Vikipedi özgür ansiklopedi OTC eksikliği olarak da bilinen ornitin transkarbamilaz eksikliği insanlarda en yaygın görüle

Vikipedi ozgur ansiklopedi OTC eksikligi olarak da bilinen ornitin transkarbamilaz eksikligi insanlarda en yaygin gorulen ure dongusu bozuklugudur Ornitin transkarbamilaz bu bozukluktaki kusurlu enzim ure dongusunun proksimal kismindaki son enzimdir ve karbamoil fosfat ve ornitini sitruline donusturmekten sorumludur OTC eksikligi X e bagli otozomal resesif bir sekilde kalitilir yani erkekler kadinlardan daha sik etkilenir Ornitin Transkarbamilaz YetmezligiOrnitinUzmanlikTibbi genetik Metabolik hastaliklar Pediatri Ciddi sekilde etkilenen bireylerde amonyak konsantrasyonlari hizla artar ve hizli mudahale olmaksizin ataksi uyusukluk ve olume neden olur OTC eksikligi klinik bulgular ve biyokimyasal testlerin bir kombinasyonu kullanilarak teshis edilirken dogrulama genellikle molekuler genetik teknikler kullanilarak yapilir Bir kisiye teshis konulduktan sonra tedavi hedefi artan amonyak konsantrasyonuna neden olabilecek cokeltici ataklardan kacinmaktir En yaygin tedavi dusuk proteinli bir diyeti nitrojen supurucu ajanlarla birlestirir Karaciger nakli bu hastalik icin tedavi edici olarak kabul edilir Adenoviral vektorler kullanilarak gen tedavisinin yapildigina dair deneysel denemeler vardir Siddetli neonatal baslangicli OTC eksikligi olan erkekler dogumda asemptomatiktir ancak yasamin ilk haftasinda cogunlukla yasamin iki ila ucuncu gunlerinde hiperamonyemiden Yuksek amonyak semptomatik hale gelirler ve tibbi yardima geldiklerinde genellikle feci sekilde hasta olurlar Neonatal hiperamonyemik komanin basarili tedavisinden sonra bu bebekler uygun tedaviye ragmen kolaylikla tekrar hiperamonyemik hale gelebilirler yasam kalitesini iyilestirmek icin tipik olarak karaciger nakli gerektirirler Hastalik ne kadar hafif olursa olsun hiperamonyemik bir kriz stresorler tarafindan tetiklenebilir ve her yasta ve yasamin herhangi bir durumunda yasami tehdit eden bir olay haline gelebilir OTC eksikligi olan tum bireyler icin tipik noropsikolojik komplikasyonlar gelisimsel gecikme ogrenme guclugu zihinsel engel dikkat eksikligi hiperaktivite bozuklugu ve yurutucu islev eksikliklerini icerir Yenidogan sonrasi baslangicli kismi OTC eksikligi olan erkekler ve heterozigot disiler bebeklikten sonraki cocukluk ergenlik veya yetiskinlige kadar ortaya cikabilir Belirti ve semptomlar span Diger bircok metabolik durumda oldugu gibi OTC eksikligi baslangic yasi ve semptomlarin siddeti ile ilgili olarak degisken sunumlara sahip olabilir Bu heterozigot disiler ve rastgele olmayan X inaktivasyonu olasiligi dusunuldugunde daha da artti Klasik ve en iyi bilinen sunumda erkek bebek baslangicta iyi gorunur ancak yasamin ikinci gununde huysuzlasir uyusuk hale gelir ve beslenmeyi birakir Metabolik bir ensefalopati gelisir ve bu durum tedavi olmaksizin komaya ve olume kadar gidebilir Amonyak sadece beyin icin toksiktir diger dokular ve organlar yuksek amonyak konsantrasyonlarini sorunsuz bir sekilde kaldirabilir OTC eksikliginin daha sonraki baslangicli formlari degisken sunumlara sahip olabilir Hastaligin gec baslangicli formlari genellikle klasik infantil prezentasyondan daha hafif kabul edilse de etkilenen herhangi bir birey uygun stresorlerle sunuldugunda hayati tehdit edebilecek bir hiperammonemi epizodu riski altindadir Bu hastalar siklikla bas agrisi bulanti kusma buyumede gecikme ve cesitli psikiyatrik semptomlar kafa karisikligi saldirganlik veya kendine zarar verme ile basvururlar Teshis edilmemis OTC eksikligi olan etkilenmis bir bireyin ayrintili bir diyet gecmisi