Tümör nekroz faktörü (TNF, kaşeksin veya kaşektin; önceleri tümör nekroz faktörü alfa veya TNF-α olarak adlandırılıyordu); sistemik inflamasyonda yer alan bir hücre sinyal proteinidir (sitokindir) ve akut faz reaksiyonunu oluşturan sitokinlerden biridir. CD4+ lenfositler, NK hücreleri, nötrofiller, mast hücreleri, eozinofiller ve nöronlar gibi diğer birçok hücre tipi tarafından üretilebilmesine karşın, esas olarak aktif makrofajlarca üretilir. TNF, homolog bir TNF alanına sahip çeşitli transmembran proteinlerden oluşan TNF süper ailesinin bir üyesidir.
TNF | |||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||
Tanımlayıcılar | |||||||||||||||||||||||||
TNF, tümör nekroz faktörü, tümör nekroz faktörü alfa, TNF-alfa, TNF-α, tümör nekrozu faktörü, tümör nekrozu faktörü alfa, tümör nekroz faktör, tümör nekroz faktör alfa, TNLG1F, DIF, TNFSF2, TNFA, tümör nekrozis faktör, tümör nekrozis faktör alfa | |||||||||||||||||||||||||
Dış kimlikler | OMIM: 191160 104798 496 TNF | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Türler | İnsan | Fare | |||||||||||||||||||||||
|
| ||||||||||||||||||||||||
|
| ||||||||||||||||||||||||
|
| ||||||||||||||||||||||||
RefSeq (mRNA) |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (protein) |
|
| |||||||||||||||||||||||
Yerleşim (UCSC) | Krom. 6: 31.58 – 31.58 Mb | n/a | |||||||||||||||||||||||
PubMed araması | |||||||||||||||||||||||||
Vikiveri | |||||||||||||||||||||||||
|
TNF'nin birincil rolü bağışıklık hücrelerinin düzenlenmesidir. Bir endojen pirojen olan TNF; ateşi, apoptotik hücre ölümünü, kaşeksiyi, inflamasyonu tetikleyebilir, tümörijenezi ve viral replikasyonu (virüs çoğalmasını) baskılayabilir ve IL-1 ile IL-6 üreten hücreler yoluyla sepsise yanıt verebilir. TNF üretiminin bozukluğu; Alzheimer hastalığı,kanser,majör depresyon,sedef hastalığı ve enflamatuvar bağırsak hastalığı (İBH) gibi çeşitli insan hastalıklarında rol oynamaktadır. Tartışmalı olmasına karşın depresyon ve İBH çalışmalarında güncel olarak artmış TNF düzeyleri ile ilişki kurulmuştur. Rekombinant TNF, tasonermin INN'nin altında bir immünostimülan olarak kullanılmaktadır. TNF, malignitenin düzenlenmesinde ektopik olarak üretilebilir ve hem aşırı üretiminin ilişkili olduğu kanserlerde ve hem de sekonder hiperkalsemi nedeninde paratiroit hormonununa paralellik gösterir.
Keşif
Bağışıklık sisteminin in vivo anti-tümöral yanıtı kuramı, doktor William B. Coley tarafından farkına varıldı. 1968'de, Irvine, Kaliforniya Üniversitesi'nden Gale A Granger, lenfositler tarafından üretilen sitotoksik bir etken bildirdi ve buna lenfotoksin (LT) adını verdi. Bu keşif için övgüyü, aynı etkinliği aynı ay içinde yayımlanmış art arda bir dizi makalede bildiren Yale Üniversitesi'nden Nancy H. Ruddle paylaşmaktadır. Daha sonra 1975'te New York Memorial Sloan-Kettering Cancer Center'dan Lloyd J. Old, makrofajlarca üretilen başka bir sitotoksik faktör bildirdi ve buna tümör nekroz faktörü (TNF) adını verdi. Her iki faktör, fare fibrosarkom L-929 hücrelerini öldürme yeteneklerine dayanarak tanımlanmıştır. Bu kavramlar, Old'un grubundan Elizabeth Carswell ile işbirliğinde Avustralya Ulusal Üniversitesi'nden Ian A. Clark sıtma hastalığı ve endotoksin zehirlenmesinde TNF'nin aşırı üretiminin gösterilmeye çalışıldığı dizileme (sekanslama) öncesi çağın verileriyle çalışıldığı 1981 yılındaki sistemik hastalıklara dek uzanmaktaydı.
LT ve TNF'yi kodlayan cDNA'lar 1984'teklonlanmıştır ve bunların benzer oldukları ortaya çıkmıştır. TNF'nin reseptörüne bağlanması ve LT ile yer değiştirmesi, iki faktör arasındaki fonksiyonel homolojiyi doğrulamıştır. TNF ve LT'nin ardışık ve işlevsel homolojisi, TNF'nin TNF-α olarak ve LT'nin TNFβ olarak yeniden adlandırılmasına yöneltmiştir. 1985 yılında Bruce A. Beutler ve Anthony Cerami, kaşektinin (kaşeksiyi tetikleyen bir hormon) aslında TNF olduğunu keşfettiler. Daha sonra TNF'yi ölümcül endotoksin zehirlenmesinin bir aracısı olduğunu saptadılar. Kevin J. Tracey ve Cerami, ölümcül septik şokta TNF'nin kilit aracı rolünü keşfettiler ve monoklonal anti-TNF antikorlarının terapötik etkilerini belirlediler. Daha yakın zamanlarda, Mark Mattson Laboratuvarı'nda yapılan araştırmalar TNF'nin, Mn-SOD ve Bcl-2 ekspresyonunu tetikleyen transkripsiyon faktörü NF-kappaB'nin etkinleşmesini kapsayan bir mekanizma ile nöronların ölümünü/apoptozunu önleyebileceğini göstermiştir.
Gen
İnsan TNF geni 1985'te klonlanmıştır.Kromozom 6p21.3 ile eşleşir, yaklaşık 3 kilobaz içerir ve 4 ekson içerir. Son ekson, lenfotoksin alfa (LTA, bir zamanlar TNF-β olarak adlandırılmıştır) ile benzerlik gösterir. TNF'nin 3' translasyon olmayan bölgesi, içerir.
Yapı
TNF, öncelikle kararlı homotrimerlerde düzenlenmiş 233-amino asit-uzun tip II transmembran proteini olarak üretilir. Membranla birleştirilmiş formdan, çözünür homotrimerik sitokin (sTNF), metalloproteaz TNF alfa dönüştürücü enzim (ADAM17 olarak da adlandırılır) tarafından proteolitik bölünme yoluyla salınır. Çözünür 51 kDa trimerik sTNF, nanomolar aralığın altındaki konsantrasyonlarda çözünmeye ve dolayısıyla da biyoetkinliğini yitirme eğilimindedir. İnsan TNF'sinin salgılanan formu, üçgen bir piramit biçimini alır ve yaklaşık 17-kDa ağırlığındadır. Hem salgılanan hem de zara bağlı formlar biyolojik olarak etkindir, ancak her birinin özgül işlevleri tartışmalıdır. Ancak, her iki formun da örtüşümleri ve farklı biyolojik etkinlikleri vardır.
Ev faresi TNF'si ile insan TNF'si yapısal yönden farklıdır. 17 kilodalton (kDa) TNF protomerleri (185 amino asit uzunluğunda); TNF ailesi için tipik bir 'jöle silindir' β-yapı oluşturmuş antiparalel β P-iplikleri ile birlikte iki antiparalel β kıvrımlı katmandan oluşmuştur; aynı zamanda viral kapsid proteinlerinde de bulunmuştur.
Hücre sinyallenmesi
TNF, iki reseptörü bağlayabilir: TNFR1 (TNF reseptörü tip 1; CD120a; p55/60) ve TNFR2 (TNF reseptörü tip 2; CD120b; p75/80). TNFR1 55-kDa ve TNFR2 75-kDa'dır. TNFR1 çoğu dokuda dışa vurulur ve TNF'nin hem membrana bağlanmış hem de çözünür trimerik formları ile bütünüyle etkinleştirilebilirken, TNFR2 genel olarak bağışıklık sisteminin hücrelerinde bulunur ve TNF homotrimerinin membrana bağlı formuna yanıt verir. TNF sinyali ile ilgili çoğu bilgi TNFR1'den elde edildiğinden, TNFR2'nin rolü olasılıkla hafife alınmaktadır.
Kendi ligandlarıyla temasta TNF reseptörleri ayrıca, uçları TNF monomerleri arasında biçimlenen oluklara uyan trimerler oluşturur. Bu bağlanma, inhibitör protein SODD'nin hücre içi ölüm alanından ayrılmasına yol açan reseptörde üç boyutlu yapı değişikliğinin oluşmasına neden olur. Bu ayrışma, adaptör protein TRADD'nin, sonraki protein bağlanması için bir platform görevi gören ölüm alanına bağlanmasını sağlar. TRADD'nin bağlanmasını izleyen üç yol başlatılabilir.
- NF-κB'nin etkinleştirilmesi: TRADD, TRAF2 ve RIP'yi devreye sokar. TRAF2 de çok bileşenli protein kinaz IKK'yi devreye sokar ve serin-treonin kinaz RIP'in bunu etkinleştirmesini sağlar. Normalde NF-κB'ye bağlanan ve yer değişimini inhibe eden inhibitör bir protein olan IκBα, IKK tarafından fosforile edilir ve daha sonra NF-κB salarak parçalanır. NF-κB, çekirdeğe yerleşen ve hücre sağ kalımını ve proliferasyonunu, enflamatuvar yanıt ve anti-apoptotik faktörlerde yer alan çok sayıda proteinin transkripsiyonuna aracılık eden heterodimerik bir transkripsiyon faktörüdür.
