Karboksilesteraz 1 monosit makrofaj serin esteraz 1 insanda CES1 geni tarafından kodlanan bir enzimidir Bu enzim ester

Karboksilesteraz 1 (monosit/makrofaj serin esteraz 1), insanda CES1 geni tarafından kodlanan bir enzimidir. Bu enzim, ester, tiyoester veya amid bağları içeren çeşitli yabancı ve endojen bileşikleri hidroliz ederek vücuda zararlı maddeleri zararsız etmeye yarar. Bu enzim hücre içinde sorumludur.

Karboksilesteraz 1'in kristal yapısı (PDB: 1mx1)

Protein

Karboksilesteraz 1 , insanda yaklaşık 567 aminoasit uzunluğundadır., membran aşan bölge, endoplazmik retikulum tutunma sinyal dizisi ve serin esteraz aktif bölge dizisine sahiptir.

Protein trimer ile heksamer (üç ile altı altbirimli) iki yapı arasında bir denge içindedir. Proteine hangi substratların bağlandığıyla ilişkili olarak, bu denge üçlü veya altılı yapı lehine kayabilir.

Enzim başlıca insan makrofajlarında ve birincil monositlerde bulunur. Hücre içindeki konumu endoplazmik retikulum lümenidir.

Gen

CES1 geni insanda kromozom 16'da, 16q13-q22.1 bölgesinde haritalanmıştır. CES1 geni 30 kb uzunluğunda olup 14 eksondan oluşmaktadır.Promotörde 3 adet vardır. PPARA ve PPARG transkripsiyon faktörlerinin ligandları genin aşağı düzenlemektedir. 1.8 kb uzunluğunda olan karboksilesteraz mRNA'sı, hücreye kolesterol yüklemesi ile indüklenir.

Bu enzim, Tip-B karboksilesteraz/lipaz ailesinin bir üyesidir. CES1 geniş bir gen ailesine aittir. Evrim boyunca CES1A geni iki kere kopyalanmış, CES1A1, CES1A2 ve CES1A3 genleri oluşmuştur. Bunlardan CES1A3 bir psödogendir, protein üretmez. CES1A1 ve CES1A2 birinci ekson ve promotör bölgelerinde farklılık gösterirler. SP1 ve C/EBP adlı transkripsiyon faktörleri CES1A1'e bağlanır ama CES1A2'ye bağlanmazlar. Bunun sonucu olarak karaciğer, böbrek, testis, akciğer, beyin, kalp ve ince bağırsakta CES1A1 seviyesi CES1A2'ye kıyasla çok daha yüksektir.

Bu genler (alternatif uçbirleştirme) ürünü üç protein varyantı kodlarlar, bunların uzunlukları 566ö 567 ve 568 amino asittir.

İşlev

CES1, trigliserit hidrolaz etkinliğinin önemli bir bölümünden sorumludur. Hormona duyarlı lipaz ile karboksil esteraz 1 beraberce adipositlerdeki trigliserit hidrolaz etkinliğinin çoğunu (veya tamamını) sağlamaktadırlar.

Karboksil esteraz 1, damar çeperlerinde birikerek ateroskleroza neden olabilecek kolesterolün karaciğere geri dönmesini sağlayarak yararlı bir işleve yapar. Makrofajlarda bulunan karboksilesteraz, biriken kolesteril esteri kolesterola dönüştürerek onun HDL taneciklerine yüklenmesini sağlamaktadır.

Karboksilesteraz 1, yabancı bileşiklerin vücuttan atılmasında rol oynayan enzimlerden biridir. Kokain ve eroini hidroliz edebilir, kimyasal silah unsurları olan sarin, soman ve tabunu detoksifiye edebilir. İlaç araştırmaları sırasında bazı ilaçları metabolize edemeyen kişiler arasında CES1 geninde mutasyonlar taşıyanlara rastlanmıştır. Bu enzim aromatik ve alifatik esterleri hidroliz eder. Ayrıca akciğer ve santral sinir sisteminde ester ve amid bileşiklerini detoksifiye etmeye yaradığı tahmin edilmektedir.

