Azərbaycanca
Беларускі
Dansk
Deutsch
Española
Français
Indonesia
Italiana
日本語
Қазақ
Lietuvos
Nederlands
Português
Русский
සිංහල
แบบไทย
Türkçe
Українська
中國人
United State
Afrikaans
Toll benzeri reseptör ya da almaç (TLR, Toll Like Receptor), mikroplardan kaynaklanan, yapısal olarak korunmuş moleküller deri veya bağırsak mukozası gibi fiziki bariyerleri aştığında, bu molekülleri tanıyan tek membran boyunca uzanmış, katalitik-olmayan reseptörlerin bir sınıfıdır. Bu yapıların doğuştan gelen bağışıklık sisteminde anahtar rol oynadıkları düşünülmektedir.
İsimlerini Drosophilada 1985'te Christiane Nüsslein-Volhard tarafından keşfedilen Tolla benzerliklerinden dolayı alırlar.
Çeşitlilik
TLRler, kalıp tanıma reseptörlerinin (PRR) bir çeşididir ve patojenlerle geniş ölçüde paylaşılmış fakat ev sahibi moleküllerinden ayırtedilebilen molekülleri, yani tamamiyle; patojenlerle ilişkilendirilmiş molekül kalıpları () olarak adlandırılan molekülleri tanırlar.
Bir reseptör üst ailesi olan ile yaygın olarak TIR (Toll-IL-1 reseptör) diye adlandırılan alanı oluştururlar.
TIR alanının 3 alt grubu bulunmaktadır:
- Alt grup TIR 1 bölgelerini içeren proteinler; makrofajlar, monositler, dendritik hücreler tarafından üretilen interlökin için reseptörlerdir ve hepsi ekstraselüler immünoglobulin sahaları bulundururlar.
- Proteinin alt grup TIR 2 bölgesini içerenleri klasik TLRlerdir ve mikrobiyal kökenli molekülleri direkt ya da indirekt olarak bağlarlar.
- TIR 3 bölgelerini içeren proteinlerin 3. bir alt grubu; proteinlerin 1 ve 2. alt grupları arasında sinyallemeye aracılık eden ve sadece sitosölik adaptör proteinlerden oluşur.
TLR'ler, omurgasızlarda da, omurgalılarda bulundukları gibi bulunurlar.
TLR'lerin bakteriler ve bitkilerde ve bitkiler aleminde enfeksiyon karşısında ev sahibinin savunmasında gerekli olarak bilinmektedirler. TLR'ler, bu suretle eski zamanlardan beri bağışıklık sisteminin korunmuş bileşenleri gibi görünmektedir.
Keşifleri
Enfeksiyon hastalıklarının nedenleri olan mikroplar ilk tanındıklarında, çok çekirdekli canlıların sistemleri enfekte olduğuklarını anlayabilir ve onları hemen temizler, yani, sistem mikroplara özgül molekülleri de tanıyabilmektedir.
Vücut dilinde, anahtarların, moleküller ve onların reseptörleri olduğu, geçen yüzyıldan beri yapılan aramalarla doğrulanmıştır. 100 yıldan daha önce Robert Koch'un bir öğrencisi olan Richard Pfeiffer, "endotoksin" terimini, Gram negatif bakterilerin, model organizmalarda ateşlenmeyi ve şoku harekete geçiren ürününü anlatmak için kullanmıştır. Bunu izleyen on yılda, endotoksin kimyasal olarak karekterize edilmiş ve çoğu Gram negatif bakterilerice üretilen bir lipopolisakkarid () olarak tanımlanmıştr. Diğer moleküllerin (bakteriyal lipopeptidler, ve metillenmemiş DNA), sırayla, normalde koruma yapan ev sahibi yanıtlarını harekete geçirdiği gösterilmiştir. Bununla beraber, bu yanıtlar eğer çok daha uzun ya da kuvvetli olduğunda zararlı olabilmektedirler.
Bu, enfeksiyon sırasında ev sahibinin alarm konumuna geçmesini sağlayabilen ve yıllarca kolayca sağlanabilen bazı moleküller için reseptörlerin bulunabileceği şeklinde mantıken izlenmiştir.
Toll benzeri reseptörlerin günümüzde, bağışıklık sisteminin mikrobiyal enfeksiyonlara karşı durmasında anahtar rolü oynayan moleküller olduğu sayılmaktadır. TLR adını, ilk defa de tanımlanan bir reseptöre, başlangıçta bu canlı için gelişimimsel fonksiyonu için bilinen, "Toll geni"ne olan benzerliğinden dolayı almıştır. Toll, 1996'da, Jules A. Hoffmann ve çalışma arkadaşları tarafından, sineğin mantar enfeksiyonu karşısında, antimikrobiyal peptidleri sentezlemesini etkinleştirerek temel bir rolü başardığında bulunmuştur.