- MAPK yollarının etkinleştirilmesi: Üç ana MAPK kaskadından, TNF; stresle ilişkili JNK grubunun güçlü bir biçimde etkinleşmesini tetikler, p38-MAPK'nin orta düzeyde yanıtına neden olur ve klasik ERK'lerin en az düzeyde etkinleşmesinden sorumludur. TRAF2/Rac, MLK2/MLK3, TAK1, MEKK1 ve ASK1'in JNK uyarıcı ters yönlü kinazlarını etkinleştirir (ya doğrudan ya da sırasıyla GCK'ler ve Trx yoluyla). SRC-Vav-Rac ekseni MLK2/MLK3'ü etkinleştirir ve bu kinazlar daha sonra JNK'yi etkinleştirirken MKK7'yi fosforiller. JNK çekirdeğe taşınır, c-Jun ve ATF2 gibi transkripsiyon faktörlerini etkinleştirir. JNK yolağı hücre farklılaşmasını, proliferasyonunu kapsar ve genellikle proapoptotiktir.
- Ölüm sinyalinin tetiklenmesi: TNFR süper ailesinin tüm ölüm etki alanı içeren üyeleri gibi TNFR1 de ölüm sinyallenmesinde yer alır. Bununla birlikte, TNF'nin neden olduğu hücre ölümü, enflamatuvar süreçteki baskın işlevleriyle karşılaştırıldığında oldukça küçük bir rolü vardır. Ölüme neden olan yeteneği diğer aile üyelerine (Fas gibi) oranla zayıftır ve genellikle NF-κB'nin anti-apoptotik etkileri ile maskelenir. Bununla birlikte TRADD, FADD'ı bağlarken daha sonra sistein proteaz kaspaz 8'i devreye sokar. Yüksek bir kaspaz-8 yoğunluğu, otoproteolitik etkinleşmesini ve sonrasında etkileyici kaspazların yarılmasını tetikleyerek hücre apoptozuna yol açar.
Yukarıdaki yolların aracılık ettiği sayısız ve sıklıkla çelişen etkiler, geniş çaplı çapraz iletişimin varlığını gösterir. Örneğin NF-KB; Cı-FLIP, Bcl-2 ve cIAP1/cIAP2, ölüm sinyallenmesinde müdahale eden inhibitör proteinlerin transkripsiyonunu arttırır. Öte yandan, etkinleştirilmiş kaspazlar RIP, IKK ve NF-κB'nin alt birimleri de içinde olmak üzere NF-κB yolunun çeşitli bileşenlerini ayırır. Hücre tipi, diğer sitokinlerin eş zamanlı uyarılmasını veya reaktif oksijen türlerinin (ROS) miktarı gibi başka etkenler dengeyi bir yol veya diğeri lehine değiştirebilir.[] Böyle karmaşık sinyallenme bunu sağlama altına alır, TNF salındığında çok farklı işlevlere ve koşullara sahip olan çeşitli hücrelerin inflamasyona uygun biçimde yanıt verebilmesini sağlar.[] Hayvan modellerinde TNF, seçici olarak otoreaktif T hücrelerini öldürür.
Farelerde yapılan çalışmalarda TNF'nin sınıf 1 MHC (major histokompabilite kompleksi, MHK) antijenlerinin fare astrositlerindeki ekspresyonunu tetiklediği gösterilmiştir. Sıçanlarda yapılan başka bir çalışmada TNF'nin sıçan nöronlarında TNFR1 üzerinden sınıf 1 MHC'nin ekspresyonunu tetiklediği gösterilmiştir. İnsan iskelet kaslarında sınıf 2 MHC'lerin ekspresyonunu düzenlediği gösterilmiştir.
Enzim düzenlenmesi
Bu protein allosterik düzenlenmenin morfein modelini kullanabilir.
Fizyoloji
TNF'nin önceleri yalnızca makrofajlar tarafından üretildiği düşünülmekteydi; ancak lenfoid hücreler, mast hücreleri, endotelyal hücreler, kardiyak miyositler, yağ dokusu, fibroblastlar ve nöronlar da içinde olmak üzere çok çeşitli hücre tipleri tarafından da üretilebilir. Lipopolisakkarit, diğer bakteriyel ürünler ve İnterlökin-1'e (IL-1) yanıt olarak büyük miktarlarda TNF salınır. Deride mast hücreleri, enflamatuvar uyaran (örn. LPS) üzerine salınabilen, önceden oluşturulmuş TNF'nin baskın kaynağı gibi görünmektedir.
Genellikle IL-1 ve İnterlökin-6 (IL-6) ile birlikte çeşitli organ sistemleri üzerinde bir dizi etkisi vardır:
- Hipotalamusta :
- Kortikotropin salgılatıcı hormonun (CRH) salınmasını uyararak hipotalamik-hipofiz-adrenal eksenin uyarılması
- İştahı bastırmak
- Ateş
- Karaciğerde: C-reaktif protein ve diğer bazı aracılarda bir artışa yol açan akut faz yanıtını uyarmak. Ayrıca insülin sinyalini bozan insülin reseptör substratı-1'in (IRS-1) serin-fosforilasyonunu kolaylaştırarak insülin direncini tetikler.
- Nötrofiller için güçlü bir kemo-çekici (kemoatraktant) ve endotelyal hücreler üzerinde yapışma moleküllerinin ekspresyonunu kolaylaştırarak nötrofillerin göç etmesine yardımcı olur.
- Makrofajlarda: Fagositozu ve IL-1 oksidanların ve inflamatuvar lipit Prostaglandin E2'nin (PGE 2) üretimini uyarır.
- Diğer dokularda: Artan insülin direnci. TNF, insülin reseptörü serin kalıntılarını fosforiller, sinyal iletimini engeller.
- Metabolizma ve besin alımı üzerinde: Acı tat algısını düzenler.
TNF konsantrasyonundaki yerel bir artış, enflamasyonun ana belirtilerinin ortaya çıkmasına neden olacaktır: Isı, şişme, kızarıklık, ağrı ve işlev kaybı.
Yüksek TNF konsantrasyonları şok benzeri semptomlara neden olurken, düşük TNF konsantrasyonlarına uzun süre maruz kalmak, tüketen bir sendrom olan kaşeksiyle sonuçlanabilir. Bu durum örneğin kanser hastalarında bulunabilir.
Said ve ark., TNF'nin, PD-1'in PD-L ile bağlanması sonrasında monositler tarafından IL-10 üretimine yol açan monositler üzerinde PD-1 düzeylerini yukarı regüle ederek CD4 T hücresi genişlemesinin IL-10'a bağlı inhibisyonuna ve görev yapmasına neden olduğunu göstermişlerdir.
Pedersen ve ark., sepsis yanıtında TNF artışının egzersize bağlı miyokin üretimi tarafından baskılandığını gösterir. Akut egzersizin gerçek bir anti-enflamatuvar yanıtı tetikleyip tetiklemediğini incelemek için, daha önce dinlenmeye veya egzersize rastgelelikle dağıtılan sağlıklı gönüllülere düşük dozda E. coli endotoksin uygulamasıyla bir tür 'düşük dereceli inflamasyon' modeli oluşturulmuştur. Dinlenen deneklerde endotoksin, dolaşımdaki TNF düzeylerinde 2 ila 3 kat artışa neden olmuştur. Buna karşılık, denekler 3 saat ergometre döngüsü gerçekleştirdiğinde ve 2.5 saatte endotoksin bolusu aldığında deneklerde TNF yanıtı bütünüyle baskılanmıştır. Bu çalışma, akut egzersizin TNF üretimini engelleyebileceğine ilişkin bazı kanıtlar sunmaktadır.
Farmakoloji
TNF, romatoid artrit, ankilozan spondilit, inflamatuvar bağırsak hastalığı, sedef hastalığı, hidradenit süpürativa ve refrakter astım gibi otoimmün bozukluklarla ilişkili klinik sorunların çoğuna neden olan enflamatuvar yanıtı kolaylaştırır. Bu bozukluklar bazen bir TNF inhibitörü kullanılarak tedavi edilir. Bu inhibisyon, adalimumab (Humira), sertolizumab pegol (Cimzia), doğrudan TNF'ye bağlanan infliksimab (Remicade) gibi bir monoklonal antikorla veya TNF'ye TNFR'den daha fazla ilgi ile bağlanan etanersept (Enbrel) gibi tuzak reseptör füzyon proteiniyle başarılabilir.
Öte yandan TNF inhibitörleri ile tedavi edilen bazı hastalar, hastalıklarının şiddetlenmesine veya yeni otoimmünitenin başlamasına neden olur. TNF'nin de immünosüpresif bir yönü var gibi görünmektedir. Olası bir mekanizma için bir açıklama, TNF'nin Tümör nekroz faktörü reseptörü 2'ye (TNFR2) bağlanması nedeniyle, düzenleyici T hücreleri (Treg'ler) üzerinde olumlu bir etkiye sahip olduğudur.
Anti-TNF tedavisi, kanser tedavisinde ancak ılımlı etkiler göstermiştir. Renal hücreli karsinomun infliksimab ile tedavisi, bazı hastalarda hastalığın uzun süreli dengesinin sağlanması ile sonuçlanmıştır. Etanersept, IL-6 ve CCL2'nin aşağı regülasyonu yoluyla bazı hastalarda hastalığın uzun süreli dengesinin sağlanmasını gösteren meme kanseri ve yumurtalık kanseri olan hastaların tedavisi için sınanmıştır. Öte yandan, ilerlemiş pankreas kanseri olan hastaların tedavisi için gemsitabine infliksimab veya etanersept eklenmesi, plasebo ile karşılaştırıldığında etkinlikteki farklılıklarla bir ilişkisi kurulamamıştır.
