Beksaroten ticari adı Bexgratin KTHL için bir tedavi olarak kullanılmak üzere ABD Gıda ve ilaç idaresi FDA 1999 un

Beksaroten, (ticari adı: Bexgratin) (KTHL) için bir tedavi olarak kullanılmak üzere ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA)(1999'un sonlarında) ve Avrupa İlaç Ajansı (EMA) (2001'in başında) tarafından onaylanmış bir antineoplastik (anti-kanser) ilaçtır. Üçüncü jenerasyon retinoiddir.

Beksaroten
Klinik verisi


(Ticari adlar)	Targretin
AHFS/Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a608006
Lisans veri	US FDA: Bexarotene
Uygulama yolu	Oral ve
ATC kodu	(DSÖ)
Hukuki durum
Hukuki durum	AU: (Yalnızca reçeteyle) UK: (Yalnızca reçeteyle) US:
Farmakokinetik veri
Protein bağlanma	>99%
Metabolizma	Hepatik (CYP3A4-mediated)
Eliminasyon yarı ömrü	7 saat
Boşaltım	Ana ilaç ve metabolitler öncelikle hepatobiliyer sistemden elimine edilir. İdrarla % 1'den azı değişmeden atılır.
Tanımlayıcılar
IUPAC adı 4-[1-(5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametil-2-naftalenil)etenil]benzoik asit
CAS Numarası	153559-49-0
PubChem CID	82146
	2807
DrugBank	DB00307
ChemSpider	74139
UNII	A61RXM4375
KEGG	D03106
ChEBI	CHEBI:50859
ChEMBL	ChEMBL1023
CompTox Bilgi Paneli (EPA)	DTXSID1040619
(ECHA Bilgi Kartı)	100.206.790
Kimyasal ve fiziksel veriler
Formül	C₂₄H₂₈O₂
Mol kütlesi	348.478
3D model ()	İnteraktif görüntü
SMILES O=C(O)c1ccc(cc1)C(/c2c(cc3c(c2)C(CCC3(C)C)(C)C)C)=C
InChI InChI=1S/C24H28O2/c1-15-13-20-21(24(5,6)12-11-23(20,3)4)14-19(15)16(2)17-7-9-18(10-8-17)22(25)26/h7-10,13-14H,2,11-12H2,1,3-6H3,(H,25,26) Key:NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N

Sentezi

Tıbbi kullanımı

Beksaroten en az bir sistemik tedaviye dirençli erişkin hastalarda ileri evre (EORCT evre IIB, III, IV) kutanöz T-hücreli lenfomanın cilt bulgularının tedavisinde endikedir.Beksaroten tedavisi sadece KTHL hastalarının tedavisinde tecrübeli doktorlar tarafından başlatılmalı ve sürdürülmelidir.

Kontrendikasyonlar

Bilinen kontrendikasyonlar şunlardır:

Aktif maddeye veya preparat(lar)daki yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık.
Gebelik ve emzirme
Etkin doğum kontrol önlemleri almayan çocuk sahibi olma potansiyeli olan kadınlar
Pankreatitin geçmişi olanlar
Kontrolsüz hiperkolesterolemi
Kontrolsüz hipertrigliseridemi
Hipervitaminoz A
Tiroid hastalığı
Karaciğer yetmezliği
Devam eden sistemik enfeksiyon

Yan etkiler

Genel olarak en sık görülen yan etkiler, deri reaksiyonları (çoğunlukla kaşıntı ve döküntüler), lökopeni, baş ağrısı, halsizlik, tiroid anomalileri ve hiperkolesterolemi (yüksek kan kolesterolü) ve hiperlipidemi gibi kan lipid anomalileridir.

Etkileşimler

Plazma konsantrasyonu, ketokonazol gibi CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı tedavi ile arttırılabilir. Ayrıca CYP3A4'ü indükleyebilir ve bu nedenle siklofosfamit gibi CYP3A4 substratları plazma konsantrasyonlarının azalmasına neden olabilir. Aynı şekilde, greyfurt suyunun tüketimi, beksarotenin plazma konsantrasyonlarını artırabilir, dolayısıyla potansiyel olarak terapötik etkilerini değiştirebilir.