Kayıtlara geçmiş ilk insan Toll benzeri reseptörü Nomura ve çalışma arkadaşları tarafından 1994'te tanımlanmış, Taguchi ve çalışma arkadaşları tarafından 1996'da bir kromozom üzerinde haritalanmıştır. Toll'un Drosophila'nın bağışıklık sistemi üzerindeki etkisi bilinmiyorken, şu an TLR1 olarak bilinen 'ın memeli gelişimine katılabildiği farzedilmiştir. Bununla beraber, 1991'de (TIL'ın keşfinden önce), memelilerin bağışıklık fonksiyonunda açıkça bir rol alan, () reseptörünün, Drosophila Toll'una kökendeş (homolog); her iki molekülünde sitoplazmik parçaları epeyce benzeyen bir molekülü olarak incelenmiştir.
1997'de, ve Ruslan Medzhitov bugün TLR4 olarak bilinen bir Toll benzeri reseptörünün, antikorlar kullanılarak yapay bir biçimde bağlandığında, uygun bir bağışıklık yanıtını başlatmak için gerekli olan belirli genlerin etkinleştirilmesine yol açtığını kanıtlamışlardır. Fakat, TLR'lerin bu eylemin uyanışındaki fonksiyonu bilinmeyen olarak devam etmektedir ve özellikle memeli TLR'leri için hiçbir bir bağlayıcı (ligand) tanımlanamamıştır.
TLR'lerin fonksiyonları Bruce Beutler ve çalışma arkadaşları tarafından keşfedilmiştir. Bu araştırmacılar, farelerin TLR4 fonksiyonlarını mutasyonlara sahip LPS'e cevap veremediklerini pozisyonel klonlamayı kullanarak göstermişlerdir. Bu, TLR4'ün LPS reseptörünün anahtar bir bileşeni olduğunu göstermiş ve kuvvetli bir şekilde diğer Toll-benzeri reseptörlerin, yukarıda bahsi geçenler gibi, mikrop imzalı molekülleri bulabileceğini ileri sürmüştür. Sırayla diğer TLR genleri de, gen hedeflenmesiyle farelerde, çoğunlukla Shizuo Akira ve çalışma arkadaşlarının laboratuvarında çıkarılmıştır. Her TLR'ın mikrobiyal kaynaklı moleküllerden ayrı bir koleksiyonu aradığına ve enfeksiyonlarda sinyalleme yaptığına inanılmaktadır.
Genişletilmiş aile
Çoğu memeli türünde on ila on beş arasında Toll benzeri reseptör tipinin bulunduğu tahmin edilmektedir. On üçüncü TLR (basitçe TLR1'den TLR13'e isimlendirilmişlerdir) fareler ve insanlarda birlikte tanımlanmışlardır, bunların bazı eşit formları diğer memeli türlerinde de bulunmuştur.
Bununla beraber, TLR'lerin insanlarda bulunan belirli eşit formları memelilerin hepsinde bulunmaz. Örneğin insanlarda TLR10'un benzeri (analoğu) olan bir protein için gen kodlama farelerde de sunulur, fakat bazı noktaları retrovirüsler tarafından geçmişte hasara uğratılmış gibi görünmektedir. Diğer taraftan, insanlarda bulunmayan TLR11, 12 ve 13 farelerde (ifade) eksprese edilir. Diğer memeliler insanlarda bulunmayan TLR'leri ifade edebilirler. Bu, insanlardaki doğuştan gelen bağışıklıkta, model canlı olarak kullanılan deney hayvanları kullanımını karmaşıklaştırabilir.
Bağlayıcılar
Toll benzeri reseptörler (ve diğer doğuştan gelen bağışıklık reseptörleri) özgüllüklerinden dolayı evrim sürecinde kolayca değişemezler, bu reseptörler tehditlerle (patojenler ya da hücre stresi gibi) ilişkilendirilen molekülleri daima tanırlar ve bu unsurlara yüksek özgüllük gösterirler (kendi molekülleriyle karşılaştıklarında yanılmazlar). Bu gerekliliğe uyan patojenle ilişkili moleküller genellikle patojenin işleviyle tehlikelidirler ve mutasyonlarla silinemez ya da değiştirilemezler, bu özellikleriyle "evrimsel olarak korunmuş" sayılırlar. Patojenlerde korunan özellikler; bakterilerde hücre yüzeyi lipopolisakkaritleri (LPS), lipoproteinler, lipopeptidler ve lipoarabinomannan; bakteriyal kamçıdan gibi proteinler; virüslerin çift zincirli RNA'sı veya bakteriyal ve viral DNA'nın metillenmemiş adaları ve diğer RNA ve DNA'lardır.
TLR'lerin çoğu için bağlayıcı tanıma özgüllüğü, günümüzde gen-hedeflenmesi (ya da "gen değiş-tokuşu") olarak bilinen bir teknikle, farelerde yalnızca seçilen genlerin silinmesiyle saptanmıştır. TLR bağlayıcıları için aşağıdaki özet tablosuna bakınız.
Endojen bağlayıcılar
TLR etkinliğince uyarılan stereotipik yangı yanıtı, TLRlerin endojen aktivatörlerinin kendine bağışık hastalıklarda payı olduğu kurgularını beraberinde getirmiştir.
