Çiçek aşısı, bulaşıcı bir hastalığa karşı geliştirilen ilk aşıdır. 1796 yılında İngiliz doktor Edward Jenner, nispeten hafif olan sığır çiçeği virüsü enfeksiyonunun ölümcül çiçek virüsüne karşı bağışıklık kazandırdığını göstermiştir. Sığır çiçeği, 20. yüzyılda modern çiçek aşısı ortaya çıkana kadar doğal bir aşı görevi gördü. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), 1958'den 1977'ye kadar çiçek hastalığını ortadan kaldıran küresel bir aşılama kampanyası yürütmüş ve çiçek hastalığını ortadan kaldırılan tek insan hastalığı haline getirmiştir. Artık halka rutin çiçek aşısı yapılmasa da aşı biyoterörizm, biyolojik savaş ve mpox'a karşı korunmak için hala üretilmektedir.
Dryvax kurutulmuş çiçek aşısı şişesi ve çatallı iğnenin yanında bir şırınga içinde çiçek aşısı | |
Aşı açıklaması | |
---|---|
Hedef | Çiçek hastalığı |
(Aşı türü) | Canlı aşı |
Klinik verisi | |
(Ticari adlar) | ACAM2000, Imvanex, Jynneos, diğerleri |
AHFS/Drugs.com | Monografi |
Lisans veri |
|
Gebelik kategorisi |
|
Hukuki durum | |
Hukuki durum |
|
Tanımlayıcılar | |
DrugBank |
|
UNII |
|
KEGG |
|
Aşı (İngilizce: vaccine) terimi, çiçek aşısının kökenini yansıtan Latince inek (Latince: vacca) kelimesinden türemiştir. Edward Jenner çiçek hastalığından variolae vaccinae (inek çiçek hastalığı) olarak bahsetmiştir. Çiçek aşısının kökenleri, özellikle Louis Pasteur'ün 19. yüzyılda aşı oluşturmak için laboratuvar teknikleri geliştirmesinden sonra, zaman içinde bulanıklaştı. 1939'da modern çiçek aşısının serolojik olarak inek çiçeğinden farklı olduğunu göstermiş ve daha sonra ayrı bir viral tür olarak kabul edilmiştir. Tüm genom dizilimi, vaccinia'nın en çok ile yakından ilişkili olduğunu ve Büyük Britanya'da bulunan inek çiçeği suşlarının vaccinia ile en az yakından ilişkili olduğunu ortaya koymuştur.
Türler
En eski aşı olan çiçek aşısı, tıbbi teknolojinin birkaç neslinden geçmiştir. Aşı, 1796'dan 1880'lere kadar koldan kola aşılama yoluyla bir kişiden diğerine aktarılmıştır. Çiçek aşısı 1840'lardan itibaren sığırlarda başarıyla sürdürüldü ve buzağı lenf aşısı 1880'lerde önde gelen çiçek aşısı haline geldi. Canlı hayvanların derisi üzerinde yetiştirilen birinci nesil aşılar, çiçek hastalığını ortadan kaldırmak için 1950-1970'lerde yaygın olarak dağıtılmıştır. İkinci nesil aşılar daha fazla saflık için veya hücre kültürlerinde yetiştirildi ve çiçek hastalığını yok etme kampanyası sırasında bazı bölgelerde kullanıldı. Üçüncü nesil aşılar zayıflatılmış vaccinia suşlarına dayanmaktadır ve çiçek hastalığının ortadan kaldırılmasından önce sınırlı kullanım görmüştür.
Her üç nesil aşı da stoklarda mevcuttur. Birinci ve ikinci nesil aşılar canlı zayıflatılmamış vaccinia virüsü içerir ve alıcıların küçük bir yüzdesinde ciddi yan etkilere neden olabilir, buna milyon aşı başına 1-10 kişide ölüm de dahildir. Üçüncü nesil aşılar, zayıflatılmış vaccinia suşlarının daha hafif yan etkileri nedeniyle çok daha güvenlidir. İkinci ve üçüncü nesil aşılar halen üretilmekte olup, biyoterörizm ve biyolojik savaş korkuları nedeniyle 2000'li yıllarda üretim kapasitesi artırılmıştır.