siklikla bir proteinden kacinma gecmisini ortaya cikaracaktir Siddetli OTC eksikligi olan bir hastanin prognozu hiperamonyeminin derecesi veya nobetler gibi diger semptomlarin varligindan ziyade hiperamonyemik periyodun uzunlugu ile iyi iliskilidir Hastaligin gec baslangicli formlari olan hastalar icin bile genel klinik tablo fark edilmemis olsa bile yasadiklari hiperamonyeminin boyutuna baglidir Tani Sureci span Klinik ve laboratuvar bulgulari ve asagidakilerden en az BIRI olan bir ERKEK probandda OTC eksikligi tanisi Molekuler genetik test ile OTC de hemizigos patojenik bir varyant Rastgele bir idrar tahlilinde veya bir allopurinol yukleme testinden sonra orotik asit atiliminda belirgin anormal artis 20 umol mmol kreatinin ve OTC eksikligi ile uyumlu biyokimyasal ozelliklerin gecmis tibbi oykusu orn yukselmis amonyak yuksek glutamin ve dusuk normal sitrulin ve baska bir dogustan metabolizma hatasini gosteren biyokimyasal veya DNA sal bulgunun olmamasi Karacigerde azalmis OTC enzim aktivitesi Klinik ve laboratuvar bulgulari ve asagidakilerden en az BIRI olan bir KADIN probandda OTC eksikligi tanisi Molekuler genetik test ile OTC de bir heterozigot patojenik varyant Rastgele bir idrar tahlilinde veya bir allopurinol yukleme testinden sonra orotik asit atiliminda belirgin anormal artis 20 umol mmol kreatinin ve OTC eksikligi ile uyumlu biyokimyasal ozelliklerin gecmis tibbi oykusu orn yukselmis amonyak yuksek glutamin ve dusuk normal sitrulin ve baska bir dogustan metabolizma hatasini gosteren biyokimyasal veya DNA sal bulgunun olmamasi Karacigerde OTC enzim aktivitesinin olcumu KADINlarda guvenilir bir tani yontemi degildir Genetik incelemede OTCD span OTC eksikligi X e bagli bir sekilde kalitsaldir Bir probandin annesinin OTC patojenik varyanti varsa her hamilelikte bunu aktarma sansi 50 dir Patojenik varyanti miras alan erkekler etkilenecektir patojenik varyanti kalitsal olarak alan disiler heterozigot olacaktir ve bozukluga iliskin klinik bulgular gelistirebilir veya gelistirmeyebilir OTC eksikligi olan erkekler patojenik varyanti tum kizlarina iletir ve ogullarindan hicbirine bulastirmaz Ailede OTC patojenik varyant tanimlanmissa risk altindaki kadin akrabalar icin molekuler genetik heterozigot testi ve OTC eksikligi icin dogum oncesi ve preimplantasyon genetik testi mumkundur OTC eksikligi X kromozomu uzerinde yer alan OTC genindeki mutasyonlardan kaynaklanir Sadece karacigerde eksprese edilen mitokondriyal enzim ornitin transkarbamilaz icin OTC kodlari Fonksiyonel enzim uc ozdes alt birimden olusur OTC mitokondride gerceklesen reaksiyonlardan olusan ure dongusunun proksimal kismindaki son enzimdir Ornitin transkarbamilaz tarafindan katalize edilen reaksiyonun substratlari ornitin ve karbamil fosfat iken urunu sitrulindir Hastaliga neden olan yaygin mutasyonlar yoktur ancak hastaliga neden olan mutasyonlarin 10 15 i delesyonlardir X e bagli resesif bir sekilde kalitilir yani erkekler kadinlardan daha sik etkilenir Genin kusurlu bir kopyasini tasiyan disiler buyuk olcude X inaktivasyonunun rastgele dogasina bagli olarak ciddi sekilde etkilenebilir veya asemptomatik olabilir OTC eksikligi ile bir dereceye kadar genotip fenotip korelasyonu vardir ancak bu bir takim durumlara baglidir Genellikle gec baslangicli hastalikla iliskilendirilen daha hafif mutasyonlara sahip bireyler yeterli metabolik strese maruz kaldiklarinda durumlari hala ciddi olabilir OTC nin karacigerdeki kalinti aktivitesi sadece mutasyonun dogasindan degil ayni zamanda rastgele X inaktivasyonu modelinden de etkilendiginden kadinlarda korelasyonlari tespit etmek daha zordur OTC