TLRlerin ev sahibinin, (kan pıhtılaşmasyıla ilişkili) ve ısı şoku proteinleri (HSPler) ve konak DNAsını da kapsayan moleküllerine bağlandığından şüphelenilmektedir.
Sinyalleme
TLRlerin dimerler olarak işlevleri olduğuna inanılmaktadır. Çoğu TLR olarak fonksiyon gösterse de, TLR2, TLR1 ya da TLR6 ile oluşturur, her dimer farklı bir bağlayıcı (ligand) özgüllündedir. TLRler ayrıca, tam bağlanma duyarlılığı için, TLR4'ün LPS'yi tanıması durumunda MD-2'ye ihtiyaç duyması durumunda olduğu gibi, diğer yardımcı-reseptörlere bağlı olabilirler.
CD14 ve LPS Bağlayıcı Protein (LBP) LPS'nin MD-2'ye sunumu kolaylaştırmakla bilinmektedir.
TLR sinyallemede aracılık yapan aracı proteinler ve kinazlar ayrıca hedeflenirler.
Ek olarak, Bruce Beutler'in laboratuvarında ENU ile birlikte rastgele eşey hücre öncülü mutagenezi, TLR sinyalleme yollarnı çözmek için kullanılmıştır.
TLRler etkinleştirildiklerinde bir sinyali başlatmak için aracı molekülleri hücrelerin sitoplazmaları içerisinden çağırırlar. Sinyallemeyle ilişkili olarak dört aracı molekül bilinmektedir. Bu proteinler , (Mal diye de bilinir), ve Tram'dır. Bu aracılar hücre içindeki diğer molekülleri, sinyali yükselten belli protein kinazlarla (, , ve ) etkinleştiriler ve nihayetinde yangı yanıtını planlayan genlerin baskılanmasına ya da göreve getirilmesine öncülük ederler. Sonuç olarak, TLR sinyallemesiyle binlerce gen etkinleştirilir; TLRler, gen düzenlenmesi için en güçlü ve önemli kapılardan birini oluşturmaktadırlar.
Memelilerde bilinen Toll-benzeri reseptörlerin özeti
Toll-benzeri reseptörler, canlıların ya da yapıların farklı tiplerinde yerleşim gösteren farklı bağlayıcılar tarafından bağlanır ve etkin hale getirilirler. Ayrıca, etkinleşmeye yanıt verecek farklı aracıları bulundururlar ve bazen hücre yüzeyinde, kimi zamanda iç hücre bölmelerinde yerleşim gösterirler. Dahası, lökositlerin ve diğer hücre farklı tiplerince ifade edilirler:
| Reseptör | Bağlayıcı(lar)! Bağlayıcı bölgesi! Aracı(lar) | Yer | Hüvre tipleri | ||
|---|---|---|---|---|---|
| TLR 1 | multipl triaçil | Bakteri | /MAL | hücre yüzeyi |
|
| TLR 2 | multipl | Bakteri | MyD88/MAL | hücre yüzeyi |
|
| multipl lipopeptideler | Bakteri | ||||
| multipl lipoprotein | Bakteri | ||||
| Bakteri | |||||
| peptidoglikan | Gram pozitif bakteri | ||||
| Mantar | |||||
| Çok sayıda diğer | |||||
| TLR 3 | , | virüsler | hücre kompartımanı |
| |
| TLR 4 | Gram negatif bakteri | MyD88/MAL/TRIF/ | hücre yüzeyi |
| |
| bazı | Bakteri ve konak hücreler | ||||
| fibrinojen | konak hücreler | ||||
| parçaları | konak hücreler | ||||
| hyalüronik asit parçaları | konak hücreler | ||||
| Çok sayıda diğer | |||||
| TLR 5 | Bakteri | MyD88 | hücre yüzeyi |
| |
| TLR 6 | multipl diaçil lipopeptidler | Mycoplasma | MyD88/MAL | hücre yüzeyi |
|
| TLR 7 | küçük sentetik bileşenler | MyD88 | hücre kompartımanı |
| |
| (bir benzeri) | |||||
| tek-zincirli RNA | |||||
| TLR 8 | küçük sentetik bileşenler; tek-zincirli RNA | MyD88 | hücre kompartımanı |
| |
| TLR 9 | metillenmemiş DNA | Bakteri | MyD88 | hücre kompartımanı |
|
| TLR 10 | bilinmiyor | bilinmiyor | bilinmiyor | cell surface |
|
| bakteri | MyD88 | hücre yüzeyi |
| ||
| bilinmiyor | bilinmiyor | ? | |||
| bilinmiyor | bilinmiyor | ? |
Etkinleştirilme ve etkileri
Mikrobiyal kaynaklı bazı bağlayıcıların etkinleştirilmesini izleyen bazı reaksiyonlar görülebilir. Bağışıklık hücreleri yangıyı tetikleyen "sitokin" denilen sinyal faktörleri üretebilirler. Bakteriyal faktör durumunda, patojen fagosite edilir ve sindirilir, antijeni de CD4+ T hücrelerine gönderilir. Viral faktör durumunda, enfekte hücre protein sentezini kapatır ve hücreyi programlanmış hücre ölümüne (apoptozise) sevkeder. Bağışıklık hücreleri bir virüsleri bulduklarında interferonlar gibi anti-viral faktörleri salarlar.
