Multipl endokrin neoplazi MEN endokrin bezlerden iç salgı bezleri kökenli çok sayıda tümörlerinin saptandığı o

Multipl endokrin neoplazi (MEN), endokrin bezlerden (iç salgı bezleri) kökenli çok sayıda tümörlerinin saptandığı, otosomal dominant yolla aktarılan kalıtsal bir sendrom kümesidir. Endokrin tümörlerin yanı sıra, endokrin nitelik taşımayan organlardan ve dokulardan kökenli tümörler de görülmektedir; endokrin kökenli olsun ya da olmasın, iyi huylu ya da kötü huylu (kanser) tümör özelliklerini taşırlar.

MEN1, MEN2A ve MEN2B gibi 3 fenotipi vardır. Son yıllarda MEN4 olarak nitelendirilen yeni bir fenotip önerilmiştir.

Fenotipler ve Bulgular

Tablo 1. Multipl endokrin neoplazi sendromundaki fenotipler

Doku/Sendrom	MEN1	MEN2A	MEN2B	MEN4
PARATİROİDLER	Hiperplazi (sık) Adenom	Hiperplazi (görece az)	-	-
HİPOFİZ	Adenom	-	-	Adenom
PANKREAS	Adacık hiperplazisi Adacık adenomu Karsinom	-	-	Adacık tümörleri
ADRENAL	Korteks hiperplazisi		Feokromositoma	-
TİROİD	-	C-hücresi hiperplazisi Medüller karsinom	C-hücresi hiperplazisi Medüller karsinom	-
MUTANT GEN LOKUSU	MEN1 geni	RET proto-onkogen	RET proto-onkogen	-
ENDOKRİN SİSTEM-DIŞI BULGU	-	-	Marfanoid yapı Mukoza nörinomları Deri ve mukozalarda gangliyonöromlar	Renal angiomyolipoma Bronşlarda karsinoid

Multipl endokrin neoplazi sendromu 1 (MEN1; Wermer sendromu)

Paratiroid bezlerin iyi huylu tümörü (paratiroid adenomu) birincil bulgudur (%90). Hiperkalsemi ve metastatik kalsifikasyonların çok belirgin olduğu bir hiperparatiroidizm tablosu vardır.

Pankreasın adacık tümörleri, ürettikleri hormona özgü bulgularla ortaya çıkarlar (bkz Tablo 1); tümörlerinde “Zollinger-Ellison sendromu”, ’da hiperglisemi ve deri döküntüleri vardır. Ayrıca, anemi, venöz tromboz ve diyare bulguları saptanır.

Hipofiz tümörlerinden , kadınlarda adet bozukluklarına (, amenore) ve memelerden sütsü sıvı gelmesine (galaktore); erkeklerde ise cinsel sorunlara ve memelerde büyümeye (jinekomasti) neden olur. Büyüme hormonu üreten tümörlerde akromegali, ACTH üretenlerde ise Cushing sendromu ortaya çıkar.

Adrenal korteks tümörlerinde hiperkortizolizm (Cushing sendromu) ve tablosu görülebilir. türü tümörler genellikle inaktiftir.

Lipomalar, ve yüz derisinde oluşan endokrin niteliği olmayan deride tümörleridir. Deride café-au-lait lekeleri ve serpilmiş beyaz lekeler (vitiligo lekeleri) vardır. Ayrıca beyin kılıfında , beyin içi boşluklarda görülebilir. Ağıziçi incelemelerde, dişetlerinde nodüller yapan hiperplazi () ve dil yangısı () dikkati çeker.

**Feokromositoma:** Adrenal gland medullasında oluşan ve kan basıncında aralıklı yükselmelere (paroksismal hipertansiyon) neden olan tümör.

Multipl endokrin neoplazi sendromu 2 (MEN2A ve MEN2B)

3 alt tipi vardır: MEN2A (Sipple sendromu), Ailesel medüller tiroid karsinomu ve MEN2B (Wagenmann-Froboese sendromu).

MEN 2A (Sipple sendromu):

Medüller tiroid karsinomu birincil bulgudur. Bu tümöre ek olarak adrenal bezde iki taraflı medulla tümörü () ve bunun neden olduğu aralıklarla gelen hipertansiyon atakları (paroksismal hipertansiyon), paratiroid bezlerin adenomu ya da hiperplazisi nedeniyle beliren hiperpatatiroidizm saptanır..