Birinci nesil
Birinci nesil aşılar, canlı hayvanların derisinde canlı vaccinia virüsü yetiştirilerek üretilmektedir. Birinci nesil aşıların çoğu ineklerin derisinde yetiştirilen buzağı lenf aşılarıdır, ancak koyunlar da dahil olmak üzere başka hayvanlar da kullanılmıştır. 1950'lerde dondurularak kurutulmuş aşının geliştirilmesi, vaccinia virüsünün soğutma olmadan uzun süre korunmasını mümkün kılmış ve Dryvax gibi dondurularak kurutulmuş aşıların bulunmasını sağlamıştır.:115
Aşı, aşı solüsyonunu çatalda tutan çatallı bir iğne ile derinin çoklu delinmesi (skarifikasyon) yoluyla uygulanır. Deri alkol yerine su ile temizlenmelidir, çünkü alkol vaccinia virüsünü etkisiz hale getirebilir.:292 Alkol kullanılırsa, aşı uygulanmadan önce tamamen buharlaşmasına izin verilmelidir.:292 Aşılama, irinle dolan ve sonunda kabuklanan bir deri lezyonu ile sonuçlanır. Lokalize vaccinia enfeksiyonunun bu belirtisi aşı "alımı" olarak bilinir ve çiçek hastalığına karşı bağışıklığı gösterir. Kabuk 2-3 hafta sonra düşecek ve geride bir aşı izi bırakacaktır.
Birinci nesil aşılar canlı, zayıflatılmamış vaccinia virüsünden oluşur. İlk kez aşı olanların üçte birinde okulu, işi veya diğer aktiviteleri kaçıracak veya uyumakta zorluk çekecek kadar önemli yan etkiler gelişir. Aşıyı ilk kez alan çocukların %15-20'sinde 39 °C üzerinde ateş gelişir. Aşı lezyonu virüsü diğer insanlara bulaştırabilir. Nadir görülen yan etkiler arasında aşı sonrası ensefalit ve miyoperikardit yer alır. Birçok ülke birinci nesil çiçek aşılarını stoklamıştır. 2006 yılında Almanya ve Hollanda'da toplu aşılama yapılması halinde meydana gelecek kayıplara ilişkin yapılan bir tahmin analizinde, New York City Sağlık Kurulu suşu ile aşılandıktan sonra Hollanda'da toplam 9,8 kişinin, Almanya'da ise 46,2 kişinin kontrolsüz vaccinia enfeksiyonundan öleceği tahmin edilmiştir. Diğer suşlara dayalı aşılar için daha fazla ölüm öngörülmüştür: Lister (55.1 Hollanda, 268.5 Almanya) ve Bern (303.5 Hollanda, 1,381 Almanya).
İkinci nesil
İkinci nesil aşılar, koryoallantoik membran veya hücre kültüründe yetiştirilen canlı vaccinia virüsünden oluşur. İkinci nesil aşılar da çatallı bir iğne ile kazıma yoluyla uygulanır ve klonlanmış birinci nesil vaccinia suşu ile aynı yan etkileri taşırlar. Bununla birlikte, yumurta veya hücre kültürü kullanımı steril bir ortamda aşı üretimine izin verirken, birinci nesil aşı, aşının üzerinde yetiştirildiği hayvanın deri bakterilerini içerir.