Doğuştan gelen bağışıklığın fonkisyonlarından sorumlu, bu bağışıklığın en sonunda tanımlanan reseptörleri olan Toll benzeri reseptörler uzun yıllar çalışılmışlardır. İlginç olan, TLR'ler sadece, sitokin üretimi ve mikroplara karşı hücresel yanıtın tkinleştirilmesiyle ilişkili ve mikroorganizmaların adezyon ve fagositozunda önemli bir rol oynamaz görünmektedirler.
İlaç etkileşimleri
Başlıca, dermatolojide kullanılan ve ardılı , TLR7 ve TLR8 için bağlayıcıdırlar.
Kaynakça
- ^ Hansson GK, Edfeldt K (2005). "Toll to be paid at the gateway to the vessel wall". Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 25 (6). ss. 1085-7. doi:10.1161/01.ATV.0000168894.43759.47. (PMID) 15923538. 11 Ekim 2007 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 10 Mayıs 2008.
- ^ Lemaitre,B., Nicolas,E., Michaut,L., Reichhart,J.M., and Hoffmann,J.A. 1996. The dorsoventral regulatory gene cassette spatzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults. Cell 86:973-983.
- ^ Nomura,N., Miyajima,N., Sazuka,T., Tanaka,A., Kawarabayasi,Y., Sato,S., Nagase,T., Seki,N., Ishikawa,K., and Tabata,S. 1994. Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. I. The coding sequences of 40 new genes (KIAA0001-KIAA0040) deduced by analysis of randomly sampled cDNA clones from human immature myeloid cell line KG-1. DNA Res. 1:27-35
- ^ Taguchi,T., Mitcham,J.L., Dower,S.K., Sims,J.E., and Testa,J.R. 1996. Chromosomal localization of TIL, a gene encoding a protein related to the Drosophila transmembrane receptor Toll, to human chromosome 4p14. Genom. 32:486-488
- ^ Gay NJ, Keith FJ. Drosophila Toll and IL-1 receptor. Nature. 1991 May 30;351(6325):355-6.
- ^ Medzhitov,R., Preston-Hurlburt,P., and Janeway,C.A., Jr. 1997. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature 388:394-397.
- ^ Poltorak A, He X, Smirnova I, Liu MY, Van Huffel C, Du X, Birdwell D, Alejos E, Silva M, Galanos C, Freudenberg M, Ricciardi-Castagnoli P, Layton B, Beutler B. Science. 1998 Dec 11;282(5396):2085-8.
- ^ Du,X., Poltorak,A., Wei,Y., and Beutler,B. 2000. Three novel mammalian toll-like receptors: gene structure, expression, and evolution. Eur. Cytokine Netw. 11:362-371.
- ^ Chuang,T.H., and Ulevitch,R.J. 2000. Cloning and characterization of a sub-family of human toll-like receptors: hTLR7, hTLR8 and hTLR9. Eur. Cytokine Netw. 11:372-378.
- ^ Tabeta,K., Georgel,P., Janssen,E., Du,X., Hoebe,K., Crozat,K., Mudd,S., Shamel,L., Sovath,S., Goode,J. et al 2004. Toll-like receptors 9 and 3 as essential components of innate immune defense against mouse cytomegalovirus infection. Proc. Natl Acad. Sci. U. S. A 101:3516-3521.
- ^ Hoebe,K., Du,X., Georgel,P., Janssen,E., Tabeta,K., Kim,S.O., Goode,J., Lin,P., Mann,N., Mudd,S. et al 2003. Identification of Lps2 as a key transducer of MyD88-independent TIR signaling. Nature 424:743-748.
- ^ Hemmi,H., Takeuchi,O., Kawai,T., Kaisho,T., Sato,S., Sanjo,H., Matsumoto,M., Hoshino,K., Wagner,H., Takeda,K. et al 2000. A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA. Nature 408:740-745.
- ^ Yamamoto,M., Sato,S., Hemmi,H., Hoshino,K., Kaisho,T., Sanjo,H., Takeuchi,O., Sugiyama,M., Okabe,M., Takeda,K. et al 2003. Role of adapter TRIF in the MyD88-independent Toll-like receptor signaling pathway. Science 301:640-643.
- ^ Yamamoto,M., Sato,S., Hemmi,H., Uematsu,S., Hoshino,K., Kaisho,T., Takeuchi,O., Takeda,K., and Akira,S. 2003. TRAM is specifically involved in the Toll-like receptor 4-mediated MyD88-independent signaling pathway. Nat. Immunol. 4:1144-1150.
- ^ Yamamoto,M., Sato,S., Hemmi,H., Sanjo,H., Uematsu,S., Kaisho,T., Hoshino,K., Takeuchi,O., Kobayashi,M., Fujita,T. et al 2002. Essential role for TIRAP in activation of the signalling cascade shared by TLR2 and TLR4. Nature 420:324-329.