Ayrıca, (kalın bağırsak patolojisi), deride olarak nitelenen lezyonlar ve Cushing sendromu görülebilmektedir. Böbrek malformasyonları ya da agenezisi olabilir.

Ailesel medüller tiroid karsinomu sendromu, Sipple sendromu’nun özgün bir türüdür; feokromositoma ve paratiroid adenomu ya da hiperplazisi olmaksızın saptanan ailesel medüller tiroid kanseri vardır.
MEN 2B (Wagenmann-Froboese sendromu):
Mukozal nöroma'lar: MEN2B fenotipinin özgün bulgularının baskın olanı.

En tipik bulgusu, mukozalarda saptanan çok sayıda sinir dokusu tümörleri (nöromalar); özellikle dudaklar, dil, damak, üst solunum yoları, göz kapakları, bağırsaklarda yerleşirler. Endokrin sistemde guatr ve medüller tiroid karsinomu (%85) gibi tiroid patolojileri ile her iki adrenal gland medullasından kökenli feokromositoma saptanır.

Hastanın yüz yapısı kaba, kollar-bacaklar ve parmaklar uzun, eklemler gevşektir (Marfanoid yapı). Tümörler (nöroma) nedeniyle kalınlaşan dudaklarda engebeli (nodüler), bir görünüm vardır. Benzer tümörlere dil de rastlanır. Damak çukur, altçene iri ve öndedir (prognatizm).

Omurga sistemi sorunları (skolyoz, kifoz) ile hipotoni bulguları izlenir. Feokromositoma’nın yol açtığı hipertansiyon atakları vardır. Adrenal gland çevresinde, karın boşluğunun arka bölümü (retroperitoneal) alanda ve mediastende rastlanır. Kalın bağırsaklar iri-geniş olabilir (megakolon), divertiküller içerebilir.

Multipl endokrin neoplazi sendromu 4

Bronşlarda karsinoid, böbreklerde , hipofizde akromegaliye neden olan ön lob adenomu, pankreasta adacık tümörleri, tiroidde papiller karsinom ve değişik türlerde nöroendokrin tümörlerin saptandığı ender bir fenotiptir.

Tablo 2. Multipl endokrin neoplazi sendromundaki fenotiplere özgü bulguların karşılaştırılması

SENDROM	PATOLOJİ (görülme sıklığı-bulgular)
MEN 1 (Wermer) sendromu	Paratiroid adenomu/hiperplazisi (%90) → Hiperparatiroidizm Adacık hücreli tümörler-pankreas (%60) Gastrinoma→ Zollinger-Ellison sendromu İnsulinoma→ Hipoglisemi VIPoma (vazoaktif intestinal peptid) →Sulu diyare, elektrolit yitirilmesi Glucagonoma →Hiperglisemi Hipofiz adenomu (; %5) → GH, ACTH, TSH salgılanması Adrenal korteks adenomu (ender) → Cushing sendromu (?) Karsinoid tümör (ender) → (?)
MEN2A (Sipple) sendromu	Medüller tiroid karsinomu (%100) → Metastazlar Feokromositoma (%50) → Paroksismal hipertansiyon Paratiroid hiperplazisi (%10) → Hiperparatiroidizm
MEN 2B (William) sendromu	Medüller tiroid karsinomu (%100) → Metastazlar Feokromositoma (%50) → Paroksismal hipertansiyon Eksta-endokrin bulgular (%100) Multipl mukoza nörinomları Ganglionöromatozis (bağırsak) Marfanoid görünüm
MEN4	Hipofiz ön lob adenomu → Akromegali Pankreas adacık tümörleri → Tümörlere özgü bulgular Papiller tiroid karsinomu → Metastazlar Nöroendokrin tümörler → Tümörlere özgü bulgular Bronşlarda karsinoid oluşması → Tümörlere özgü bulgular Renal angiomyolipoma → Belirtisiz