, ve G. John Buddingh 1932 yılında tavuk embriyolarının koryoallantoik membranında vaccinia virüsü geliştirmiştir. Teksas Sağlık Departmanı 1939 yılında yumurta bazlı aşı üretmeye başladı ve 1948 yılında aşılama kampanyalarında kullanmaya başladı. :588 Lederle Laboratories, Avianized çiçek aşısını 1959 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde satmaya başlamıştır. Yumurta bazlı aşı Brezilya, Yeni Zelanda ve İsveç'te de yaygın olarak ve diğer birçok ülkede daha küçük ölçekte kullanılmıştır. Sıcaklık stabilitesi ve ile ilgili endişeler, eradikasyon kampanyası sırasında daha yaygın olarak kullanılmasını engelledi, ancak Brezilya ve İsveç'te tavuklarda ASLV bulunmasına rağmen lösemide artış görülmedi.:588
Vaccinia ilk olarak 1931 yılında tarafından hücre kültüründe yetiştirilmiştir. DSÖ, 1960'larda Hollanda (RVIM) Lister/Elstree suşunun tavşan böbrek hücrelerinde yetiştirilmesine yönelik çalışmaları finanse etmiş ve 1973 yılında 45.443 Endonezyalı çocukta test ederek aynı buzağı lenf aşısı suşuyla karşılaştırılabilir sonuçlar elde etmiştir.:588–589 2000'li yıllarda Lister suşundan iki başka hücre kültürü aşısı geliştirilmiştir: Elstree-BN (Bavarian Nordic) ve VV Lister CEP (Chicken Embryo Primary, Sanofi Pasteur). Lister/Elstree-RVIM Hollanda'da stoklandı ve Elstree-BN stoklar için bazı Avrupa ülkelerine satıldı. Ancak Sanofi, 2008 yılında Acambis'i satın aldıktan sonra kendi aşısını bırakmıştır.
, çiçek aşısını 2017 yılında Emergent Biosolutions'a satmadan önce 2008 yılında Sanofi Pasteur tarafından satın alınan Acambis tarafından geliştirilen bir aşıdır. Altı vaccinia suşu 3.000 doz Dryvax'tan izole edilmiş ve virülans açısından önemli farklılıklar gösterdiği bulunmuştur. Genel Dryvax karışımına en benzer virülansa sahip suş seçildi ve ACAM1000 aşısını yapmak için hücrelerinde büyütüldü. ACAM1000'in başarılı bir Faz I denemesinin ardından, virüs üç kez pasajlanarak ACAM2000 geliştirildi ve bu aşı 'da seri üretime girdi. Amerika Birleşik Devletleri 1999-2001 yıllarında stokları için 200 milyon dozdan fazla ACAM2000 sipariş etmiştir ve süresi dolan aşıların yerine üretim devam etmektedir.
Üçüncü nesil
Üçüncü nesil aşılar, çok daha az öldürücü olan ve daha az yan etki taşıyan zayıflatılmış vaccinia virüslerine dayanmaktadır. Zayıflatılmış virüsler çoğalabilir veya çoğalmayabilir.
MVA
(MVA, Almanca: Modifiziertes Vakziniavirus Ankara), Batı Almanya'da seri pasajlama yoluyla geliştirilen, çoğalmaya yetkin olmayan bir aşı çeşididir. Orijinal Ankara aşı suşu Ankara, Türkiye'deki aşı enstitüsünde eşekler ve inekler üzerinde muhafaza edilmiştir. Ankara suşu 1953 yılında Batı Almanya'ya götürülmüş ve burada Herrlich ve Mayr tarafından Münih Üniversitesinde koryoallantoik membran üzerinde üretilmiştir. 572 seri pasajdan sonra, vaccinia virüsü genomunun %14'ünden fazlasını kaybetmişti ve artık insan hücrelerinde çoğalamıyordu. MVA 1977-1980 yılları arasında Batı Almanya'da kullanıldı, ancak çiçek hastalığının ortadan kaldırılması aşılama kampanyasını sadece 120.000 dozdan sonra sona erdirdi.
MVA, çoğaltıcı aşılara göre daha az antikor üretimini uyarır. Çiçek hastalığı eradikasyon kampanyası sırasında MVA, yan etkileri azaltmak için çoğalan aşıdan önce uygulanacak bir ön aşı veya çoğalan aşıdan yüksek risk altında olan kişilere güvenli bir şekilde verilebilecek alternatif bir aşı olarak düşünülmüştür.:585 Japonya MVA'yı değerlendirmiş ve düşük immünojenitesi nedeniyle reddetmiş, bunun yerine kendi zayıflatılmış aşısını geliştirmeye karar vermiştir. 2000'li yıllarda MVA hayvan modellerinde çok daha yüksek dozlarda test edilmiştir. MVA maymunlara Dryvax'ın 40 katı dozda verildiğinde, daha az yan etkiye neden olurken daha hızlı bir bağışıklık tepkisi uyarmaktadır.