Etki mekanizması

Beksaroten biyolojik etkisini seçici bağlanması ve üç (α, β ve γ) aktivasyonu ile gösteren sentetik bir bileşiktir. Bir kez etkinleştirildiğinde, bu reseptörler hücre farklılaşması ve çoğalması, apoptoz ve insülin duyarlılığı gibi süreçleri düzenleyen transkripsiyon faktörleri olarak işlev görürler. Retinoid X reseptörlerinin hücresel fonksiyonlarda ve fizyolojide önemli olan çeşitli reseptör ortakları ile birlikte heterodimerler oluşturma yeteneği beksarotenin biyolojik aktivitesinin retinoik asit reseptörlerini aktive eden bileşiklerinkinden daha farklı olduğunu gösterir.

İn vitro olarak, beksaroten hematopoietik ve skuamöz hücre kökenli tümör hücre dizilerinin büyümesini inhibe eder. İn vivo olarak beksaroten bazı hayvan türlerinde, tümör gerilemesine neden olur ve diğerlerinde tümörün indüksiyonunu önler. Ancak, kutanöz T-hücreli lenfoma (KTHL) tedavisinde beksarotenin etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir.

Fiziksel özellikler

Beksaroten katı, beyaz bir tozdur. Suda az çözünürdür; çözünürlüğünün yaklaşık 10-50 µM olduğu tahmin edilmektedir. 65 mg/mL DMSO'da ve ısıtıldığında 10 mg/mL etanol içinde çözünür.

Tarihi

SRI International ve La Jolla Kanser Araştırma Vakfı (şimdi Sanford-Burnham Tıbbi Araştırma Enstitüsü) ilaca yönelik işbirliği yaptı ve patentini aldılar.

Beksarotenin geliştiricisi, San Diego biyoteknoloji şirketi Ligand Pharmaceuticals, 1999 yılında ilaç onayı için (Targretin markasıyla) FDA'ya başvurdu. FDA 29 Aralık 1999'da beksaroteni onayladı.

Japon ilaç şirketi Eisai 2006 yılında Targretin ve diğer üç kanser karşıtı ürünü satın aldı. Amerika Birleşik Devletleri'nde, ilacın patentleri 2016 yılında sona erdi. In the Amerika Birleşik Devletleri, patents on the drug expire in 2016.

29 Mart 2001'de EMA onayı aldı.

Erken evre preklinik çalışmalar, beksarotenin amiloid plakları azalttığını ve zihinsel fonsiyonların iyileştiğini ileri sürse de, müteakip çalışmalar çelişkili sonuçlar vermiştir.

Toksikoloji

H ve P İfadeleri

Ayrıca bakınız: H ve P ifadeleri

H ibareleri: (302-315-319-335)
P ibareleri: (261-280-305+351+338-304+340-362-301+312-312-405-403+233-501)