Kaynakça

^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ ^j ^k ^l ^m Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 9th edt., Elsevier Saunders, Philadelphia, 2015
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ ^j ^k ^l ^m DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C. Pathology and Genetics: Tumours of the Endocrine Organs. World Health Organization Classification of Tumours Series. Vol 8. IARC Press; Lyon-France, 2004
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ ^j ^k ^l Klöppel G, Perren A, Heitz PU. The gastroenteropancreatic neuroendocrine cell system and its tumors: the WHO classification. The Annals of the New York Academy of Sciences, 1014:13–27, 2004
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ ^j Molatore S, Marinoni I, Lee M, et al. A novel germline CDKN1B mutation causing multiple endocrine tumors: clinical, genetic and functional characterization. Human Mutation, 31: E1825-E1835, 2010
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g Georgitsi M, Raitila A, Karhu A, et al. Germline CDKN1B/p27(Kip1) mutation in multiple endocrine neoplasia. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 92: 3321-3325, 2007
^ Chandrasekharappa SC, Guru, SC, Manickam P, et al. Positional cloning of the gene for multiple endocrine neoplasia-type 1. Science, 276: 404-406, 1997
^ ^a ^b Schussheim DH, Skarulis MC, Agarwal SK, et al. Multiple endocrine neoplasia type 1: new clinical and basic findings. Trends in Endocrinology & Metabolism, 12: 173-178, 2001
^ Simonds WF, Robbins CM, Agarwal SK, et al. Familial isolated hyperparathyroidism is rarely caused by germline mutation in HRPT2, the gene for the hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 89: 96-102, 2004
^ Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 86:5658–5671, 2001
^ ^a ^b Jiao Y, Shi C, Edil BH, et al. DAXX/ATRX, MEN1, and mTOR pathway genes are frequently altered in pancreatic neuroendocrine tumors. Science, 331: 1199-1203, 2011
^ Imamura M, Komoto I, Ota S, Hiratsuka T, Kosugi S, Doi R, Awane M, Inoue N. Biochemically curative surgery for gastrinoma in multiple endocrine neoplasia type 1 patients. The World Journal of Gastroenterology, 17:1343–1353, 2011
^ ^a ^b Asgharian B, Turner ML, Gibril F, et al. Cutaneous tumors in patients with multiple endocrine neoplasm type 1 (MEN1) and gastrinomas: prospective study of frequency and development of criteria with high sensitivity and specificity for MEN1. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 89:5328–5336, 2004
^ Moline J, Eng C. Multiple endocrine neoplasia type 2: an overview. Genetics in Medicine, 13(9):755-764, 2011
^ Lore F, Talidis F, Di Cairano G, Renieri A. Multiple endocrine neoplasia type 2 syndromes may be associated with renal malformations. Journal of Internal Medicine, 250: 37-42, 2001
^ Hibi Y, Ohye T, Ogawa K, et al. A MEN2A family with two asymptomatic carriers affected by unilateral renal agenesis. Endocrinology Journal, 61: 19-23, 2014
^ Carlson KM, Bracamontes J, Jackson CE, et al. Parent-of-origin effects in multiple endocrine neoplasia type 2B. American Journal of Human Genetics, 55: 1076-1082, 1994
^ Morrison PJ, Nevin NC. Multiple endocrine neoplasia type 2B (mucosal neuroma syndrome, Wagenmann-Froboese syndrome). Journal of Medical Genetics, 33: 779-782, 1996
^ Leboulleux, S., Travagli, J. P., Caillou, B., Laplanche, A., Bidart, J. M., Schlumberger, M., Baudin, E. Medullary thyroid carcinoma as part of a multiple endocrine neoplasia type 2B syndrome: influence of the stage on the clinical course. Cancer 94: 44-50, 2002
^ Babovic-Vuksanovic D, Messiaen L, Nagel C, et al. Multiple orbital neurofibromas, painful peripheral nerve tumors, distinctive face and marfanoid habitus: a new syndrome. European Journal of Human Genetics, 20: 618-625, 2012
^ Thosani S, Ayala-Ramirez M, Palmer L, et al. The characterization of pheochromocytoma and its impact on overall survival in multiple endocrine neoplasia type 2. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98:E1813–1819, 2013
^ Qualia CM, Brown MR, Ryan CK, Rossi TM. Oral mucosal neuromas leading to the diagnosis of multiple endocrine neoplasia type 2B in a child with intestinal pseudo-obstruction. Gastroenterology & Hepatology (NY), 3(3): 208–211, 2007
^ Tonelli F, Giudici F, Giusti F, et al. A heterozygous frameshift mutation in exon 1 of CDKN1B gene in a patient affected by MEN4 syndrome. European journal of Endocrinology, 171: K7-K17, 2014

[:0-1] ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ ^j ^k ^l ^m Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 9th edt., Elsevier Saunders, Philadelphia, 2015

[:1-2] ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ ^j ^k ^l ^m DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C. Pathology and Genetics: Tumours of the Endocrine Organs. World Health Organization Classification of Tumours Series. Vol 8. IARC Press; Lyon-France, 2004