Biyokimya

Kolesterilesteraz 1 enziminin kolesterol metabolizmasıyla ilgili, ama kimyasal olarak ilişkisiz görünen reaksiyonları katalizler:

kolesteril ester hidrolizi
yağ asil KoA hidrolizi
asil-KoA:kolesterol asiltransferaz
yağ asil etil ester sentezi

Enzimin serin hidrolaz bölgesindan başka iki daha vardır. Bunların her biri çeşitli ligandlara non-spesifik olarak bağlanabilir. Enzimin bu kadar çok çeşitli reaksiyonu katalizleyebilmesi bu aktif bölgelerin varlığı ile açıklanmaktadır.

Kaynakça

^ Satoh, T.(1987) Role of carboxylesterase in xenobiotic metabolism. Rev. Biochem. Toxicol. 8: 155-181.
^ ^a ^b Becker-Follmann, J.; Zschunke, F.; Parwaresch, M. R.; Radzun, H. J.; Scherer, G. : Assignment of human monocyte/macrophage serine esterase 1 (HMSE1) to human chromosome 16q13-q22.1 and of its homologue to the proximal esterase cluster on mouse chromosome 8. (Abstract) Cytogenet. Cell Genet. 58: 1997 only, 1991.
^ Becker A, Böttcher A, Lackner KJ, Fehringer P, Notka F, Aslanidis C, Schmitz G (1994). "Purification, cloning, and expression of a human enzyme with acyl coenzyme A: cholesterol acyltransferase activity, which is identical to liver carboxylesterase". Arterioscler. Thromb. Cilt 14. ss. 1346-55. (PMID) 8049197.
^ Bencharit S, Morton CL, Xue Y, Potter PM, Redinbo MR (2003). "Structural basis of heroin and cocaine metabolism by a promiscuous human drug-processing enzyme". Nat. Struct. Biol. Cilt 10. ss. 349-56. doi:10.1038/nsb919. (PMID) 12679808.
^ Islam MR, Waheed A, Shah GN, Tomatsu S, Sly WS (Aralık 1999). "Human egasyn binds beta-glucuronidase but neither the esterase active site of egasyn nor the C terminus of beta-glucuronidase is involved in their interaction". Arch. Biochem. Biophys. 372 (1). ss. 53-61. doi:10.1006/abbi.1999.1449. (PMID) 10562416.
^ PubMed ID : 8406473
^ ^a ^b Ghosh S, Natarajan R (2001). "Cloning of the human cholesteryl ester hydrolase promoter: identification of functional peroxisomal proliferator-activated receptor responsive elements". Biochem. Biophys. Res. Commun. Cilt 284. ss. 1065-70. doi:10.1006/bbrc.2001.5078. (PMID) 11409902.
^ "type-B+carboxylesterase/lipase+family" "type-B carboxylesterase/lipase family". 12 Mart 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 12 Mayıs 2009.
^ Fukami T, Nakajima M, Maruichi T, Takahashi S, Takamiya M, Aoki Y, McLeod HL, Yokoi T (2008). "Structure and characterization of human carboxylesterase 1A1, 1A2, and 1A3 genes". Pharmacogenet. Genomics. Cilt 18. ss. 911-20. doi:10.1097/FPC.0b013e32830b0c5e. (PMID) 18794728.
^ Hosokawa M, Furihata T, Yaginuma Y, Yamamoto N, Watanabe N, Tsukada E, Ohhata Y, Kobayashi K, Satoh T, Chiba K (2008). "Structural organization and characterization of the regulatory element of the human carboxylesterase (CES1A1 and CES1A2) genes". Drug Metab. Pharmacokinet. Cilt 23. ss. 73-84. (PMID) 18305377.
^ "Entrez Gene: CES1 carboxylesterase 1 (monocyte/macrophage serine esterase 1)". 8 Mart 2010 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 20 Mayıs 2009.
^ Soni KG, Lehner R, Metalnikov P, O'Donnell P, Semache M, Gao W, Ashman K, Pshezhetsky AV, Mitchell GA (Eylül 2004). "Carboxylesterase 3 (EC 3.1.1.1) is a major adipocyte lipase". J. Biol. Chem. 279 (39). ss. 40683-9. doi:10.1074/jbc.M400541200. (PMID) 15220344.
^ Zhao B, Song J, Chow WN, St Clair RW, Rudel LL, Ghosh S (2007). "Macrophage-specific transgenic expression of cholesteryl ester hydrolase significantly reduces atherosclerosis and lesion necrosis in Ldlr mice". J. Clin. Invest. Cilt 117. ss. 2983-92. doi:10.1172/JCI30485. (PMC) 1978419 $2. (PMID) 17885686.
^ Bencharit S, Morton CL, Xue Y, Potter PM, Redinbo MR (Mayıs 2003). "Structural basis of heroin and cocaine metabolism by a promiscuous human drug-processing enzyme". Nat. Struct. Biol. 10 (5). ss. 349-56. doi:10.1038/nsb919.
^ Zhu HJ, Patrick KS, Yuan HJ, Wang JS, Donovan JL, DeVane CL, Malcolm R, Johnson JA, Youngblood GL, Sweet DH, Langaee TY, Markowitz JS (2008). "Two CES1 gene mutations lead to dysfunctional carboxylesterase 1 activity in man: clinical significance and molecular basis". Am. J. Hum. Genet. Cilt 82. ss. 1241-8. doi:10.1016/j.ajhg.2008.04.015. (PMC) 2427248 $2. (PMID) 18485328.
^ Bencharit S, Edwards CC, Morton CL, Howard-Williams EL, Kuhn P, Potter PM, Redinbo MR (2006). "Multisite promiscuity in the processing of endogenous substrates by human carboxylesterase 1". J. Mol. Biol. Cilt 363. ss. 201-14. doi:10.1016/j.jmb.2006.08.025. (PMC) 1762004 $2. (PMID) 16962139.