- ^ a b c Unless else specified in boxes then ref is: Lippincott's Illustrated Reviews: Immunology. Paperback: 384 pages. Publisher: Lippincott Williams & Wilkins; (July 1, 2007). Language: English. . . Page 17
- ^ a b c d Sallusto F, Lanzavecchia A (2002). "The instructive role of dendritic cells on T-cell responses". Arthritis Res. Cilt 4 Suppl 3. ss. S127-32. (PMID) 12110131.
- ^ Peter Fritsch: "Dermatologie und Venerologie" (German), 2nd ed. 2004, Springer ,
Dış bağlantılar
wikipedia, wiki, viki, vikipedia, oku, kitap, kütüphane, kütübhane, ara, ara bul, bul, herşey, ne arasanız burada,hikayeler, makale, kitaplar, öğren, wiki, bilgi, tarih, yukle, izle, telefon için, turk, türk, türkçe, turkce, nasıl yapılır, ne demek, nasıl, yapmak, yapılır, indir, ücretsiz, ücretsiz indir, bedava, bedava indir, mp3, video, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, resim, müzik, şarkı, film, film, oyun, oyunlar, mobil, cep telefonu, telefon, android, ios, apple, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, pc, web, computer, bilgisayar
Toll benzeri reseptor ya da almac TLR Toll Like Receptor mikroplardan kaynaklanan yapisal olarak korunmus molekuller deri veya bagirsak mukozasi gibi fiziki bariyerleri astiginda bu molekulleri taniyan tek membran boyunca uzanmis katalitik olmayan reseptorlerin bir sinifidir Bu yapilarin dogustan gelen bagisiklik sisteminde anahtar rol oynadiklari dusunulmektedir TLR3un atnali sekildeki yapisi Isimlerini Drosophilada 1985 te Christiane Nusslein Volhard tarafindan kesfedilen Tolla benzerliklerinden dolayi alirlar CesitlilikTLRler kalip tanima reseptorlerinin PRR bir cesididir ve patojenlerle genis olcude paylasilmis fakat ev sahibi molekullerinden ayirtedilebilen molekulleri yani tamamiyle patojenlerle iliskilendirilmis molekul kaliplari olarak adlandirilan molekulleri tanirlar Bir reseptor ust ailesi olan ile yaygin olarak TIR Toll IL 1 reseptor diye adlandirilan alani olustururlar TIR alaninin 3 alt grubu bulunmaktadir Alt grup TIR 1 bolgelerini iceren proteinler makrofajlar monositler dendritik hucreler tarafindan uretilen interlokin icin reseptorlerdir ve hepsi ekstraseluler immunoglobulin sahalari bulundururlar Proteinin alt grup TIR 2 bolgesini icerenleri klasik TLRlerdir ve mikrobiyal kokenli molekulleri direkt ya da indirekt olarak baglarlar TIR 3 bolgelerini iceren proteinlerin 3 bir alt grubu proteinlerin 1 ve 2 alt gruplari arasinda sinyallemeye aracilik eden ve sadece sitosolik adaptor proteinlerden olusur TLR ler omurgasizlarda da omurgalilarda bulunduklari gibi bulunurlar TLR lerin bakteriler ve bitkilerde ve bitkiler aleminde enfeksiyon karsisinda ev sahibinin savunmasinda gerekli olarak bilinmektedirler TLR ler bu suretle eski zamanlardan beri bagisiklik sisteminin korunmus bilesenleri gibi gorunmektedir KesifleriEnfeksiyon hastaliklarinin nedenleri olan mikroplar ilk tanindiklarinda cok cekirdekli canlilarin sistemleri enfekte olduguklarini anlayabilir ve onlari hemen temizler yani sistem mikroplara ozgul molekulleri de taniyabilmektedir Vucut dilinde anahtarlarin molekuller ve onlarin reseptorleri oldugu gecen yuzyildan beri yapilan aramalarla dogrulanmistir 100 yildan daha once Robert Koch un bir ogrencisi olan Richard Pfeiffer endotoksin terimini Gram negatif bakterilerin model organizmalarda ateslenmeyi ve soku harekete geciren urununu anlatmak icin kullanmistir Bunu izleyen on yilda endotoksin kimyasal olarak karekterize edilmis ve cogu Gram negatif bakterilerice uretilen bir lipopolisakkarid olarak tanimlanmistr Diger molekullerin bakteriyal lipopeptidler ve metillenmemis DNA sirayla normalde koruma yapan ev sahibi yanitlarini harekete gecirdigi gosterilmistir Bununla beraber bu yanitlar eger cok daha uzun ya da kuvvetli oldugunda zararli olabilmektedirler Bu enfeksiyon sirasinda ev sahibinin alarm konumuna gecmesini saglayabilen ve yillarca kolayca saglanabilen bazi molekuller icin reseptorlerin bulunabilecegi seklinde mantiken izlenmistir Toll benzeri reseptorlerin gunumuzde bagisiklik sisteminin mikrobiyal enfeksiyonlara