eksikliginin en yaygin ure dongusu bozuklugu oldugu tahmin edilmektedir Hastaligin gec baslangicli formlarinin degisen klinik sunumlari nedeniyle kesin bir insidans hesaplamak zordur Insidansa iliskin erken tahminler 1 14 000 canli dogum kadar yuksekti ancak daha sonraki calismalar bu tahminleri yaklasik 1 60 000 1 72 000 e indirdi Tani span Belirgin hiperammonemisi olan kisilerde ure dongusu bozuklugu genellikle olasi nedenler listesinde ust siralarda yer alir Acil odak hastanin amonyak konsantrasyonlarini dusurmek olsa da artan amonyak seviyelerinin spesifik nedenini belirlemek de anahtardir OTC eksikligi veya hiperamonemisi olan herhangi bir kisi icin tani testi plazma ve idrar amino asit analizini idrar organik asit analizini orotik asidin varligini veya yoklugunu belirlemek ve ayrica bir organik asidemiyi ekarte etmek icin ve plazma acilkarnitinlerini normal olacaktir icerir OTC eksikliginde ancak hiperamonyeminin diger bazi nedenlerini belirleyebilir Tedavi edilmemis OTC eksikligi olan bir kisi sitrulin ve arginin konsantrasyonlarinda azalma cunku enzim blogu bu ara maddelere yakin oldugundan ve artan orotik asit gosterecektir Artan orotik asit konsantrasyonlari karbamoil fosfatin birikmesinden kaynaklanir Bu biyokimyasal fenotip artan amonyak dusuk sitrulin ve artan orotik asit OTC eksikligi icin klasiktir ancak ornitin aminotransferaz eksikliginin yenidogan sunumlarinda da gorulebilir Yalnizca ciddi sekilde etkilenen erkekler bu klasik biyokimyasal fenotipi tutarli bir sekilde gosterir Heterozigot disilerin teshisi zor olabilir Dizileme tekniklerinin yukselisi ile ozellikle ailede mutasyona neden olan hastalik bilindiginde molekuler testler tercih edilir hale gelmistir Tarihsel olarak heterozigot disiler siklikla bir allopurinol testi kullanilarak teshis edildi Azaltilmis enzim aktivitesine sahip bir diside oral bir allopurinol dozu pirimidin biyosentetik yolunu bloke eden oksipurinol ribonukleotide metabolize olacaktir Bu induklenmis enzimatik blok heterozigotlarda goruldugu gibi azaltilmis fizyolojik enzim aktivitesi ile birlestirildiginde heterozigotlari etkilenmemis bireylerden ayirt etmek icin orotik asit yukselmesi kullanilabilir Bu test hem yanlis negatif hem de yanlis pozitif sonuclara sahip oldugu icin evrensel olarak etkili degildi Ornitin transkarbamilaz sadece karacigerde eksprese edilir bu nedenle taniyi dogrulamak icin bir enzim tahlili yapmak karaciger biyopsisi gerektirir Molekuler genetik testler yaygin olarak bulunmadan once bu supheli bir teshisin dogrulanmasi icin tek yontemlerden biriydi Prenatal taninin istendigi durumlarda bir fetusun etkilenip etkilenmedigini dogrulamak icin fetal karaciger biyopsisi gerekliydi Modern molekuler teknikler bu ihtiyaci ortadan kaldirmistir ve artik asemptomatik aile uyelerinde tani bir probandda dogrulandiktan sonra gen dizilimi tercih edilen tani yontemidir Olgu Sunumu span Anormal yenidogan taramasi NBS sonucu span Su anda ABD de OTC eksikligi icin NBS temel olarak tek basina veya testin dogrulugunu artirmaya yardimci olabilecek diger biyokimyasal belirteclerle bir oran olarak kurutulmus kan lekeleri uzerindeki analit sitrulinin miktarinin belirlenmesine dayanmaktadir Ure dongusu bozuklugu olan bireyleri saglikli bireylerden ayirt etmek icin glutamin glutamat oraninin kullanilmasini onerilmektedir Tarama laboratuvari tarafindan belirlenen araligin disindaki sitrulin degerleri pozitif kabul edilir ve plazma amonyak plazma amino asit profili idrar organik asit profili ve idrar orotik asit miktar tayinini icerebilen takip biyokimyasal testleri gerektirir Takip eden biyokimyasal testler OTC