[1] Satoh, T.(1987) Role of carboxylesterase in xenobiotic metabolism. Rev. Biochem. Toxicol. 8: 155-181.

[Becker-2] Becker-Follmann, J.; Zschunke, F.; Parwaresch, M. R.; Radzun, H. J.; Scherer, G. : Assignment of human monocyte/macrophage serine esterase 1 (HMSE1) to human chromosome 16q13-q22.1 and of its homologue to the proximal esterase cluster on mouse chromosome 8. (Abstract) Cytogenet. Cell Genet. 58: 1997 only, 1991.

[pmid8049197-3] Becker A, Böttcher A, Lackner KJ, Fehringer P, Notka F, Aslanidis C, Schmitz G (1994). "Purification, cloning, and expression of a human enzyme with acyl coenzyme A: cholesterol acyltransferase activity, which is identical to liver carboxylesterase". Arterioscler. Thromb. Cilt 14. ss. 1346-55. (PMID) 8049197.

[pmid12679808-4] Bencharit S, Morton CL, Xue Y, Potter PM, Redinbo MR (2003). "Structural basis of heroin and cocaine metabolism by a promiscuous human drug-processing enzyme". Nat. Struct. Biol. Cilt 10. ss. 349-56. doi:10.1038/nsb919. (PMID) 12679808.

[pmid10562416-5] Islam MR, Waheed A, Shah GN, Tomatsu S, Sly WS (Aralık 1999). "Human egasyn binds beta-glucuronidase but neither the esterase active site of egasyn nor the C terminus of beta-glucuronidase is involved in their interaction". Arch. Biochem. Biophys. 372 (1). ss. 53-61. doi:10.1006/abbi.1999.1449. (PMID) 10562416.