karsi durmasinda anahtar rolu oynayan molekuller oldugu sayilmaktadir TLR adini ilk defa de tanimlanan bir reseptore baslangicta bu canli icin gelisimimsel fonksiyonu icin bilinen Toll geni ne olan benzerliginden dolayi almistir Toll 1996 da Jules A Hoffmann ve calisma arkadaslari tarafindan sinegin mantar enfeksiyonu karsisinda antimikrobiyal peptidleri sentezlemesini etkinlestirerek temel bir rolu basardiginda bulunmustur Kayitlara gecmis ilk insan Toll benzeri reseptoru Nomura ve calisma arkadaslari tarafindan 1994 te tanimlanmis Taguchi ve calisma arkadaslari tarafindan 1996 da bir kromozom uzerinde haritalanmistir Toll un Drosophila nin bagisiklik sistemi uzerindeki etkisi bilinmiyorken su an TLR1 olarak bilinen in memeli gelisimine katilabildigi farzedilmistir Bununla beraber 1991 de TIL in kesfinden once memelilerin bagisiklik fonksiyonunda acikca bir rol alan reseptorunun Drosophila Toll una kokendes homolog her iki molekulunde sitoplazmik parcalari epeyce benzeyen bir molekulu olarak incelenmistir 1997 de ve Ruslan Medzhitov bugun TLR4 olarak bilinen bir Toll benzeri reseptorunun antikorlar kullanilarak yapay bir bicimde baglandiginda uygun bir bagisiklik yanitini baslatmak icin gerekli olan belirli genlerin etkinlestirilmesine yol actigini kanitlamislardir Fakat TLR lerin bu eylemin uyanisindaki fonksiyonu bilinmeyen olarak devam etmektedir ve ozellikle memeli TLR leri icin hicbir bir baglayici ligand tanimlanamamistir TLR lerin fonksiyonlari Bruce Beutler ve calisma arkadaslari tarafindan kesfedilmistir Bu arastirmacilar farelerin TLR4 fonksiyonlarini mutasyonlara sahip LPS e cevap veremediklerini pozisyonel klonlamayi kullanarak gostermislerdir Bu TLR4 un LPS reseptorunun anahtar bir bileseni oldugunu gostermis ve kuvvetli bir sekilde diger Toll benzeri reseptorlerin yukarida bahsi gecenler gibi mikrop imzali molekulleri bulabilecegini ileri surmustur Sirayla diger TLR genleri de gen hedeflenmesiyle farelerde cogunlukla Shizuo Akira ve calisma arkadaslarinin laboratuvarinda cikarilmistir Her TLR in mikrobiyal kaynakli molekullerden ayri bir koleksiyonu aradigina ve enfeksiyonlarda sinyalleme yaptigina inanilmaktadir Genisletilmis aileCogu memeli turunde on ila on bes arasinda Toll benzeri reseptor tipinin bulundugu tahmin edilmektedir On ucuncu TLR basitce TLR1 den TLR13 e isimlendirilmislerdir fareler ve insanlarda birlikte tanimlanmislardir bunlarin bazi esit formlari diger memeli turlerinde de bulunmustur Bununla beraber TLR lerin insanlarda bulunan belirli esit formlari memelilerin hepsinde bulunmaz Ornegin insanlarda TLR10 un benzeri analogu olan bir protein icin gen kodlama farelerde de sunulur fakat bazi noktalari retrovirusler tarafindan gecmiste hasara ugratilmis gibi gorunmektedir Diger taraftan insanlarda bulunmayan TLR11 12 ve 13 farelerde ifade eksprese edilir Diger memeliler insanlarda bulunmayan TLR leri ifade edebilirler Bu insanlardaki dogustan gelen bagisiklikta model canli olarak kullanilan deney hayvanlari kullanimini karmasiklastirabilir BaglayicilarToll benzeri reseptorler ve diger dogustan gelen bagisiklik reseptorleri ozgulluklerinden dolayi evrim surecinde kolayca degisemezler bu reseptorler tehditlerle patojenler ya da hucre stresi gibi iliskilendirilen molekulleri daima tanirlar ve bu unsurlara yuksek ozgulluk gosterirler kendi molekulleriyle karsilastiklarinda yanilmazlar Bu gereklilige uyan patojenle iliskili molekuller genellikle patojenin isleviyle tehlikelidirler ve mutasyonlarla silinemez ya da degistirilemezler bu ozellikleriyle evrimsel olarak korunmus sayilirlar Patojenlerde korunan ozellikler bakterilerde hucre yuzeyi lipopolisakkaritleri LPS lipoproteinler lipopeptidler ve lipoarabinomannan bakteriyal kamcidan gibi proteinler viruslerin cift zincirli RNA si veya bakteriyal ve viral DNA nin metillenmemis adalari ve diger RNA ve DNA lardir TLR lerin cogu icin baglayici tanima ozgullugu gunumuzde gen hedeflenmesi ya da gen degis tokusu olarak bilinen bir teknikle farelerde yalnizca secilen genlerin silinmesiyle saptanmistir TLR baglayicilari