MVA-BN
MVA-BN (aynı zamanda şu adlarla da bilinir: Avrupa Birliği'nde Imvanex; Kanada'da Imvamune ve Jynneos) tarafından MVA'nın hücre kültüründe çoğaltılmasıyla üretilen bir aşıdır. Çoğalan aşıların aksine, MVA-BN deri altı yolla enjeksiyon yoluyla uygulanır ve aşının "alınması" ile sonuçlanmaz. "Alım" veya "majör kutanöz reaksiyon" püstüler bir lezyon veya kabuk veya ülser olabilen merkezi bir lezyonu çevreleyen belirli bir endurasyon veya konjesyon alanıdır.
MVA-BN, mevcut doz sayısını artırmak için intradermal olarak da uygulanabilir.Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalar ve vaccinia enfeksiyonu riski altında olanlar için daha güvenlidir.[] MVA-BN Avrupa Birliği, Kanada ve Amerika Birleşik Devletleri'nde onaylanmıştır. Klinik çalışmalar MVA-BN'nin ACAM2000 kadar güvenli ve immünojenik olduğunu ortaya koymuştur. Bu aşı aynı zamanda mpox'a karşı kullanım için de onaylanmıştır.
LC16m8
LC16m8, Japonya'da Kaketsuken tarafından üretilen, çoğalan zayıflatılmış bir vaccinia suşudur. Japonya'daki Chiba Serum Enstitüsünde çalışan So Hashizume, Lister suşunu birincil tavşan böbrek hücrelerinde 45 kez pasajlamış, 36, 42 ve 45. pasajlardan sonra klonları koryoallantoik membran üzerinde büyütmek ve pock boyutu için seçmek üzere süreci kesintiye uğratmıştır. Ortaya çıkan varyant LC16m8 (Lister klon 16, orta (medium) pocklar, klon 8) olarak adlandırılmıştır. Ağır hasarlı MVA'nın aksine, LC16m8 atasal vaccinia'da bulunan her geni içerir. Bununla birlikte, tek nükleotitli bir delesyon, membran proteini B5R'yi 317 kalıntı uzunluğundan 92'ye keser. Kesilen protein hücre dışı zarflı virüs üretimini azaltmasına rağmen, hayvan modelleri diğer membran proteinlerine karşı antikorların bağışıklık için yeterli olduğunu göstermiştir. LC16m8, 50.000'den fazla çocukta test edildikten sonra 1975 yılında Japonya'da onaylanmıştır. LC16m8 ile aşılama bir aşı "alımına" neden olur, ancak güvenlik MVA'ya benzerdir.
Güvenlik
Vaccinia bulaşıcıdır, bu da etkinliğini artırır, ancak bağışıklık sistemi zayıflamış (örneğin kemoterapi görenler ve (AIDS) hastaları) veya egzama öyküsü olan kişilerde ciddi komplikasyonlara neden olur ve hamile kadınlar için güvenli kabul edilmez. Gebe kalmayı planlayan bir kadın çiçek aşısı olmamalıdır. Sadece zayıflatılmış vaccinia virüsleri (zayıflatılmış virüs, seri pasajlama yoluyla patojenitesi azaltılmış virüstür) içeren aşılar önerilmiştir, ancak bazı araştırmacılar[] böyle bir aşının olası etkinliğini sorgulamıştır. ABD Hastalık Kontrol ve Korunma Merkezlerine (CDC) göre, "virüse maruz kaldıktan sonraki 3 gün içinde aşı sizi hastalığa yakalanmaktan koruyabilir. Yine de hastalığa yakalanırsanız aşılanmamış bir kişiye göre çok daha az hastalanabilirsiniz. Virüse maruz kaldıktan sonraki 4 ila 7 gün içinde, aşı muhtemelen hastalığa karşı bir miktar koruma sağlar. Yine de hastalığa yakalanırsanız aşılanmamış bir kişinin yakalanacağı kadar hastalanmayabilirsiniz."