LD50 değerleri

Sıçan: >1500 mg·kg⁻¹oral
Köpek: >720 mg·kg⁻¹oral

Ayrıca bakınız

Kaynakça

^ Gniadecki, R; Assaf, C; Bagot, M; Dummer, R; Duvic, M; Knobler, R; Ranki, A; Schwandt, P; Whittaker, S (2007). "The optimal use of bexarotene in cutaneous T-cell lymphoma". British Journal of Dermatology. 157 (3). ss. 433-40. doi:10.1111/j.1365-2133.2007.07975.x. (PMID) 17553039.
^
^ ^a ^b ^c "Arşivlenmiş kopya". 10 Mayıs 2018 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 9 Mayıs 2018.
^ ^a ^b ^c ^d ^e "Targretin Capsules - Summary of Product Characteristics". electronic Medicines Compendium. Eisai Ltd. 4 Nisan 2013. 10 Mayıs 2018 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 14 Ocak 2014.
^ "TARGRETIN (BEXAROTENE) CAPSULE [CARDINAL HEALTH]". DailyMed. Cardinal Health. Mart 2006. 12 Ocak 2014 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 12 Ocak 2014.
^ Chabner, B; Knollman, B (2010). (12.12yazar1=Brunton, L bas.). New York: McGraw-Hill Professional. ISBN . Yazar eksik |soyadı1= ()
^ "Targretin (bexarotene) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. 18 Ekim 2017 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 31 Ocak 2014.
^ "Bexarotene MSDS". LC Labs. 27 Ocak 2013 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 9 Mayıs 2018.
^ . Timeline of Innovation. SRI International. 19 Kasım 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 20 Eylül 2013.
^ ^a ^b ^c Vinluan, Frank (12 Ekim 2011). "Generic cancer drug from Banner aims to take on Eisai's Targretin". MedCity News. 10 Mayıs 2018 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 11 Şubat 2012.
^ "Bexarotene". Drugs.com. 10 Mayıs 2018 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 12 Ocak 2014.
^ "Targretin : EPAR - Product Information" (PDF). European Medicines Agency. Eisai Ltd. 3 Nisan 2013. 10 Mayıs 2018 tarihinde kaynağından (PDF). Erişim tarihi: 12 Ocak 2014.
^ Cramer, P. E.; Cirrito, J. R.; Wesson, D. W.; Lee, C. Y. D.; Karlo, J. C.; Zinn, A. E.; Casali, B. T.; Restivo, J. L.; Goebel, W. D.; James, M. J.; Brunden, K. R.; Wilson, D. A.; Landreth, G. E. (2012). "ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and Reverse Deficits in AD Mouse Models". Science. 335 (6075). ss. 1503-1506. doi:10.1126/science.1217697. (PMC) 3651582 $2. (PMID) 22323736.
^ MedicalXpress (9 Şubat 2012). "FDA-approved drug rapidly clears amyloid from the brain, reverses Alzheimer's symptoms in mice". MedicalXpress. 10 Şubat 2012 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 14 Şubat 2012.
^ Fitz, N. F.; Cronican, A. A.; Lefterov, I.; Koldamova, R. (2013). "Comment on "ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and Reverse Deficits in AD Mouse Models"". Science. 340 (6135). s. 924. doi:10.1126/science.1235809.
^ Price, A. R.; Xu, G.; Siemienski, Z. B.; Smithson, L. A.; Borchelt, D. R.; Golde, T. E.; Felsenstein, K. M. (2013). "Comment on "ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and Reverse Deficits in AD Mouse Models"". Science. 340 (6135). s. 924. doi:10.1126/science.1234089.
^ Tesseur, I.; Lo, A. C.; Roberfroid, A.; Dietvorst, S.; Van Broeck, B.; Borgers, M.; Gijsen, H.; Moechars, D.; Mercken, M.; Kemp, J.; d'Hooge, R.; De Strooper, B. (2013). "Comment on "ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and Reverse Deficits in AD Mouse Models"". Science. 340 (6135). s. 924. doi:10.1126/science.1233937.
^ Veeraraghavalu, K.; Zhang, C.; Miller, S.; Hefendehl, J. K.; Rajapaksha, T. W.; Ulrich, J.; Jucker, M.; Holtzman, D. M.; Tanzi, R. E.; Vassar, R.; Sisodia, S. S. (2013). "Comment on "ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and Reverse Deficits in AD Mouse Models"". Science. 340 (6135). s. 924. doi:10.1126/science.1235505.
^ "Anti-Cancer Drug Reverses Alzheimer's Disease In Mice". Medical News Today. 25 Mayıs 2013. 10 Mayıs 2018 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 9 Mayıs 2018.
^ ^a ^b ^c
^ ^a ^b "Material Safety Data Sheet - LC Laboratories Cat. No. B-2422". 8 Kasım 2008. 27 Ocak 2013 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 9 Mayıs 2018.

[pmid17553039-1] Gniadecki, R; Assaf, C; Bagot, M; Dummer, R; Duvic, M; Knobler, R; Ranki, A; Schwandt, P; Whittaker, S (2007). "The optimal use of bexarotene in cutaneous T-cell lymphoma". British Journal of Dermatology. 157 (3). ss. 433-40. doi:10.1111/j.1365-2133.2007.07975.x. (PMID) 17553039.

[2] ^

[Kocak-3] "Arşivlenmiş kopya". 10 Mayıs 2018 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 9 Mayıs 2018.