[:2-3] ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ ^j ^k ^l Klöppel G, Perren A, Heitz PU. The gastroenteropancreatic neuroendocrine cell system and its tumors: the WHO classification. The Annals of the New York Academy of Sciences, 1014:13–27, 2004

[:4-4] ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ ^j Molatore S, Marinoni I, Lee M, et al. A novel germline CDKN1B mutation causing multiple endocrine tumors: clinical, genetic and functional characterization. Human Mutation, 31: E1825-E1835, 2010

[:3-5] ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g Georgitsi M, Raitila A, Karhu A, et al. Germline CDKN1B/p27(Kip1) mutation in multiple endocrine neoplasia. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 92: 3321-3325, 2007

[6] Chandrasekharappa SC, Guru, SC, Manickam P, et al. Positional cloning of the gene for multiple endocrine neoplasia-type 1. Science, 276: 404-406, 1997

[:5-7] Schussheim DH, Skarulis MC, Agarwal SK, et al. Multiple endocrine neoplasia type 1: new clinical and basic findings. Trends in Endocrinology & Metabolism, 12: 173-178, 2001

[8] Simonds WF, Robbins CM, Agarwal SK, et al. Familial isolated hyperparathyroidism is rarely caused by germline mutation in HRPT2, the gene for the hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 89: 96-102, 2004

[9] Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 86:5658–5671, 2001

[:6-10] Jiao Y, Shi C, Edil BH, et al. DAXX/ATRX, MEN1, and mTOR pathway genes are frequently altered in pancreatic neuroendocrine tumors. Science, 331: 1199-1203, 2011

[11] Imamura M, Komoto I, Ota S, Hiratsuka T, Kosugi S, Doi R, Awane M, Inoue N. Biochemically curative surgery for gastrinoma in multiple endocrine neoplasia type 1 patients. The World Journal of Gastroenterology, 17:1343–1353, 2011

[:7-12] Asgharian B, Turner ML, Gibril F, et al. Cutaneous tumors in patients with multiple endocrine neoplasm type 1 (MEN1) and gastrinomas: prospective study of frequency and development of criteria with high sensitivity and specificity for MEN1. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 89:5328–5336, 2004

[13] Moline J, Eng C. Multiple endocrine neoplasia type 2: an overview. Genetics in Medicine, 13(9):755-764, 2011

[14] Lore F, Talidis F, Di Cairano G, Renieri A. Multiple endocrine neoplasia type 2 syndromes may be associated with renal malformations. Journal of Internal Medicine, 250: 37-42, 2001

[15] Hibi Y, Ohye T, Ogawa K, et al. A MEN2A family with two asymptomatic carriers affected by unilateral renal agenesis. Endocrinology Journal, 61: 19-23, 2014

[16] Carlson KM, Bracamontes J, Jackson CE, et al. Parent-of-origin effects in multiple endocrine neoplasia type 2B. American Journal of Human Genetics, 55: 1076-1082, 1994

[17] Morrison PJ, Nevin NC. Multiple endocrine neoplasia type 2B (mucosal neuroma syndrome, Wagenmann-Froboese syndrome). Journal of Medical Genetics, 33: 779-782, 1996

[18] Leboulleux, S., Travagli, J. P., Caillou, B., Laplanche, A., Bidart, J. M., Schlumberger, M., Baudin, E. Medullary thyroid carcinoma as part of a multiple endocrine neoplasia type 2B syndrome: influence of the stage on the clinical course. Cancer 94: 44-50, 2002

[19] Babovic-Vuksanovic D, Messiaen L, Nagel C, et al. Multiple orbital neurofibromas, painful peripheral nerve tumors, distinctive face and marfanoid habitus: a new syndrome. European Journal of Human Genetics, 20: 618-625, 2012

[20] Thosani S, Ayala-Ramirez M, Palmer L, et al. The characterization of pheochromocytoma and its impact on overall survival in multiple endocrine neoplasia type 2. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98:E1813–1819, 2013

[21] Qualia CM, Brown MR, Ryan CK, Rossi TM. Oral mucosal neuromas leading to the diagnosis of multiple endocrine neoplasia type 2B in a child with intestinal pseudo-obstruction. Gastroenterology & Hepatology (NY), 3(3): 208–211, 2007

[22] Tonelli F, Giudici F, Giusti F, et al. A heterozygous frameshift mutation in exon 1 of CDKN1B gene in a patient affected by MEN4 syndrome. European journal of Endocrinology, 171: K7-K17, 2014