Etkileşimler
TNF'nin TNFRSF1A ile etkileşime girdiği gösterilmiştir.
Terminoloji
LTα artık TNFβ olarak anılmadığından dolayı önceki gen sembolü olarak TNF-α, HGNC (HUGO Gen Adlandırma Komitesi) veritabanında gösterildiği gibi artık basitçe TNF olarak adlandırılmaktadır.
Kaynakça
- ^ a b c ENSG00000230108, ENSG00000223952, ENSG00000204490, ENSG00000228321, ENSG00000232810, ENSG00000228849, ENSG00000206439 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000228978, ENSG00000230108, ENSG00000223952, ENSG00000204490, ENSG00000228321, ENSG00000232810, ENSG00000228849, ENSG00000206439 - , May 2017
- ^ "İnsan PubMed Başvurusu:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Fare PubMed Başvurusu:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ a b 9218250
- ^ Swardfager W, Lanctôt K, Rothenburg L, Wong A, Cappell J, Herrmann N (2010). "A meta-analysis of cytokines in Alzheimer's disease". Biol Psychiatry. 68 (10). ss. 930-941. doi:10.1016/j.biopsych.2010.06.012. (PMID) 20692646.
- ^ Locksley RM, Killeen N, Lenardo MJ (2001). "The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology". Cell. 104 (4). ss. 487-501. doi:10.1016/S0092-8674(01)00237-9. (PMID) 11239407.
- ^ Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, Liu H, Sham L, Reim EK, Lanctôt KL (2010). "A meta-analysis of cytokines in major depression". Biol Psychiatry. 67 (5). ss. 446-457. doi:10.1016/j.biopsych.2009.09.033. (PMID) 20015486.
- ^ Victor FC, Gottlieb AB (2002). "TNF-alpha and apoptosis: implications for the pathogenesis and treatment of psoriasis". J Drugs Dermatol. 1 (3). ss. 264-75. (PMID) 12851985.
- ^ Brynskov J, Foegh P, Pedersen G, Ellervik C, Kirkegaard T, Bingham A, Saermark T (2002). "Tumour necrosis factor alpha converting enzyme (TACE) activity in the colonic mucosa of patients with inflammatory bowel disease". Gut. 51 (1). ss. 37-43. doi:10.1136/gut.51.1.37. (PMC) 1773288 $2. (PMID) 12077089.
- ^ Mikocka-Walus AA, Turnbull DA, Moulding NT, Wilson IG, Andrews JM, Holtmann GJ (2007). "Controversies surrounding the comorbidity of depression and anxiety in inflammatory bowel disease patients: a literature review". Inflammatory Bowel Diseases. 13 (2). ss. 225-234. doi:10.1002/ibd.20062. (PMID) 17206706.
- ^ Bobińska K, Gałecka E, Szemraj J, Gałecki P, Talarowska M (2017). "Is there a link between TNF gene expression and cognitive deficits in depression?". Acta Biochim. Pol. 64 (1). ss. 65-73. doi:10.18388/abp.2016_1276. (PMID) 27991935.
- ^ Kolb WP, Granger GA (1968). "Lymphocyte in vitro cytotoxicity: characterization of human lymphotoxin". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 61 (4). ss. 1250-5. Bibcode:1968PNAS...61.1250K. doi:10.1073/pnas.61.4.1250. (PMC) 225248 $2. (PMID) 5249808.
- ^ Ruddle NH, Waksman BH (Aralık 1968). "Cytotoxicity mediated by soluble antigen and lymphocytes in delayed hypersensitivity. 3. Analysis of mechanism". J. Exp. Med. 128 (6). ss. 1267-79. doi:10.1084/jem.128.6.1267. (PMC) 2138574 $2. (PMID) 5693925.
- ^ Carswell EA, Old LJ, Kassel RL, Green S, Fiore N, Williamson B (1975). "An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 72 (9). ss. 3666-70. Bibcode:1975PNAS...72.3666C. doi:10.1073/pnas.72.9.3666. (PMC) 433057 $2. (PMID) 1103152.
- ^ Clark IA, Virelizier JL, Carswell EA, Wood PR (Haziran 1981). "Possible importance of macrophage-derived mediators in acute malaria". Infect. Immun. 32 (3). ss. 1058-66. (PMC) 351558 $2. (PMID) 6166564.
- ^ Clark IA (Temmuz 1982). "Suggested importance of monokines in pathophysiology of endotoxin shock and malaria". Klin. Wochenschr. 60 (14). ss. 756-8. doi:10.1007/BF01716573. (PMID) 6181289.
- ^ Pennica D, Nedwin GE, Hayflick JS, Seeburg PH, Derynck R, Palladino MA, Kohr WJ, Aggarwal BB, Goeddel DV (1984). "Human tumour necrosis factor: precursor structure, expression and homology to lymphotoxin". Nature. 312 (5996). ss. 724-9. Bibcode:1984Natur.312..724P. doi:10.1038/312724a0. (PMID) 6392892.
- ^ Beutler B, Greenwald D, Hulmes JD, Chang M, Pan YC, Mathison J, Ulevitch R, Cerami A (1985). "Identity of tumour necrosis factor and the macrophage-secreted factor cachectin". Nature. 316 (6028). ss. 552-4. Bibcode:1985Natur.316..552B. doi:10.1038/316552a0. (PMID) 2993897.
- ^ Beutler B, Milsark IW, Cerami AC (Ağustos 1985). "Passive immunization against cachectin/tumor necrosis factor protects mice from lethal effect of endotoxin". Science. 229 (4716). ss. 869-71. Bibcode:1985Sci...229..869B. doi:10.1126/science.3895437. (PMID) 3895437.
- ^ Tracey KJ, Beutler B, Lowry SF, Merryweather J, Wolpe S, Milsark IW, Hariri RJ, Fahey TJ, Zentella A, Albert JD (Ekim 1986). "Shock and tissue injury induced by recombinant human cachectin". Science. 234 (4775). ss. 470-74. Bibcode:1986Sci...234..470T. doi:10.1126/science.3764421. (PMID) 3764421.
- ^ Tracey KJ, Fong Y, Hesse DG, Manogue KR, Lee AT, Kuo GC, Lowry SF, Cerami A (Aralık 1987). "Anti-cachectin/TNF monoclonal antibodies prevent septic shock during lethal bacteraemia". Nature. 330 (6149). ss. 662-64. Bibcode:1987Natur.330..662T. doi:10.1038/330662a0. (PMID) 3317066.
- ^ Old LJ (1985). "Tumor necrosis factor (TNF)". Science. 230 (4726). ss. 630-2. Bibcode:1985Sci...230..630O. doi:10.1126/science.2413547. (PMID) 2413547.
- ^ Nedwin GE, Naylor SL, Sakaguchi AY, Smith D, Jarrett-Nedwin J, Pennica D, Goeddel DV, Gray PW (1985). "Human lymphotoxin and tumor necrosis factor genes: structure, homology and chromosomal localization". Nucleic Acids Res. 13 (17). ss. 6361-73. doi:10.1093/nar/13.17.6361. (PMC) 321958 $2. (PMID) 2995927.
- ^ Kriegler M, Perez C, DeFay K, Albert I, Lu SD (1988). "A novel form of TNF/cachectin is a cell surface cytotoxic transmembrane protein: ramifications for the complex physiology of TNF". Cell. 53 (1). ss. 45-53. doi:10.1016/0092-8674(88)90486-2. (PMID) 3349526.
- ^ Tang P, Klostergaard J (1996). "Human pro-tumor necrosis factor is a homotrimer". Biochemistry. 35 (25). ss. 8216-25. doi:10.1021/bi952182t. (PMID) 8679576.
- ^ Black RA, Rauch CT, Kozlosky CJ, Peschon JJ, Slack JL, Wolfson MF, Castner BJ, Stocking KL, Reddy P, Srinivasan S, Nelson N, Boiani N, Schooley KA, Gerhart M, Davis R, Fitzner JN, Johnson RS, Paxton RJ, March CJ, Cerretti DP (1997). "A metalloproteinase disintegrin that releases tumour-necrosis factor-alpha from cells". Nature. 385 (6618). ss. 729-33. Bibcode:1997Natur.385..729B. doi:10.1038/385729a0. (PMID) 9034190.
- ^ Palladino MA, Bahjat FR, Theodorakis EA, Moldawer LL (Eylül 2003). "Anti-TNF-α therapies: the next generation". Nature Reviews Drug Discovery. 2 (9). ss. 736-46. Bibcode:2003Natur.002..736B. doi:10.1038/nrd1175. (PMID) 12951580.
- ^ Olszewski MB, Groot AJ, Dastych J, Knol EF (Mayıs 2007). "TNF trafficking to human mast cell granules: mature chain-dependent endocytosis". J. Immunol. 178 (9). ss. 5701-9. doi:10.4049/jimmunol.178.9.5701. (PMID) 17442953.