[6] PubMed ID : 8406473

[pmid11409902-7] Ghosh S, Natarajan R (2001). "Cloning of the human cholesteryl ester hydrolase promoter: identification of functional peroxisomal proliferator-activated receptor responsive elements". Biochem. Biophys. Res. Commun. Cilt 284. ss. 1065-70. doi:10.1006/bbrc.2001.5078. (PMID) 11409902.

[8] "type-B+carboxylesterase/lipase+family" "type-B carboxylesterase/lipase family". 12 Mart 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 12 Mayıs 2009.

[pmid18794728-9] Fukami T, Nakajima M, Maruichi T, Takahashi S, Takamiya M, Aoki Y, McLeod HL, Yokoi T (2008). "Structure and characterization of human carboxylesterase 1A1, 1A2, and 1A3 genes". Pharmacogenet. Genomics. Cilt 18. ss. 911-20. doi:10.1097/FPC.0b013e32830b0c5e. (PMID) 18794728.

[pmid18305377-10] Hosokawa M, Furihata T, Yaginuma Y, Yamamoto N, Watanabe N, Tsukada E, Ohhata Y, Kobayashi K, Satoh T, Chiba K (2008). "Structural organization and characterization of the regulatory element of the human carboxylesterase (CES1A1 and CES1A2) genes". Drug Metab. Pharmacokinet. Cilt 23. ss. 73-84. (PMID) 18305377.

[entrez-11] "Entrez Gene: CES1 carboxylesterase 1 (monocyte/macrophage serine esterase 1)". 8 Mart 2010 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 20 Mayıs 2009.

[pmid15220344-12] Soni KG, Lehner R, Metalnikov P, O'Donnell P, Semache M, Gao W, Ashman K, Pshezhetsky AV, Mitchell GA (Eylül 2004). "Carboxylesterase 3 (EC 3.1.1.1) is a major adipocyte lipase". J. Biol. Chem. 279 (39). ss. 40683-9. doi:10.1074/jbc.M400541200. (PMID) 15220344.

[pmid17885686-13] Zhao B, Song J, Chow WN, St Clair RW, Rudel LL, Ghosh S (2007). "Macrophage-specific transgenic expression of cholesteryl ester hydrolase significantly reduces atherosclerosis and lesion necrosis in Ldlr mice". J. Clin. Invest. Cilt 117. ss. 2983-92. doi:10.1172/JCI30485. (PMC) 1978419 $2. (PMID) 17885686.

[pmid-14] Bencharit S, Morton CL, Xue Y, Potter PM, Redinbo MR (Mayıs 2003). "Structural basis of heroin and cocaine metabolism by a promiscuous human drug-processing enzyme". Nat. Struct. Biol. 10 (5). ss. 349-56. doi:10.1038/nsb919.

[pmid18485328-15] Zhu HJ, Patrick KS, Yuan HJ, Wang JS, Donovan JL, DeVane CL, Malcolm R, Johnson JA, Youngblood GL, Sweet DH, Langaee TY, Markowitz JS (2008). "Two CES1 gene mutations lead to dysfunctional carboxylesterase 1 activity in man: clinical significance and molecular basis". Am. J. Hum. Genet. Cilt 82. ss. 1241-8. doi:10.1016/j.ajhg.2008.04.015. (PMC) 2427248 $2. (PMID) 18485328.

[pmid16962139-16] Bencharit S, Edwards CC, Morton CL, Howard-Williams EL, Kuhn P, Potter PM, Redinbo MR (2006). "Multisite promiscuity in the processing of endogenous substrates by human carboxylesterase 1". J. Mol. Biol. Cilt 363. ss. 201-14. doi:10.1016/j.jmb.2006.08.025. (PMC) 1762004 $2. (PMID) 16962139.