icin asagidaki ozet tablosuna bakiniz Endojen baglayicilar TLR etkinligince uyarilan stereotipik yangi yaniti TLRlerin endojen aktivatorlerinin kendine bagisik hastaliklarda payi oldugu kurgularini beraberinde getirmistir TLRlerin ev sahibinin kan pihtilasmasyila iliskili ve isi soku proteinleri HSPler ve konak DNAsini da kapsayan molekullerine baglandigindan suphelenilmektedir SinyallemeTLRlerin dimerler olarak islevleri olduguna inanilmaktadir Cogu TLR olarak fonksiyon gosterse de TLR2 TLR1 ya da TLR6 ile olusturur her dimer farkli bir baglayici ligand ozgullundedir TLRler ayrica tam baglanma duyarliligi icin TLR4 un LPS yi tanimasi durumunda MD 2 ye ihtiyac duymasi durumunda oldugu gibi diger yardimci reseptorlere bagli olabilirler CD14 ve LPS Baglayici Protein LBP LPS nin MD 2 ye sunumu kolaylastirmakla bilinmektedir Toll benzeri reseptorlerin isleyis mekanizmasi Kesikli gri cizgiler bilinmeyen iliskileri gostermektedir TLR sinyallemede aracilik yapan araci proteinler ve kinazlar ayrica hedeflenirler Ek olarak Bruce Beutler in laboratuvarinda ENU ile birlikte rastgele esey hucre onculu mutagenezi TLR sinyalleme yollarni cozmek icin kullanilmistir TLRler etkinlestirildiklerinde bir sinyali baslatmak icin araci molekulleri hucrelerin sitoplazmalari icerisinden cagirirlar Sinyallemeyle iliskili olarak dort araci molekul bilinmektedir Bu proteinler Mal diye de bilinir ve Tram dir Bu aracilar hucre icindeki diger molekulleri sinyali yukselten belli protein kinazlarla ve etkinlestiriler ve nihayetinde yangi yanitini planlayan genlerin baskilanmasina ya da goreve getirilmesine onculuk ederler Sonuc olarak TLR sinyallemesiyle binlerce gen etkinlestirilir TLRler gen duzenlenmesi icin en guclu ve onemli kapilardan birini olusturmaktadirlar Memelilerde bilinen Toll benzeri reseptorlerin ozetiToll benzeri reseptorler canlilarin ya da yapilarin farkli tiplerinde yerlesim gosteren farkli baglayicilar tarafindan baglanir ve etkin hale getirilirler Ayrica etkinlesmeye yanit verecek farkli aracilari bulundururlar ve bazen hucre yuzeyinde kimi zamanda ic hucre bolmelerinde yerlesim gosterirler Dahasi lokositlerin ve diger hucre farkli tiplerince ifade edilirler Reseptor Baglayici lar Baglayici bolgesi Araci lar Yer Huvre tipleriTLR 1 multipl triacil Bakteri MAL hucre yuzeyi monositler makrofajlar dendritik hucrelerin bir alt kumesiTLR 2 multipl Bakteri MyD88 MAL hucre yuzeyi monositler makrofajlar Mast hucrelerimultipl lipopeptideler Bakterimultipl lipoprotein BakteriBakteripeptidoglikan Gram pozitif bakteriMantarCok sayida digerTLR 3 virusler hucre kompartimani Dendritik hucreler B lenfositlerTLR 4 Gram negatif bakteri MyD88 MAL TRIF hucre yuzeyi monositler makrofajlar Myeloid dendritik hucreler Mast hucreleribazi Bakteri ve konak hucrelerfibrinojen konak hucrelerparcalari konak hucrelerhyaluronik asit parcalari konak hucrelerCok sayida digerTLR 5 Bakteri MyD88 hucre yuzeyi monosit makrofaj dendritik hucrelerin bir altkumesi bagirsak epiteliTLR 6 multipl diacil lipopeptidler Mycoplasma MyD88 MAL hucre yuzeyi monosit makrofaj Mast hucreleri B lenfositlerTLR 7 kucuk sentetik bilesenler MyD88 hucre kompartimani monosit makrofaj B lenfositler bir benzeri tek zincirli RNATLR 8 kucuk sentetik bilesenler tek zincirli RNA MyD88 hucre kompartimani monositler makrofajlar dendritik hucrelerin bir alt kumesi Mast hucreleriTLR 9 metillenmemis DNA Bakteri MyD88 hucre kompartimani monositler makrofajlar B lenfositlerTLR 10 bilinmiyor bilinmiyor bilinmiyor cell surface monositler makrofajlar B lenfositlerbakteri MyD88 hucre yuzeyi monositler makrofajlar karaciger hucreleri bobrek mesanebilinmiyor bilinmiyor bilinmiyor bilinmiyor Etkinlestirilme ve etkileriMikrobiyal kaynakli bazi baglayicilarin etkinlestirilmesini izleyen bazi reaksiyonlar gorulebilir Bagisiklik hucreleri yangiyi tetikleyen sitokin denilen sinyal faktorleri uretebilirler Bakteriyal faktor durumunda patojen fagosite edilir ve sindirilir antijeni de CD4 T hucrelerine gonderilir Viral faktor durumunda enfekte hucre protein sentezini kapatir ve