In human cells, contrary to results previously obtained in a rodent model, TNF seems not to be glycosylated and, thus, trafficking is carbohydrate independent. In an effort to localize the amino acid motif responsible for granule targeting, we constructed additional fusion proteins and analyzed their trafficking, concluding that granule-targeting sequences are localized in the mature chain of TNF and that the cytoplasmic tail is expendable for endocytotic sorting of this cytokine, thus excluding direct interactions with intracellular adaptor proteins
- ^ Theiss. A. L. et al. 2005. Tumor necrosis factor (TNF) alpha increases collagen accumulation and proliferation in intestinal myofibrobasts via TNF Receptor 2. The Journal of Biological Chemistry. [Online] 2005. Available at: http://www.jbc.org/content/280/43/36099.long 18 Ocak 2020 tarihinde Wayback Machine sitesinde . Accessed: 21/10/14
- ^ Wajant H, Pfizenmaier K, Scheurich P (2003). "Tumor necrosis factor signaling". Cell Death Differ. 10 (1). ss. 45-65. doi:10.1038/sj.cdd.4401189. (PMID) 12655295.
- ^ Chen G, Goeddel DV (2002). "TNF-R1 signaling: a beautiful pathway". Science. 296 (5573). ss. 1634-5. Bibcode:2002Sci...296.1634C. doi:10.1126/science.1071924. (PMID) 12040173.
- ^ Gaur U, Aggarwal BB (2003). "Regulation of proliferation, survival and apoptosis by members of the TNF superfamily". Biochem. Pharmacol. 66 (8). ss. 1403-8. doi:10.1016/S0006-2952(03)00490-8. (PMID) 14555214.
- ^ Ban L, Zhang J, Wang L, Kuhtreiber W, Burger D, Faustman DL (2008). "Selective death of autoreactive T cells in human diabetes by TNF or TNF receptor 2 agonism". PNAS. 105 (36). ss. 13644-13649. doi:10.1073/pnas.0803429105. (PMC) 2533243 $2. (PMID) 18755894.
- ^ E. Lavi; A. Suzumura; D. M. Murasko; E. M. Murray; D. H. Silberger; S. R. Weiss (1988). "Tumor necrosis factor induces expression of MHC class I antigens on mouse astrocytes". Journal of Neuroimmunology. 18 (3). ss. 245-253. doi:10.1016/0165-5728(88)90102-6.
- ^ H. Neumann; H. Schmidt; A. Cavalié; D. Jenne; H. Wekerle (1997). "Major Histocompatibility Complex (MHC) Class I Gene Expression in Single Neurons of the Central Nervous System: Differential Regulation by Interferon (IFN)-γ and Tumor Necrosis Factor (TNF)-α". Journal of Experimental Medicine. 185 (2). ss. 305-316. doi:10.1084/jem.185.2.305. (PMC) 2196130 $2. (PMID) 9016879.
- ^ Christian W. Keller; Claudia Fokken; Stuart G. Turville; Anna Lünemann; Jens Schmidt; Christian Münz; Jan D. Lünemann (2011). "TNF-α Induces Macroautophagy and Regulates MHC Class II Expression in Human Skeletal Muscle Cells". Journal of Biological Chemistry. 286 (5). ss. 3970-3980. doi:10.1074/jbc.M110.159392. (PMC) 3030397 $2. (PMID) 20980264. 9 Mart 2021 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 17 Mart 2020.
- ^ Selwood T, Jaffe EK (2011). "Dynamic dissociating homo-oligomers and the control of protein function". Arch. Biochem. Biophys. 519 (2). ss. 131-43. doi:10.1016/j.abb.2011.11.020. (PMC) 3298769 $2. (PMID) 22182754.
- ^ Olszewski, ve diğerleri. (2007). "TNF Trafficking to Human Mast Cell Granules: Mature Chain-Dependent Endocytosis". The Journal of Immunology. 178 (9). ss. 5701-5709. doi:10.4049/jimmunol.178.9.5701. (PMID) 17442953.
- ^ Walsh LJ, Trinchieri G, Waldorf HA, Whitaker D, Murphy GF (Mayıs 1991). "Human dermal mast cells contain and release tumor necrosis factor alpha, which induces endothelial leukocyte adhesion molecule 1". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 88 (10). ss. 4220-4. Bibcode:1991PNAS...88.4220W. doi:10.1073/pnas.88.10.4220. (PMC) 51630 $2. (PMID) 1709737.
- ^ Feng P, Jyotaki M, Kim A, Chai J, Simon N, Zhou M, Bachmanov AA, Huang L, Wang H (Ekim 2015). "Regulation of bitter taste responses by tumor necrosis factor". Brain, Behavior, and Immunity. Cilt 49. ss. 32-42. doi:10.1016/j.bbi.2015.04.001. (PMC) 4567432 $2. (PMID) 25911043.
- ^ Said EA, Dupuy FP, Trautmann L, Zhang Y, Shi Y, El-Far M, Hill BJ, Noto A, Ancuta P, Peretz Y, Fonseca SG, Van Grevenynghe J, Boulassel MR, Bruneau J, Shoukry NH, Routy JP, Douek DC, Haddad EK, Sekaly RP (Nisan 2010). "Programmed death-1-induced interleukin-10 production by monocytes impairs CD4+ T cell activation during HIV infection". Nat. Med. 16 (4). ss. 452-9. doi:10.1038/nm.2106. (PMC) 4229134 $2. (PMID) 20208540.
- ^ Starkie R, Ostrowski SR, Jauffred S, Febbraio M, Pedersen BK (2003). "Exercise and IL-6 infusion inhibit endotoxin-induced TNF-α production in humans". FASEB J. 17 (8). ss. 884-886. doi:10.1096/fj.02-0670fje. (PMID) 12626436.
- ^ Pedersen BK (Aralık 2009). "The diseasome of physical inactivity – and the role of myokines in muscle–fat cross talk". J Physiol. 587 (23). ss. 5559-5568. doi:10.1113/jphysiol.2009.179515. (PMC) 2805368 $2. (PMID) 19752112.
- ^ Haraoui, B; Bykerk, V (2007). "Etanercept in the treatment of rheumatoid arthritis". Therapeutics and Clinical Risk Management. 3 (1). ss. 99-105. doi:10.2147/tcrm.2007.3.1.99. (PMC) 1936291 $2. (PMID) 18360618.
- ^ Salomon BL, Leclerc M, Tosello J, Ronin E, Piaggio E, Cohen JL (2018). "Tumor Necrosis Factor α and Regulatory T Cells in Oncoimmunology". Front. Immunol. Cilt 9. s. 444. doi:10.3389/fimmu.2018.00444. (PMC) 5857565 $2. (PMID) 29593717.
- ^ Korneev, KV; Atretkhany, KN; Drutskaya, MS; Grivennikov, SI; Kuprash, DV; Nedospasov, SA (Ocak 2017). "TLR-signaling and proinflammatory cytokines as drivers of tumorigenesis". Cytokine. Cilt 89. ss. 127-135. doi:10.1016/j.cyto.2016.01.021. (PMID) 26854213.
- ^ Bouwmeester T, Bauch A, Ruffner H, Angrand PO, Bergamini G, Croughton K, Cruciat C, Eberhard D, Gagneur J, Ghidelli S, Hopf C, Huhse B, Mangano R, Michon AM, Schirle M, Schlegl J, Schwab M, Stein MA, Bauer A, Casari G, Drewes G, Gavin AC, Jackson DB, Joberty G, Neubauer G, Rick J, Kuster B, Superti-Furga G (Şubat 2004). "A physical and functional map of the human TNF alpha/NF-kappa B signal transduction pathway". Nat. Cell Biol. 6 (2). ss. 97-105. doi:10.1038/ncb1086. (PMID) 14743216.
- ^ Micheau O, Tschopp J (Temmuz 2003). "Induction of TNF receptor I-mediated apoptosis via two sequential signaling complexes". Cell. 114 (2). ss. 181-90. doi:10.1016/S0092-8674(03)00521-X. (PMID) 12887920.
- ^ Clark IA (Haziran–Ağustos 2007). "How TNF was recognized as a key mechanism of disease". Cytokine Growth Factor Rev. 18 (3-4). ss. 335-343. doi:10.1016/j.cytogfr.2007.04.002. (PMID) 17493863.
Dış bağlantılar
- Medical Subject Headings Tumor+Necrosis+Factor-alpha
- PDBe-KB'de UniProt: P01375 (Tümör nekroz faktörü) için PDB'de bulunan bütün yapısal bilgilere bir genel bakış.