eksikligi olasiligini destekliyorsa taniyi koymak icin ek testler gerekir OTC eksikligi icin mevcut NBS tarama yontemleri duyarlilik ve ozgulluk acisindan buyuk farkliliklar gosterir sonuc olarak anormal bir NBS sonucunun alinmasina yanit olarak tibbi mudahale de degiskendir Bununla birlikte herhangi bir senaryoda aciklanamayan degistirilmis norolojik durum veya yetersiz beslenme kaniti olan aralik disi NBS li bir kisi acil tibbi mudahaleye ve plazma amonyakinin hizli testine ihtiyac duyar Amonyak duzeyi yuksek olan kisiler diyet protein kisitlamasi alternatif yol ilaclari ve sitrulin arginin ve veya bobrek replasman tedavisi gerektirebilir Atipik bulgulari olan veya tedavi edilmemis yenidogan baslangicli OTC eksikligi olan semptomatik birey span Semptomatik bir birey asagidakilerden herhangi birinden kaynaklanan gec baslangicli OTC eksikligi veya tedavi edilmemis yenidogan baslangicli OTC eksikligi ile iliskili atipik bulgulara sahip olabilir NBS sonuclarindan once semptomatik olmasi NBS gerceklestirilmemesi Yalanci negatif NBS sonucu Pozitif bir NBS sonucunun ardindan onerilen tedaviye uyulamamasi Destekleyici ancak spesifik olmayan klinik bulgular ve on laboratuvar bulgulari asagidakileri icerebilir Klinik bulgular span Yenidogan erkek span Yetersiz emme ile azaltilmis oral gelisim Hiperventilasyon ve dusuk vucut isisi ile akut neonatal ensefalopati uyusukluk somnolans Cocuk ergen veya yetiskin span Duzensiz davranis bulanik bilinc dahil olmak uzere ensefalopatik veya psikotik ataklar yani degisen zihinsel durum bolumleri Tetikleyici bir olay olarak kabul edilebilecek yakin tarihli bir stres ornegin diyette onemli bir degisiklik hastalik veya kaza dahil onemli tibbi sorun dogum sistemik kortikosteroid veya valproat kullanimi Tekrarlayan kusma oykusu Migren tipi bas agrilari Reye benzeri sendrom Nobetler Gercek protein eksikligi oykusu sadece kirmizi etten degil ayni zamanda sut yumurta ve diger yuksek proteinli gidalardan da kacinma Aciklanamayan serebral palsi Beyin felci motor faaliyetlerde genel duraksama Primer laboratuvar bulgulari span Yuksek plazma amonyak konsantrasyonu span Akut ensefalopati sirasinda amonyak seviyeleri tipik olarak 200 µmol L nin uzerinde ve siklikla 500 1 000 µmol L nin uzerindedir Not Bir bireyin semptomatik hale geldigi plazma amonyak konsantrasyonu degisir ancak genellikle 100 mmol L nin uzerindedir Evre 2 komada plazma konsantrasyonu 200 ile 400 µmol L arasinda olabilir ve Asama 3 ila 4 komada 500 mmol L nin uzerinde Bu seviyeler yaklasik degerlerdir ve daha genis bir aralikta yuksek amonyak seviyeleri gozlemlenebilir Anormal plazma amino asit analizi span Yuksek bir glutamin konsantrasyonu genellikle gt 800 µmol L ve cok dusuk sitrulin konsantrasyonu orn yuksek plazma amonyak konsantrasyonu olan veya olmayan tek basamakli N asetilglutamat sentetaz gibi bir proksimal ure dongusu kusurunu dusundurur NAGS eksikligi karbamoil fosfat sentetaz I CPSI eksikligi veya OTC eksikligi Idrar organik asit UOA analizinde yuksek orotik asit span Rastgele bir idrar orneginde orotik asit konsantrasyonu yukselir laboratuvar kantitatif degerler sagliyorsa 20 µmol mmol kreatinin Klinik durumla ilgili kan gazi bulgulari span Hiperventilasyon yapan ensefalopatik bir bireyde respiratuar alkaloz ure dongusu bozukluklarinin patognomoniktir Gunlerdir komada olan olumcul hasta bir bireyde asidoz gelisebilir Beklenmedik sekilde dusuk kan ure nitrojeni BUN span Dusuk bir BUN veya BUN un yukseltilmesi gereken durumlarda ornegin dehidrasyon dusuk normal BUN altta yatan bir ure dongusu bozuklugu ile tutarli olarak azalmis ure uretimi onerebilir Not