofajlar bu eylemleriyle tumorun beslenmesine yardimci olurlar Lenfosit infiltrasyonu Tumorlere karsi en onemli savunma lenfositlerden gelir B lenfositlerinin etkisi onemsizdir Ozellikle CD8 turu T lenfositleri tumor hucrelerinin carptigi onemli bir duvardir Ozgun antijenleri olan tumor hucreleri T lenfositleri icin kolay bir hedeftir NK lenfositler kanser surecinin baslangicinda beliren ilk birkac tumor hucresini yok edebilmektedir gelismis tumorlerle savasimdaki etkileri onemsizdir Lenfosit yogunlugu bagisiklik sisteminin tepkisini ve tumorun prognozunu gosterebilir Ornegin mukozalarin olgunlasmasi iyi skuamoz hucreli karsinomunda tumor hucrelerinin cevresinde yogun T lenfosit infiltrasyonu vardir Ayni bicimde meme kalin bagisak ve akciger kanserlerindeki lenfosit yogunlugu iyi bir prognozun gostergesidir Yogun lenfosit iceren kolon ve bobrek karsinomlari ile melanom olgularinda uygulanan kemoterapilerden daha iyi sonuclar alinmaktadir Hastalarin tumorlerinden alinan lenfositlerin laboratuvar ortaminda in vitro cogaltilarak ve guclendirilerek ayni hastaya yeniden injekte edildigi klinik arastirmalar bu tur lenfositlerin tumor hucrelerine karsi guclu bir direnc kazandiklarini gostermektedir Adoptif immunoterapi olarak nitelenen bu uygulama melanomlarda ve bobrek karsinomlarinda basarili olmaktadir Notrofil polimorf infiltrasyonu Notrofil polimorflar tumor hucrelerini olumsuz etkileyen sitokinler uretirler Yangi Tumor iliskisi Organizmanin tumorle savasiminda yangisal hucre infiltrasyonu da etkin gorunmektedir Ancak bazi tumorlerin olusumunda kronik yanginin onemli rolu vardir Bu etki Kronik hucre yikimini karsilamak amaciyla beliren kronik proliferasyonlar ve replikasyonlar surecindeki kusurlu hucrelerin belirmesi Serbest radikallerin sureklilik kazanan olumsuz etkileri nedeniyle olusan DNA yaralanmalari Prostaglandin E2 PGE2 ve arachidonic acid urunlerinin tumor hucrelerinin cogalmasini hizlandirdigi bilinmektedir olusturulan fareler uzerinde yapilan deneysel calismalar tumoral olusumlarin yogun PGE2 icerdigini gostermistir Aspirin verilen farelerde PGE2 duzeyi dusmus poliplerde kuculme ve sayilarinda azalma belirlenmistir Bir baska calismada NSAID grubu ilaclarin kolon kanserinden koruyucu etkisi saptanmistir Kronik yangilarda bulunan migration inhibitory factor MIF adi verilen bir sitokin makrofajlarin bulunduklari yerden ayrilmalarini engeller MIF bu islevini gorurken p53 proteinini de inhibe ederek DNA onariminin gerceklesmesini onler ve kanser olusumunu kolaylastirir Kaynakca a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af Kumar V Abbas AK Aster JC Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease 9th edt Elsevier Saunders Philadelphia 2015 a b c d e f Kurtoglu EL Tekedereli I DNA onarim mekanizmalari Derleme Balikesir Saglik Bilimleri Dergisi 4 3 169 177 2015 a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af Niederhuber JE Armitage JO Doroshow JH Kastan MB Tepper JE Abeloff s Clinical Oncology 6th edition Elsevier Philadelphia 2020 a b c d Hoeijmakers JH DNA damage aging and cancer New England Journal of Medicine 361 15 1475 1485 2009 Yener JH Erden DD Tek gen hastaliklari ve modifiye edici genler Genotip her zaman fenotipi yansitir mi Marmara Medical Journal 27 96 101 2014 a b c d e f g h Tahsinoglu M Cologlu AS Erseven G Dishekimleri icin Genel Patoloji Altin Matbaacilik Istanbul 1981