wikipedia, wiki, viki, vikipedia, oku, kitap, kütüphane, kütübhane, ara, ara bul, bul, herşey, ne arasanız burada,hikayeler, makale, kitaplar, öğren, wiki, bilgi, tarih, yukle, izle, telefon için, turk, türk, türkçe, turkce, nasıl yapılır, ne demek, nasıl, yapmak, yapılır, indir, ücretsiz, ücretsiz indir, bedava, bedava indir, mp3, video, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, resim, müzik, şarkı, film, film, oyun, oyunlar, mobil, cep telefonu, telefon, android, ios, apple, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, pc, web, computer, bilgisayar
Tumor nekroz faktoru TNF kaseksin veya kasektin onceleri tumor nekroz faktoru alfa veya TNF a olarak adlandiriliyordu sistemik inflamasyonda yer alan bir hucre sinyal proteinidir sitokindir ve akut faz reaksiyonunu olusturan sitokinlerden biridir CD4 lenfositler NK hucreleri notrofiller mast hucreleri eozinofiller ve noronlar gibi diger bircok hucre tipi tarafindan uretilebilmesine karsin esas olarak aktif makrofajlarca uretilir TNF homolog bir TNF alanina sahip cesitli transmembran proteinlerden olusan TNF super ailesinin bir uyesidir TNFUygun yapilarPDBOrtolog aramasi PDBe RCSBPDB kimlik kodlarinin listesi1A8M 1TNF 2AZ5 2E7A 2TUN 2ZJC 2ZPX 3ALQ 3IT8 3L9J 3WD5 4G3Y 4TSV 4TWT 5TSWTanimlayicilarTNF tumor nekroz faktoru tumor nekroz faktoru alfa TNF alfa TNF a tumor nekrozu faktoru tumor nekrozu faktoru alfa tumor nekroz faktor tumor nekroz faktor alfa TNLG1F DIF TNFSF2 TNFA tumor nekrozis faktor tumor nekrozis faktor alfaDis kimliklerOMIM 191160 104798 496 TNFGen yerlesimi Insan Krom Bant6p21 33Baslangic31 575 565 bcBitis31 578 336 bcRNA ekspresyonu deseniDaha cok ekspresyon verisi basvurusuGen ontolojisiMolekuler islevi GO 0001948 GO 0016582 protein baglanmasi protease binding tumor necrosis factor receptor binding cytokine activity identical protein bindingHucresel bileseni membrane cell surface integral component of membrane recycling endosome intracellular anatomical structure integral component of plasma membrane phagocytic cup external side of plasma membrane extracellular region Hucre zari membrane raft extracellular spaceBiyolojik sureci regulation of protein phosphorylation positive regulation of protein phosphorylation positive regulation of MAP kinase activity response to salt stress positive regulation of calcidiol 1 monooxygenase activity positive regulation of programmed cell death positive regulation of JNK cascade response to organic substance negative regulation of osteoblast differentiation positive regulation of cysteine type endopeptidase activity involved in apoptotic process negative regulation of viral genome replication humoral immune response positive regulation of interleukin 8 production intrinsic apoptotic signaling pathway in response to DNA damage positive regulation of protein localization to cell surface positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade glucose metabolic process animal organ morphogenesis apoptotic signaling pathway negative regulation of alkaline phosphatase activity regulation of I kappaB kinase NF kappaB signaling GO 0051637 defense response to Gram positive bacterium regulation of branching involved in salivary gland morphogenesis positive regulation of phagocytosis negative regulation of fat cell differentiation negative regulation of myoblast differentiation positive regulation of protein kinase B signaling regulation of insulin secretion osteoclast differentiation regulation of tumor necrosis factor mediated signaling pathway response to virus positive regulation of osteoclast differentiation GO 0002719 negative regulation of cytokine production involved in immune response positive regulation of peptidyl serine phosphorylation negative regulation of branching involved in lung morphogenesis JNK cascade death inducing signaling complex assembly regulation of osteoclast differentiation defense response to bacterium positive regulation of interleukin 6 production I kappaB kinase NF kappaB signaling positive regulation of translational initiation by iron sequestering of triglyceride positive regulation of chronic inflammatory response to antigenic stimulus positive regulation of chemokine C X C motif ligand 2 production positive regulation of JUN kinase activity positive regulation of hair follicle development chronic inflammatory response to antigenic stimulus GO 1904579 cellular response to organic cyclic compound positive regulation of fever generation extracellular matrix organization positive regulation of DNA binding transcription factor activity cellular response to nicotine positive regulation of podosome assembly GO 1904489 regulation of reactive oxygen species metabolic process positive regulation of protein transport negative regulation of glucose import GO 0046730 GO 0046737 GO 0046738 GO 0046736 Bagisiklik yaniti leukocyte tethering or rolling positive regulation of chemokine production cellular extravasation negative regulation of lipid storage negative regulation of myosin light chain phosphatase activity GO 0045996 negative regulation of transcription DNA templated GO 0033109 cortical actin cytoskeleton organization embryonic digestive tract development leukocyte migration lipopolysaccharide mediated signaling pathway positive regulation of smooth muscle cell proliferation protein kinaz aktivitesinin pozitif duzenlenmesi positive regulation of superoxide dismutase activity defense response positive regulation of ceramide biosynthetic process positive regulation of protein containing complex assembly protein kinase B signaling GO 0032737 positive regulation of cytokine production epithelial cell proliferation involved in salivary gland morphogenesis positive regulation of nitric oxide biosynthetic process negative regulation of interleukin 6 production positive regulation of membrane protein ectodomain proteolysis positive regulation of humoral immune response mediated by circulating immunoglobulin positive regulation of interferon gamma production response to glucocorticoid positive regulation of vitamin D biosynthetic process positive regulation of mononuclear cell migration MAPK cascade negative regulation of protein containing complex disassembly multicellular organism development negative regulation of bicellular tight junction assembly positive regulation of protein containing complex disassembly regulation of cell population proliferation cellular response to amino acid stimulus negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand cellular response to lipopolysaccharide negative regulation of lipid catabolic process regulation of establishment of endothelial barrier positive regulation of cell adhesion regulation of protein secretion positive regulation of apoptotic process inflammatory response activation of cysteine type endopeptidase activity involved in apoptotic process tumor necrosis factor mediated signaling pathway positive regulation of I kappaB kinase NF kappaB signaling necroptotic signaling pathway GO 1901313 positive regulation of gene expression extrinsic apoptotic signaling pathway extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors GO 1901227 negative regulation of transcription by RNA polymerase II positive regulation of NF kappaB transcription factor activity GO 0060469 GO 0009371 positive regulation of transcription DNA templated GO 0003257 GO 0010735 GO 1901228 GO 1900622 GO 1904488 positive regulation of transcription by RNA polymerase II positive regulation of leukocyte adhesion to arterial endothelial cell positive regulation of leukocyte adhesion to vascular endothelial cell positive regulation of blood microparticle formation negative regulation of endothelial cell proliferation positive regulation of heterotypic cell cell adhesion negative regulation of mitotic cell cycle endothelial cell apoptotic process positive regulation of vascular associated smooth muscle cell proliferation negative regulation of gene expression protein localization to plasma membrane GO 1903364 positive regulation of protein catabolic process regulation of signaling receptor activity regulation of inflammatory response cytokine mediated signaling pathway positive regulation of calcineurin NFAT signaling cascade positive regulation of NIK NF kappaB signalingKaynaklar Amigo QuickGOTurlerInsanFare712421926ENSG00000228978 ENSG00000230108 ENSG00000223952 ENSG00000204490 ENSG00000228321ENSG00000232810 ENSG00000228849 