hucreyi programlanmis hucre olumune apoptozise sevkeder Bagisiklik hucreleri bir virusleri bulduklarinda interferonlar gibi anti viral faktorleri salarlar Dogustan gelen bagisikligin fonkisyonlarindan sorumlu bu bagisikligin en sonunda tanimlanan reseptorleri olan Toll benzeri reseptorler uzun yillar calisilmislardir Ilginc olan TLR ler sadece sitokin uretimi ve mikroplara karsi hucresel yanitin tkinlestirilmesiyle iliskili ve mikroorganizmalarin adezyon ve fagositozunda onemli bir rol oynamaz gorunmektedirler Ilac etkilesimleriBaslica dermatolojide kullanilan ve ardili TLR7 ve TLR8 icin baglayicidirlar Kaynakca Hansson GK Edfeldt K 2005 Toll to be paid at the gateway to the vessel wall Arterioscler Thromb Vasc Biol 25 6 ss 1085 7 doi 10 1161 01 ATV 0000168894 43759 47 PMID 15923538 11 Ekim 2007 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 10 Mayis 2008 Lemaitre B Nicolas E Michaut L Reichhart J M and Hoffmann J A 1996 The dorsoventral regulatory gene cassette spatzle Toll cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults Cell 86 973 983 Nomura N Miyajima N Sazuka T Tanaka A Kawarabayasi Y Sato S Nagase T Seki N Ishikawa K and Tabata S 1994 Prediction of the coding sequences of unidentified human genes I The coding sequences of 40 new genes KIAA0001 KIAA0040 deduced by analysis of randomly sampled cDNA clones from human immature myeloid cell line KG 1 DNA Res 1 27 35 Taguchi T Mitcham J L Dower S K Sims J E and Testa J R 1996 Chromosomal localization of TIL a gene encoding a protein related to the Drosophila transmembrane receptor Toll to human chromosome 4p14 Genom 32 486 488 Gay NJ Keith FJ Drosophila Toll and IL 1 receptor Nature 1991 May 30 351 6325 355 6 Medzhitov R Preston Hurlburt P and Janeway C A Jr 1997 A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity Nature 388 394 397 Poltorak A He X Smirnova I Liu MY Van Huffel C Du X Birdwell D Alejos E Silva M Galanos C Freudenberg M Ricciardi Castagnoli P Layton B Beutler B Science 1998 Dec 11 282 5396 2085 8 Du X Poltorak A Wei Y and Beutler B 2000 Three novel mammalian toll like receptors gene structure expression and evolution Eur Cytokine Netw 11 362 371 Chuang T H and Ulevitch R J 2000 Cloning and characterization of a sub family of human toll like receptors hTLR7 hTLR8 and hTLR9 Eur Cytokine Netw 11 372 378 Tabeta K Georgel P Janssen E Du X Hoebe K Crozat K Mudd S Shamel L Sovath S Goode J et al 2004 Toll like receptors 9 and 3 as essential components of innate immune defense against mouse cytomegalovirus infection Proc Natl Acad Sci U S A 101 3516 3521 Hoebe K Du X Georgel P Janssen E Tabeta K Kim S O Goode J Lin P Mann N Mudd S et al 2003 Identification of Lps2 as a key transducer of MyD88 independent TIR signaling Nature 424 743 748 Hemmi H Takeuchi O Kawai T Kaisho T Sato S Sanjo H Matsumoto M Hoshino K Wagner H Takeda K et al 2000 A Toll like receptor recognizes bacterial DNA Nature 408 740 745 Yamamoto M Sato S Hemmi H Hoshino K Kaisho T Sanjo H Takeuchi O Sugiyama M Okabe M Takeda K et al 2003 Role of adapter TRIF in the MyD88 independent Toll like receptor signaling pathway Science 301 640 643 Yamamoto M Sato S Hemmi H Uematsu S Hoshino K Kaisho T Takeuchi O Takeda K and Akira S 2003 TRAM is specifically involved in the Toll like receptor 4 mediated MyD88 independent signaling pathway Nat Immunol 4 1144 1150 Yamamoto M Sato S Hemmi H Sanjo H Uematsu S Kaisho T Hoshino K Takeuchi O Kobayashi M Fujita T et al 2002 Essential role for TIRAP in activation of the signalling cascade shared by TLR2 and TLR4 Nature 420 324 329 a b c Unless else specified in boxes then ref is Lippincott s Illustrated Reviews Immunology Paperback 384 pages Publisher Lippincott Williams amp Wilkins July 1 2007 Language English ISBN 0781795435 ISBN 978 0781795432 Page 17 a b c d Sallusto F Lanzavecchia A 2002 The instructive role of dendritic cells on T cell responses Arthritis Res Cilt 4 Suppl 3 ss S127 32 PMID 12110131 Peter Fritsch Dermatologie und Venerologie German 2nd ed 2004 Springer ISBN 3 540 00332 0Dis baglantilar