[EMC-4] "Targretin Capsules - Summary of Product Characteristics". electronic Medicines Compendium. Eisai Ltd. 4 Nisan 2013. 10 Mayıs 2018 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 14 Ocak 2014.

[DM-5] "TARGRETIN (BEXAROTENE) CAPSULE [CARDINAL HEALTH]". DailyMed. Cardinal Health. Mart 2006. 12 Ocak 2014 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 12 Ocak 2014.

[GG-6] Chabner, B; Knollman, B (2010). (12.12yazar1=Brunton, L bas.). New York: McGraw-Hill Professional. ISBN . Yazar eksik |soyadı1= ()

[MSR-7] "Targretin (bexarotene) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. 18 Ekim 2017 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 31 Ocak 2014.

[8] "Bexarotene MSDS". LC Labs. 27 Ocak 2013 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 9 Mayıs 2018.

[9] . Timeline of Innovation. SRI International. 19 Kasım 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 20 Eylül 2013.

[medcity-10] Vinluan, Frank (12 Ekim 2011). "Generic cancer drug from Banner aims to take on Eisai's Targretin". MedCity News. 10 Mayıs 2018 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 11 Şubat 2012.

[Drugs-11] "Bexarotene". Drugs.com. 10 Mayıs 2018 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 12 Ocak 2014.

[EMA-12] "Targretin : EPAR - Product Information" (PDF). European Medicines Agency. Eisai Ltd. 3 Nisan 2013. 10 Mayıs 2018 tarihinde kaynağından (PDF). Erişim tarihi: 12 Ocak 2014.

[13] Cramer, P. E.; Cirrito, J. R.; Wesson, D. W.; Lee, C. Y. D.; Karlo, J. C.; Zinn, A. E.; Casali, B. T.; Restivo, J. L.; Goebel, W. D.; James, M. J.; Brunden, K. R.; Wilson, D. A.; Landreth, G. E. (2012). "ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and Reverse Deficits in AD Mouse Models". Science. 335 (6075). ss. 1503-1506. doi:10.1126/science.1217697. (PMC) 3651582 $2. (PMID) 22323736.

[MedicalXpress-14] MedicalXpress (9 Şubat 2012). "FDA-approved drug rapidly clears amyloid from the brain, reverses Alzheimer's symptoms in mice". MedicalXpress. 10 Şubat 2012 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 14 Şubat 2012.

[15] Fitz, N. F.; Cronican, A. A.; Lefterov, I.; Koldamova, R. (2013). "Comment on "ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and Reverse Deficits in AD Mouse Models"". Science. 340 (6135). s. 924. doi:10.1126/science.1235809.

[16] Price, A. R.; Xu, G.; Siemienski, Z. B.; Smithson, L. A.; Borchelt, D. R.; Golde, T. E.; Felsenstein, K. M. (2013). "Comment on "ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and Reverse Deficits in AD Mouse Models"". Science. 340 (6135). s. 924. doi:10.1126/science.1234089.

[17] Tesseur, I.; Lo, A. C.; Roberfroid, A.; Dietvorst, S.; Van Broeck, B.; Borgers, M.; Gijsen, H.; Moechars, D.; Mercken, M.; Kemp, J.; d'Hooge, R.; De Strooper, B. (2013). "Comment on "ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and Reverse Deficits in AD Mouse Models"". Science. 340 (6135). s. 924. doi:10.1126/science.1233937.

[18] Veeraraghavalu, K.; Zhang, C.; Miller, S.; Hefendehl, J. K.; Rajapaksha, T. W.; Ulrich, J.; Jucker, M.; Holtzman, D. M.; Tanzi, R. E.; Vassar, R.; Sisodia, S. S. (2013). "Comment on "ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and Reverse Deficits in AD Mouse Models"". Science. 340 (6135). s. 924. doi:10.1126/science.1235505.

[19] "Anti-Cancer Drug Reverses Alzheimer's Disease In Mice". Medical News Today. 25 Mayıs 2013. 10 Mayıs 2018 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 9 Mayıs 2018.

[Alfa-20] ^ ^a ^b ^c

[msds-21] "Material Safety Data Sheet - LC Laboratories Cat. No. B-2422". 8 Kasım 2008. 27 Ocak 2013 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 9 Mayıs 2018.