ENSG00000206439ENSMUSG00000024401P01375P06804RefSeq mRNA NM 000594NM 001278601 NM 013693RefSeq protein NP 000585NP 001265530 NP 038721Yerlesim UCSC Krom 6 31 58 31 58 Mbn aPubMed aramasiVikiveriInsan i Gor DuzenleFare yi Gor Duzenle TNF nin birincil rolu bagisiklik hucrelerinin duzenlenmesidir Bir endojen pirojen olan TNF atesi apoptotik hucre olumunu kaseksiyi inflamasyonu tetikleyebilir tumorijenezi ve viral replikasyonu virus cogalmasini baskilayabilir ve IL 1 ile IL 6 ureten hucreler yoluyla sepsise yanit verebilir TNF uretiminin bozuklugu Alzheimer hastaligi kanser major depresyon sedef hastaligi ve enflamatuvar bagirsak hastaligi IBH gibi cesitli insan hastaliklarinda rol oynamaktadir Tartismali olmasina karsin depresyon ve IBH calismalarinda guncel olarak artmis TNF duzeyleri ile iliski kurulmustur Rekombinant TNF tasonermin INN nin altinda bir immunostimulan olarak kullanilmaktadir TNF malignitenin duzenlenmesinde ektopik olarak uretilebilir ve hem asiri uretiminin iliskili oldugu kanserlerde ve hem de sekonder hiperkalsemi nedeninde paratiroit hormonununa paralellik gosterir KesifBagisiklik sisteminin in vivo anti tumoral yaniti kurami doktor William B Coley tarafindan farkina varildi 1968 de Irvine Kaliforniya Universitesi nden Gale A Granger lenfositler tarafindan uretilen sitotoksik bir etken bildirdi ve buna lenfotoksin LT adini verdi Bu kesif icin ovguyu ayni etkinligi ayni ay icinde yayimlanmis art arda bir dizi makalede bildiren Yale Universitesi nden Nancy H Ruddle paylasmaktadir Daha sonra 1975 te New York Memorial Sloan Kettering Cancer Center dan Lloyd J Old makrofajlarca uretilen baska bir sitotoksik faktor bildirdi ve buna tumor nekroz faktoru TNF adini verdi Her iki faktor fare fibrosarkom L 929 hucrelerini oldurme yeteneklerine dayanarak tanimlanmistir Bu kavramlar Old un grubundan Elizabeth Carswell ile isbirliginde Avustralya Ulusal Universitesi nden Ian A Clark sitma hastaligi ve endotoksin zehirlenmesinde TNF nin asiri uretiminin gosterilmeye calisildigi dizileme sekanslama oncesi cagin verileriyle calisildigi 1981 yilindaki sistemik hastaliklara dek uzanmaktaydi LT ve TNF yi kodlayan cDNA lar 1984 teklonlanmistir ve bunlarin benzer olduklari ortaya cikmistir TNF nin reseptorune baglanmasi ve LT ile yer degistirmesi iki faktor arasindaki fonksiyonel homolojiyi dogrulamistir TNF ve LT nin ardisik ve islevsel homolojisi TNF nin TNF a olarak ve LT nin TNFb olarak yeniden adlandirilmasina yoneltmistir 1985 yilinda Bruce A Beutler ve Anthony Cerami kasektinin kaseksiyi tetikleyen bir hormon aslinda TNF oldugunu kesfettiler Daha sonra TNF yi olumcul endotoksin zehirlenmesinin bir aracisi oldugunu saptadilar Kevin J Tracey ve Cerami olumcul septik sokta TNF nin kilit araci rolunu kesfettiler ve monoklonal anti TNF antikorlarinin terapotik etkilerini belirlediler Daha yakin zamanlarda Mark Mattson Laboratuvari nda yapilan arastirmalar TNF nin Mn SOD ve Bcl 2 ekspresyonunu tetikleyen transkripsiyon faktoru NF kappaB nin etkinlesmesini kapsayan bir mekanizma ile noronlarin olumunu apoptozunu onleyebilecegini gostermistir GenInsan TNF geni 1985 te klonlanmistir Kromozom 6p21 3 ile eslesir yaklasik 3 kilobaz icerir ve 4 ekson icerir Son ekson lenfotoksin alfa LTA bir zamanlar TNF b olarak adlandirilmistir ile benzerlik gosterir TNF nin 3 translasyon olmayan bolgesi icerir YapiTNF oncelikle kararli homotrimerlerde duzenlenmis 233 amino asit uzun tip II transmembran proteini olarak uretilir Membranla birlestirilmis formdan cozunur homotrimerik sitokin sTNF metalloproteaz TNF alfa donusturucu enzim ADAM17 olarak da adlandirilir tarafindan proteolitik bolunme yoluyla salinir Cozunur 51 kDa trimerik sTNF nanomolar araligin altindaki konsantrasyonlarda cozunmeye ve dolayisiyla da biyoetkinligini yitirme egilimindedir Insan TNF sinin salgilanan formu ucgen bir piramit bicimini alir ve yaklasik 17 kDa agirligindadir Hem salgilanan hem de zara bagli formlar biyolojik olarak etkindir ancak her birinin ozgul islevleri tartismalidir Ancak her iki formun da ortusumleri ve farkli biyolojik etkinlikleri vardir Ev faresi TNF si ile insan TNF si yapisal yonden farklidir 17 kilodalton kDa TNF protomerleri 185 amino asit uzunlugunda TNF ailesi icin tipik bir jole silindir b yapi olusturmus antiparalel b P iplikleri ile birlikte iki antiparalel b kivrimli katmandan olusmustur ayni zamanda viral kapsid proteinlerinde de bulunmustur Hucre sinyallenmesiTNF iki reseptoru baglayabilir TNFR1 TNF reseptoru tip 1 CD120a p55 60 ve TNFR2 TNF reseptoru tip 2 CD120b p75 80 TNFR1 55 kDa ve TNFR2 75 kDa dir TNFR1 cogu dokuda disa vurulur ve TNF nin hem membrana baglanmis hem de cozunur trimerik formlari ile butunuyle etkinlestirilebilirken TNFR2 genel olarak bagisiklik sisteminin hucrelerinde bulunur ve TNF homotrimerinin membrana bagli formuna yanit verir TNF sinyali ile ilgili cogu bilgi TNFR1 den elde edildiginden TNFR2 nin rolu olasilikla hafife alinmaktadir TNFR1 in sinyal yolu Kesikli gri cizgiler birden cok adimi temsil eder Kendi ligandlariyla temasta TNF reseptorleri ayrica uclari TNF monomerleri arasinda bicimlenen oluklara uyan trimerler olusturur Bu baglanma inhibitor protein SODD nin hucre ici olum alanindan ayrilmasina yol acan reseptorde uc boyutlu yapi degisikliginin olusmasina neden olur Bu ayrisma adaptor protein TRADD nin sonraki protein baglanmasi icin bir platform gorevi goren olum alanina baglanmasini saglar TRADD nin baglanmasini izleyen uc yol baslatilabilir NF kB nin etkinlestirilmesi TRADD TRAF2 ve RIP yi devreye sokar TRAF2 de cok bilesenli protein kinaz IKK yi devreye sokar ve serin treonin kinaz RIP in bunu etkinlestirmesini saglar Normalde NF kB ye baglanan ve yer degisimini inhibe eden inhibitor bir protein olan IkBa IKK tarafindan fosforile edilir ve daha sonra NF kB salarak parcalanir NF kB cekirdege yerlesen ve hucre sag kalimini ve proliferasyonunu enflamatuvar yanit ve anti apoptotik faktorlerde yer alan cok sayida proteinin transkripsiyonuna aracilik eden heterodimerik bir transkripsiyon faktorudur MAPK yollarinin etkinlestirilmesi Uc ana MAPK kaskadindan TNF stresle iliskili JNK grubunun guclu bir bicimde etkinlesmesini tetikler p38 MAPK nin orta duzeyde yanitina neden olur ve klasik ERK lerin en az duzeyde etkinlesmesinden sorumludur TRAF2 Rac MLK2 MLK3 TAK1 MEKK1 ve ASK1 in JNK uyarici ters yonlu kinazlarini etkinlestirir ya dogrudan ya da sirasiyla GCK ler ve Trx yoluyla SRC Vav Rac ekseni MLK2 MLK3 u etkinlestirir ve bu kinazlar daha sonra JNK yi etkinlestirirken MKK7 yi fosforiller JNK cekirdege tasinir c Jun ve ATF2 gibi transkripsiyon faktorlerini etkinlestirir JNK yolagi hucre farklilasmasini proliferasyonunu kapsar ve genellikle proapoptotiktir Olum sinyalinin tetiklenmesi TNFR super ailesinin tum olum etki alani iceren uyeleri gibi TNFR1 de olum sinyallenmesinde yer alir Bununla birlikte TNF nin neden oldugu hucre olumu enflamatuvar surecteki baskin islevleriyle karsilastirildiginda oldukca kucuk bir rolu vardir Olume neden olan yetenegi diger aile uyelerine Fas gibi oranla zayiftir ve genellikle NF kB nin anti apoptotik etkileri ile maskelenir Bununla birlikte TRADD FADD i baglarken daha sonra sistein proteaz kaspaz 8 i devreye sokar Yuksek bir kaspaz 8 yogunlugu otoproteolitik etkinlesmesini ve sonrasinda etkileyici kaspazlarin yarilmasini tetikleyerek hucre apoptozuna yol acar Yukaridaki yollarin aracilik ettigi sayisiz ve siklikla celisen etkiler genis capli capraz iletisimin varligini gosterir Ornegin NF KB Ci FLIP Bcl 2 ve cIAP1 cIAP2 olum sinyallenmesinde mudahale eden inhibitor proteinlerin transkripsiyonunu arttirir Ote yandan etkinlestirilmis kaspazlar RIP IKK ve NF kB nin alt birimleri de icinde olmak uzere NF kB yolunun cesitli bilesenlerini ayirir Hucre tipi diger sitokinlerin es zamanli uyarilmasini veya reaktif oksijen turlerinin ROS miktari gibi baska etkenler dengeyi bir yol veya digeri lehine degistirebilir kaynak belirtilmeli Boyle karmasik sinyallenme bunu saglama altina alir TNF salindiginda cok farkli islevlere ve kosullara sahip olan cesitli hucrelerin inflamasyona uygun bicimde yanit verebilmesini saglar kaynak belirtilmeli Hayvan modellerinde TNF secici olarak otoreaktif T hucrelerini oldurur Farelerde yapilan calismalarda TNF nin sinif 1 MHC major histokompabilite kompleksi MHK antijenlerinin fare astrositlerindeki ekspresyonunu tetikledigi gosterilmistir Sicanlarda yapilan baska bir calismada TNF nin sican noronlarinda TNFR1 uzerinden sinif 1 MHC nin ekspresyonunu