Bu metabolitlerdeki degisiklikler tek tek OTC eksikligine ozgu olmadigindan OTC eksikligi tanisini belirlemek veya ekarte etmek icin takip testi gereklidir Tedavi span OTC eksikligi tedavisi asiri amonyagin olusmasini veya asiri amonyagin cikarilmasini onlemeyi amaclar OTC eksikligi olan bireylerde diyet kisitlamalari asiri amonyak gelisimini onlemek icin protein alimi miktarini sinirlamayi amaclar OTC eksikligi olan bebekler esansiyel amino asitlerle desteklenen dusuk proteinli yuksek kalorili bir diyete yerlestirilir Ek olarak OTC eksikligi olan hastalar nitrojenin vucuttan atilmasini uyaran ilaclarla tedavi edilir OTC eksikliginden etkilenen bireyler icin tedavi hedefi hiperamonyemiden kacinmaktir Bu siki bir sekilde kontrol edilen dusuk proteinli bir diyetin yani sira sodyum benzoat gibi nitrojen tutucu maddelerle onleyici tedavi yoluyla gerceklestirilebilir Amac azot alimini en aza indirirken atik azotun alternatif yollarla atilmasina izin vermektir Arginin ure dongusunun genel islevini gelistirmek amaciyla tipik olarak verilir Bir hiperamonyemik atak meydana gelirse tedavinin amaci bireyin amonyak seviyelerini mumkun olan en kisa surede azaltmaktir Ya danormal bir protein sentezi oranini korumak icin gerekli olan oncu sitrulin OTC eksikliginin tedavisinde birden fazla vitamin ve kalsiyum takviyesi de kullanilabilir Asiri durumlarda bu hemodiyaliz icerebilir Gen tedavisi OTC eksikliginin iyilestirici tedavisi icin bir olasilik olarak kabul edilmisti ve 1990 larin sonlarinda Pennsylvania Universitesi nde klinik deneyler yapilmaktaydi Bunlar bir adenovirus vektoru kullanarak bir faz I denemesine katilan genc bir adam olan Jesse Gelsinger in olumunden sonra durduruldu Su anda OTC eksikligini tedavi etmek icin tek secenek normal enzim aktivitesini geri kazandiran bir karaciger naklidir Karaciger nakli yapilan OTC eksikligi olan 51 hastanin 2005 yilindaki bir incelemesi 5 yillik sagkalim oranlarinin 90 dan fazla oldugunu tahmin etmektedir Siddetli OTC eksikligi vakalari tipik olarak 6 aylikken karaciger nakli icin degerlendirilir Ornitin transkarbamilaz OTC eksikligi olan semptomatik bir bireyde protein aliminin derhal gecici olarak kesilmesi zorunludur ve enerji icin kas amino asitlerini cekmeye yonelik herhangi bir katabolik egilimi dengelemek icin karbonhidratlarda ve lipidlerde telafi edici artislar yapilir Asiri yuksek kan amonyak duzeyleri bazi durumlarda 2000 mg dL yi gecen ile komada olan bir hastada hemodiyaliz ile hizli azalma saglanabilir Sodyum benzoat arginin ve sodyum fenilasetatin intravenoz damar ici uygulamasi onemlidir bununla birlikte bu ilaclari yalnizca yakin laboratuvar takibinin mevcut oldugu buyuk bir tibbi tesis ortaminda uygulayin Intravenoz sodyum benzoat ve fenilasetat Ammonul Subat 2005 te Amerika Birlesik Devletleri nde onaylandi Gliserol fenilbutirat fenilasetat olusturmak icin metabolizmaya giren bir on ilactir Yetiskinlerde amonyak kontrolunu karsilastiran bir faz 3 calismasinin sonuclari gliserol fenilbutiratin sodyum fenilbutirattan daha dusuk olmadigini gosterdi 2 ay ile 5 yas arasindaki kucuk cocuklari iceren ayri bir calismada gliserol fenilbutirat 24 saat boyunca daha esit bir sekilde dagilmis fenilasetilglutamin PAGN idrar cikisina neden oldu ve fenilasetat birikiminden kaynaklanan daha az semptomdan sorumluydu Bir biyokimyasal genetikci ve yuksek duzeyde egitimli bir beslenme uzmani uzun sureli ayakta tedavi bakimini buyuk bir tesis ortaminda laboratuvar izlemesinin mevcut oldugu bir ortamda yapmalidir Kategoriler Genetik hastaliklar ve bozukluklarUre siklusuGizli kategori Kaynaklari olmayan maddeler Temmuz 2022