tetikledigi gosterilmistir Insan iskelet kaslarinda sinif 2 MHC lerin ekspresyonunu duzenledigi gosterilmistir Enzim duzenlenmesiBu protein allosterik duzenlenmenin morfein modelini kullanabilir FizyolojiTNF nin onceleri yalnizca makrofajlar tarafindan uretildigi dusunulmekteydi ancak lenfoid hucreler mast hucreleri endotelyal hucreler kardiyak miyositler yag dokusu fibroblastlar ve noronlar da icinde olmak uzere cok cesitli hucre tipleri tarafindan da uretilebilir Lipopolisakkarit diger bakteriyel urunler ve Interlokin 1 e IL 1 yanit olarak buyuk miktarlarda TNF salinir Deride mast hucreleri enflamatuvar uyaran orn LPS uzerine salinabilen onceden olusturulmus TNF nin baskin kaynagi gibi gorunmektedir Genellikle IL 1 ve Interlokin 6 IL 6 ile birlikte cesitli organ sistemleri uzerinde bir dizi etkisi vardir Hipotalamusta Kortikotropin salgilatici hormonun CRH salinmasini uyararak hipotalamik hipofiz adrenal eksenin uyarilmasi Istahi bastirmak Ates Karacigerde C reaktif protein ve diger bazi aracilarda bir artisa yol acan akut faz yanitini uyarmak Ayrica insulin sinyalini bozan insulin reseptor substrati 1 in IRS 1 serin fosforilasyonunu kolaylastirarak insulin direncini tetikler Notrofiller icin guclu bir kemo cekici kemoatraktant ve endotelyal hucreler uzerinde yapisma molekullerinin ekspresyonunu kolaylastirarak notrofillerin goc etmesine yardimci olur Makrofajlarda Fagositozu ve IL 1 oksidanlarin ve inflamatuvar lipit Prostaglandin E2 nin PGE 2 uretimini uyarir Diger dokularda Artan insulin direnci TNF insulin reseptoru serin kalintilarini fosforiller sinyal iletimini engeller Metabolizma ve besin alimi uzerinde Aci tat algisini duzenler TNF konsantrasyonundaki yerel bir artis enflamasyonun ana belirtilerinin ortaya cikmasina neden olacaktir Isi sisme kizariklik agri ve islev kaybi Yuksek TNF konsantrasyonlari sok benzeri semptomlara neden olurken dusuk TNF konsantrasyonlarina uzun sure maruz kalmak tuketen bir sendrom olan kaseksiyle sonuclanabilir Bu durum ornegin kanser hastalarinda bulunabilir Said ve ark TNF nin PD 1 in PD L ile baglanmasi sonrasinda monositler tarafindan IL 10 uretimine yol acan monositler uzerinde PD 1 duzeylerini yukari regule ederek CD4 T hucresi genislemesinin IL 10 a bagli inhibisyonuna ve gorev yapmasina neden oldugunu gostermislerdir Pedersen ve ark sepsis yanitinda TNF artisinin egzersize bagli miyokin uretimi tarafindan baskilandigini gosterir Akut egzersizin gercek bir anti enflamatuvar yaniti tetikleyip tetiklemedigini incelemek icin daha once dinlenmeye veya egzersize rastgelelikle dagitilan saglikli gonullulere dusuk dozda E coli endotoksin uygulamasiyla bir tur dusuk dereceli inflamasyon modeli olusturulmustur Dinlenen deneklerde endotoksin dolasimdaki TNF duzeylerinde 2 ila 3 kat artisa neden olmustur Buna karsilik denekler 3 saat ergometre dongusu gerceklestirdiginde ve 2 5 saatte endotoksin bolusu aldiginda deneklerde TNF yaniti butunuyle baskilanmistir Bu calisma akut egzersizin TNF uretimini engelleyebilecegine iliskin bazi kanitlar sunmaktadir FarmakolojiTNF romatoid artrit ankilozan spondilit inflamatuvar bagirsak hastaligi sedef hastaligi hidradenit supurativa ve refrakter astim gibi otoimmun bozukluklarla iliskili klinik sorunlarin coguna neden olan enflamatuvar yaniti kolaylastirir Bu bozukluklar bazen bir TNF inhibitoru kullanilarak tedavi edilir Bu inhibisyon adalimumab Humira sertolizumab pegol Cimzia dogrudan TNF ye baglanan infliksimab Remicade gibi bir monoklonal antikorla veya TNF ye TNFR den daha fazla ilgi ile baglanan etanersept Enbrel gibi tuzak reseptor fuzyon proteiniyle basarilabilir Ote yandan TNF inhibitorleri ile tedavi edilen bazi hastalar hastaliklarinin siddetlenmesine veya yeni otoimmunitenin baslamasina neden olur TNF nin de immunosupresif bir yonu var gibi gorunmektedir Olasi bir mekanizma icin bir aciklama TNF nin Tumor nekroz faktoru reseptoru 2 ye TNFR2 baglanmasi nedeniyle duzenleyici T hucreleri Treg ler uzerinde olumlu bir etkiye sahip oldugudur Anti TNF tedavisi kanser tedavisinde ancak ilimli etkiler gostermistir Renal hucreli karsinomun infliksimab ile tedavisi bazi hastalarda hastaligin uzun sureli dengesinin saglanmasi ile sonuclanmistir Etanersept IL 6 ve CCL2 nin asagi regulasyonu yoluyla bazi hastalarda hastaligin uzun sureli dengesinin saglanmasini gosteren meme kanseri ve yumurtalik kanseri olan hastalarin tedavisi icin sinanmistir Ote yandan ilerlemis pankreas kanseri olan hastalarin tedavisi icin gemsitabine infliksimab veya etanersept eklenmesi plasebo ile karsilastirildiginda etkinlikteki farkliliklarla bir iliskisi kurulamamistir EtkilesimlerTNF nin TNFRSF1A ile etkilesime girdigi gosterilmistir TerminolojiLTa artik TNFb olarak anilmadigindan dolayi onceki gen sembolu olarak TNF a HGNC HUGO Gen Adlandirma Komitesi veritabaninda gosterildigi gibi artik basitce TNF olarak adlandirilmaktadir Kaynakca a b c ENSG00000230108 ENSG00000223952 ENSG00000204490 ENSG00000228321 ENSG00000232810 ENSG00000228849 ENSG00000206439 GRCh38 Ensembl release 89 ENSG00000228978 ENSG00000230108 ENSG00000223952 ENSG00000204490 ENSG00000228321 ENSG00000232810 ENSG00000228849 ENSG00000206439 May 2017 Insan PubMed Basvurusu National Center for Biotechnology Information U S National Library of Medicine Arsivlenmesi gereken baglantiya sahip kaynak sablonu iceren maddeler link Fare PubMed Basvurusu National Center for Biotechnology Information U S National Library of Medicine Arsivlenmesi gereken baglantiya sahip kaynak sablonu iceren maddeler link a b 9218250 Swardfager W Lanctot K Rothenburg L Wong A Cappell J Herrmann N 2010 A meta analysis of cytokines in Alzheimer s disease Biol Psychiatry 68 10 ss 930 941 doi 10 1016 j biopsych 2010 06 012 PMID 20692646 Locksley RM Killeen N Lenardo MJ 2001 The TNF and TNF receptor superfamilies integrating mammalian biology Cell 104 4 ss 487 501 doi 10 1016 S0092 8674 01 00237 9 PMID 11239407 Dowlati Y Herrmann N Swardfager W Liu H Sham L Reim EK Lanctot KL 2010 A meta analysis of cytokines in major depression Biol Psychiatry 67 5 ss 446 457 doi 10 1016 j biopsych 2009 09 033 PMID 20015486 Victor FC Gottlieb AB 2002 TNF alpha and apoptosis implications for the pathogenesis and treatment of psoriasis J Drugs Dermatol 1 3 ss 264 75 PMID 12851985 Brynskov J Foegh P Pedersen G Ellervik C Kirkegaard T Bingham A Saermark T 2002 Tumour necrosis factor alpha converting enzyme TACE activity in the colonic mucosa of patients with inflammatory bowel disease Gut 51 1 ss 37 43 doi 10 1136 gut 51 1 37 PMC 1773288 2 PMID 12077089 Mikocka Walus AA Turnbull DA Moulding NT Wilson IG Andrews JM Holtmann GJ 2007 Controversies surrounding the comorbidity of depression and anxiety in inflammatory bowel disease patients a literature review Inflammatory Bowel Diseases 13 2 ss 225 234 doi 10 1002 ibd 20062 PMID 17206706 Bobinska K Galecka E Szemraj J Galecki P Talarowska M 2017 Is there a link between TNF gene expression and cognitive deficits in depression Acta Biochim Pol 64 1 ss 65 73 doi 10 18388 abp 2016 1276 PMID 27991935 Kolb WP Granger GA 1968 Lymphocyte in vitro cytotoxicity characterization of human lymphotoxin Proc Natl Acad Sci U S A 61 4 ss 1250 5 Bibcode 1968PNAS 61 1250K doi 10 1073 pnas 61 4 1250 PMC 225248 2 PMID 5249808 Ruddle NH Waksman BH Aralik 1968 Cytotoxicity mediated by soluble antigen and lymphocytes in delayed hypersensitivity 3 Analysis of mechanism J Exp Med 128 6 ss 1267 79 doi 10 1084 jem 128 6 1267 PMC 2138574 2 PMID 5693925 Carswell EA Old LJ Kassel RL Green S Fiore N Williamson B 1975 An endotoxin induced serum factor that causes necrosis of tumors Proc Natl Acad Sci U S A 72 9 ss 3666 70 Bibcode 1975PNAS 72 3666C doi 10 1073 pnas 72 9 3666 PMC 433057 2 PMID 1103152 Clark IA Virelizier JL Carswell EA Wood PR Haziran 1981 Possible importance of macrophage derived mediators in acute malaria Infect Immun 32 3 ss 1058 66 PMC 351558 2 PMID 6166564 Clark IA Temmuz 1982 Suggested importance of monokines in pathophysiology of endotoxin shock and malaria Klin Wochenschr 60 14 ss 756 8 doi 10 1007 BF01716573 PMID 6181289 Pennica D Nedwin GE Hayflick JS Seeburg PH Derynck R Palladino MA Kohr WJ Aggarwal BB Goeddel DV 1984 Human tumour necrosis factor precursor structure expression and homology to lymphotoxin Nature 312 5996 ss 724 9 Bibcode 1984Natur 312 724P doi 10 1038 312724a0 PMID 6392892 Beutler B Greenwald D Hulmes JD Chang M Pan YC Mathison J Ulevitch R Cerami A 1985 Identity of tumour necrosis factor and the macrophage secreted factor cachectin Nature 316 6028 ss 552 4 Bibcode 1985Natur 316 552B doi 10 1038 316552a0 PMID 2993897 Beutler B Milsark IW Cerami AC Agustos 1985 Passive immunization against cachectin tumor necrosis factor protects mice from lethal effect of endotoxin Science 229 4716 ss 869 71 Bibcode 1985Sci 229 869B doi 10 1126 science 3895437 PMID 3895437 Tracey KJ Beutler B Lowry SF Merryweather J Wolpe S Milsark IW Hariri RJ Fahey TJ Zentella A Albert JD Ekim 1986 Shock and tissue injury induced by recombinant human cachectin Science 234 4775 ss 470 74 Bibcode 1986Sci 234 470T doi 10 1126 science 3764421 PMID 3764421 Tracey KJ Fong Y Hesse DG Manogue KR Lee AT Kuo GC Lowry SF Cerami A Aralik 1987 Anti cachectin TNF monoclonal antibodies prevent septic shock during lethal bacteraemia Nature 330 6149 ss 662 64 Bibcode 1987Natur 330 662T doi 10 1038 330662a0 PMID 3317066 Old LJ 1985 Tumor necrosis factor TNF Science 230 4726 ss 630 2 Bibcode 1985Sci 230 630O doi 10 1126 science 2413547 PMID 2413547 Nedwin GE Naylor SL Sakaguchi AY Smith D Jarrett Nedwin J Pennica D Goeddel DV Gray PW 1985 Human lymphotoxin and tumor necrosis factor genes structure homology and chromosomal localization Nucleic Acids Res 13 17 ss 6361 73 doi 10 1093 nar 13 17 6361 PMC 321958 2 PMID 2995927 Kriegler M Perez C DeFay K Albert I Lu SD 1988 A novel form of TNF cachectin is a cell surface cytotoxic transmembrane protein ramifications for the complex physiology of TNF Cell 53 1 ss 45 53 doi 10 1016 0092 8674 88 90486 2 PMID 3349526 Tang P Klostergaard J 1996 Human pro tumor necrosis factor is a homotrimer Biochemistry 35 25 ss 8216 25 doi 10 1021 bi952182t PMID 8679576 Black RA Rauch CT Kozlosky CJ Peschon JJ Slack JL Wolfson MF Castner BJ Stocking KL Reddy P Srinivasan S Nelson N Boiani N Schooley KA Gerhart M Davis R Fitzner JN Johnson RS Paxton RJ March CJ Cerretti DP 1997 A metalloproteinase disintegrin that releases tumour necrosis factor alpha from cells Nature 385 6618 ss 729 33 Bibcode 1997Natur 385 729B doi 10 1038 385729a0 PMID 9034190 Palladino MA Bahjat FR Theodorakis EA Moldawer LL Eylul 2003 Anti TNF a therapies the next generation Nature Reviews Drug Discovery 2 9 ss 736 46 Bibcode 2003Natur 002 736B doi 10 1038 nrd1175 PMID 12951580 Olszewski MB Groot AJ Dastych J Knol EF Mayis 2007 TNF trafficking to human mast cell granules mature chain dependent endocytosis J Immunol 178 9 ss 5701 9 doi 10 4049 jimmunol 178 9 5701 PMID 17442953 In human cells contrary to results previously obtained in a rodent model TNF seems not to be glycosylated and thus trafficking is carbohydrate independent In an effort to localize the amino acid motif responsible for granule targeting we constructed additional fusion proteins and analyzed their trafficking concluding that granule targeting sequences are localized in the mature chain of TNF and that the cytoplasmic tail is expendable for endocytotic sorting of this cytokine thus excluding direct interactions with intracellular adaptor proteins Theiss A L et al 2005 Tumor necrosis factor TNF alpha increases collagen accumulation and proliferation in intestinal myofibrobasts via TNF Receptor 2 The Journal of Biological Chemistry Online 2005 Available at http www jbc org content 280 43 36099 long 18 Ocak 2020 tarihinde Wayback Machine sitesinde Accessed 21 10 14 Wajant H Pfizenmaier K Scheurich P 2003 Tumor necrosis factor signaling Cell Death Differ 10 1 ss 45 65 doi 10 1038 sj cdd 4401189 PMID 12655295 Chen G Goeddel DV 2002 TNF R1 signaling a beautiful pathway Science 296 5573 ss 1634 5 Bibcode 2002Sci 296 1634C doi 10 1126 science 1071924 PMID 12040173 Gaur U Aggarwal BB 2003 Regulation of proliferation survival and apoptosis by members of the TNF superfamily Biochem Pharmacol 66 8 ss 1403 8 doi 10 1016 S0006 2952 03 00490 8 PMID 14555214 Ban L Zhang J Wang L Kuhtreiber W Burger D Faustman DL 2008 Selective death of autoreactive T cells in human diabetes by TNF or TNF receptor 2 agonism PNAS 105 36 ss 13644 13649 doi 10 1073 pnas 0803429105 PMC 2533243 2 PMID 18755894 E Lavi A Suzumura D M Murasko E M Murray D H Silberger S R Weiss 1988 Tumor necrosis factor induces expression of MHC class I antigens on mouse astrocytes Journal of Neuroimmunology 18 3 ss 245 253 doi 10 1016 0165 5728 88 90102 6 H Neumann H Schmidt A Cavalie D Jenne H Wekerle 1997 Major Histocompatibility Complex MHC Class I Gene Expression in Single Neurons of the Central Nervous System Differential Regulation by Interferon IFN g and Tumor Necrosis Factor TNF a Journal of Experimental Medicine 185 2 ss 305 316 doi 10 1084 jem 185 2 305 PMC 2196130 2 PMID 9016879 KB1 bakim PMC bicimi link Christian W Keller Claudia Fokken Stuart G Turville Anna Lunemann Jens Schmidt Christian Munz Jan D Lunemann 2011 TNF a Induces Macroautophagy and Regulates MHC Class II Expression in Human Skeletal Muscle Cells Journal of Biological Chemistry 286 5 ss 3970 3980 doi 10 1074 jbc M110 159392 PMC 3030397 2 PMID 20980264 9 Mart 2021 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 17 Mart 2020 KB1 bakim PMC bicimi link Selwood T Jaffe EK 2011 Dynamic dissociating homo oligomers and the control of protein function Arch Biochem Biophys 519 2 ss 131 43 doi 10 1016 j abb 2011 11 020 PMC 3298769 2 PMID 22182754 Olszewski ve digerleri 2007 TNF Trafficking to Human Mast Cell Granules Mature Chain Dependent Endocytosis The Journal of Immunology 178 9 ss 5701 5709 doi 10 4049 jimmunol 178 9 5701 PMID 17442953 Walsh LJ Trinchieri G Waldorf HA Whitaker D Murphy GF Mayis 1991 Human dermal mast cells contain and release tumor necrosis factor alpha which induces endothelial leukocyte adhesion molecule 1 Proc Natl Acad Sci U S A 88 10 ss 4220 4 Bibcode 1991PNAS 88 4220W doi 10 1073 pnas 88 10 4220 PMC 51630 2 PMID 1709737 Feng P Jyotaki M Kim A Chai J Simon N Zhou M Bachmanov AA Huang L Wang H Ekim 2015 Regulation of bitter taste responses by tumor necrosis factor Brain Behavior and Immunity Cilt 49 ss 32 42 doi 10 1016 j bbi 2015 04 001 PMC 4567432 2 PMID 25911043 Said EA Dupuy FP Trautmann L Zhang Y Shi Y El Far M Hill BJ Noto A Ancuta P Peretz Y Fonseca SG Van Grevenynghe J Boulassel MR Bruneau J Shoukry NH Routy JP Douek DC Haddad EK Sekaly RP Nisan 2010 Programmed death 1 induced interleukin 10 production by monocytes impairs CD4 T cell activation during HIV infection Nat Med 16 4 ss 452 9 doi 10 1038 nm 2106 PMC 4229134 2 PMID 20208540 Starkie R Ostrowski SR Jauffred S Febbraio M Pedersen BK 2003 Exercise and IL 6 infusion inhibit endotoxin induced TNF a production in humans FASEB J 17 8 ss 884 886 doi 10 1096 fj 02 0670fje PMID 12626436 Pedersen BK Aralik 2009 The diseasome of physical inactivity and the role of myokines in muscle fat cross talk J Physiol 587 23 ss 5559 5568 doi 10 1113 jphysiol 2009 179515 PMC 2805368 2 PMID 19752112 Haraoui B Bykerk V 2007 Etanercept in the treatment of rheumatoid arthritis Therapeutics and Clinical Risk Management 3 1 ss 99 105 doi 10 2147 tcrm 2007 3 1 99 PMC 1936291 2 PMID 18360618 Salomon BL Leclerc M Tosello J Ronin E Piaggio E Cohen JL 2018 Tumor Necrosis Factor a and Regulatory T Cells in Oncoimmunology Front Immunol Cilt 9 s 444 doi 10 3389 fimmu 2018 00444 PMC 5857565 2 PMID 29593717 Korneev KV Atretkhany KN Drutskaya MS Grivennikov SI Kuprash DV Nedospasov SA Ocak 2017 TLR signaling and proinflammatory cytokines as drivers of tumorigenesis Cytokine Cilt 89 ss 127 135 doi 10 1016 j cyto 2016 01 021 PMID 26854213 Bouwmeester T Bauch A Ruffner H Angrand PO Bergamini G Croughton K Cruciat C Eberhard D Gagneur J Ghidelli S Hopf C Huhse B Mangano R Michon AM Schirle M Schlegl J Schwab M Stein MA Bauer A Casari G Drewes G Gavin AC Jackson DB Joberty G Neubauer G Rick J Kuster B Superti Furga G Subat 2004 A physical and functional map of the human TNF alpha NF kappa B signal transduction pathway Nat Cell Biol 6 2 ss 97 105 doi 10 1038 ncb1086 PMID 14743216 Micheau O Tschopp J Temmuz 2003 Induction of TNF receptor I mediated apoptosis via two sequential signaling complexes Cell 114 2 ss 181 90 doi 10 1016 S0092 8674 03 00521 X PMID 12887920 Clark IA Haziran Agustos 2007 How TNF was recognized as a key mechanism of disease Cytokine Growth Factor Rev 18 3 4 ss 335 343 doi 10 1016 j cytogfr 2007 04 002 PMID 17493863 Dis baglantilarMedical Subject Headings Tumor Necrosis Factor alpha PDBe KB de UniProt P01375 Tumor nekroz faktoru icin PDB de bulunan butun yapisal bilgilere bir genel bakis