Mayıs 2007'de ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) (VRBPAC), Acambis tarafından üretilen yeni bir canlı virüs aşısı olan 'in çiçek virüsüne maruz kalma riski yüksek olan kişilerde kullanım için hem güvenli hem de etkili olduğuna oybirliğiyle karar verdi. Bununla birlikte, ciddi yan etki oranının yüksek olması nedeniyle, aşı yalnızca için CDC'nin kullanımına sunulacaktır.
Stoklar
Çiçek hastalığının kökü kazındığından beri halk hastalığa karşı rutin olarak aşılanmamaktadır. Dünya Sağlık Örgütü, hastalığın yeniden ortaya çıkmasını önlemek amacıyla 1980 yılında 200 milyon dozluk bir aşı stoku oluşturmuş, ancak 1980'lerin sonunda çiçek hastalığı geri dönmeyince stokun %99'u imha edilmiştir. 2001'deki 11 Eylül saldırılarından sonra birçok hükûmet biyoterörizm korkusuyla yeniden aşı stokları oluşturmaya başladı. Bazı şirketler 1970'lerde ürettikleri aşı stoklarını sattı ve çiçek aşısı üretimi yeniden başladı. Aventis Pasteur 1950'lerden kalma bir stok keşfetti ve bunu ABD hükûmetine bağışladı.
Yeni aşıların stokları, son kullanma tarihlerini taşıdıkları için periyodik olarak yeniden satın alınmalıdır. Amerika Birleşik Devletleri 2019 yılına kadar 269 milyon doz ACAM2000 ve 28 milyon doz MVA-BN almıştı, ancak 2022 maymun çiçeği salgını başladığında stoktan sadece 100 milyon doz ACAM2000 ve 65.000 doz MVA-BN hala mevcuttu. Birinci nesil aşıların belirli bir son kullanma tarihi yoktur ve derin dondurucuda süresiz olarak canlı kalırlar. ABD'nin WetVax stoku 1956-1957 yıllarında üretilmiş ve o zamandan beri -4 °F'de (-20 °C) muhafaza edilmiştir ve 2004 yılında test edildiğinde hala etkiliydi. Çoğalan aşılar 1:10 seyreltmede bile etkili olmaya devam etmektedir, bu nedenle sınırlı sayıda doz çok daha büyük bir nüfusu kapsayacak şekilde genişletilebilir.
Ülke, bölge veya kuruluş | Yıl | Dozlar (milyon) | Kompozisyon (nesil) |
---|---|---|---|
Dünya Sağlık Örgütü (Cenevre) | 2013 | 2,7 |
|
Dünya Sağlık Örgütü(taahhütlü) | 2018 | 27 | Çeşitli (1, 2, 3.) |
Fransa | 2006 | 55 | 55 milyon Pourquier (1.) |
Almanya | 2022 | 100 |
|
İtalya | 2022 | 5 | |
Japan | 2006 | 56 | LC16m8 (3.) |
Hollanda | 2017 | ? | Lister/Elstree-RVIM (2.):588–589 |
Güney Kore | 2022 | 35 | Lancy-Vaxina (1.) |
Amerika Birleşik Devletleri | 2022 | 185 |
|
Tarihçe
Variolasyon
Çiçek hastalığının şiddetli formu olan variola major'un ölüm oranı aşılama olmadan çok yüksekti, bazı salgınlarda %35'e kadar çıkıyordu.İnokülasyon, insüflasyon ya da "" olarak bilinen bağışıklık kazandırma yöntemi, modern bir aşı geliştirilmeden önce uygulanmış ve muhtemelen uygulama Avrupa'ya gelmeden çok önce Afrika ve Çin'de görülmüştür. Hindistan'da da uygulanmış olabilir, ancak bu tartışmalıdır; diğer araştırmacılar Hindistan'ın eski Sanskrit tıp metinlerinin bu teknikleri tanımlamadığını iddia etmektedir. Çiçek inokülasyonuna ilk açık atıf Çinli yazar (1499-1582) tarafından 1549 yılında yayınlanan Douzhen xinfa (痘疹心法) adlı eserinde yapılmıştır.Ming Hanedanı döneminde Longqing (hükümdarlık dönemi 1567-1572) dönemine kadar Çin'de çiçek aşısının yaygın olmadığı görülmektedir. Çin'de toz haline getirilmiş çiçek hastalığı kabukları sağlıklı kişilerin burunlarına üflenirdi. Hastalar daha sonra hafif bir hastalık vakası geliştirir ve o andan itibaren hastalığa karşı bağışıklık kazanırdı. Bu teknik %0,5-2 ölüm oranına sahipti, ancak bu oran hastalığın kendisinin %20-30 ölüm oranından oldukça düşüktü. Çin'deki inokülasyon uygulamasına ilişkin iki rapor 1700 yılında Londra'daki Royal Society'ye ulaştı; biri Çin'de görev yapan Doğu Hindistan Şirketinin bir çalışanından rapor alan Dr. tarafından, diğeri ise tarafından.Voltaire'e (1742) göre Türkler inokülasyon yöntemini komşu Çerkesya'dan almışlardır. Voltaire, Çerkeslerin bu tekniği nereden aldıkları konusunda spekülasyon yapmaz, ancak Çinlilerin "bu yüzyıldır" bunu uyguladıklarını bildirir.
Variolasyon, 17. yüzyılın ikinci yarısı boyunca Türkiye, İran ve Afrika'daki hekimler tarafından da uygulanmıştır. 1714 ve 1716 yıllarında, İstanbul'daki İngiliz Büyükelçiliğine bağlı bir doktor olan Emmanuel Timoni ve tarafından İngiltere'deki Royal Society'ye Osmanlı İmparatorluğu'ndaki Türk inokülasyon yöntemine ilişkin iki rapor sunulmuştur. Kaynaklarda Mary Wortley Montagu için; "Leydi Mary Osmanlı İmparatorluğu'ndayken, çiçek hastalığına karşı variolasyon adı verilen yerel inokülasyon uygulamasını keşfetti" denilmektedir. 1718'de beş yaşındaki oğluna çiçek aşısı yaptırdı. Oğlu çabucak iyileşti. Londra'ya döndü ve 1721'de bir çiçek hastalığı salgını sırasında 'a kızını aşılattı. Bu durum Britanya kraliyet ailesinin ilgisini çekmiş ve mahkûmlar üzerinde bir variolasyon denemesi gerçekleştirilmiştir. Bu başarılı oldu ve 1722'de Galler Prensesi Ansbachlı Caroline, Maitland'ın çocuklarını aşılamasına izin verdi. Bu çeşitlemelerin başarısı İngiliz halkına prosedürün güvenli olduğu konusunda güvence verdi.
—Dr. Peter Kennedy
Şiddetli bir salgın tarafından teşvik edilen variolasyon, Kuzey Amerika'da ilk kez 1721 yılında uygulanmıştır. Bu uygulama Boston'da 1706'dan beri bilinmekteydi; vaiz , köle olarak tuttuğu 'tan bu yöntemi öğrenmişti; Onesimus da birçok akranı gibi kaçırılmadan önce Afrika'da inoküle edilmişti. Bu uygulama ilk başta çok eleştirildi. Ancak yapılan sınırlı bir deneme, variole edilen 244 kişiden altısının öldüğünü (%2,5), 5980 kişiden 844'ünün ise doğal hastalıktan öldüğünü (%14) gösterdi ve bu işlem tüm kolonilerde yaygın olarak benimsendi.
İnokülasyon tekniğinin binde bir ölüm oranına sahip olduğu belgelenmiştir. Kennedy'nin açıklamasından iki yıl sonra, Mart 1718'de Dr. , İngiltere'nin Türk sarayındaki büyükelçisinin beş yaşındaki oğlunu, büyükelçinin eşi Mary Wortley Montagu'nun talimatıyla başarılı bir şekilde inoküle etti ve dört yıl sonra bu uygulamayı İngiltere'ye tanıttı.
Mary Wortley Montagu'nun Sarah Chiswell'e yazdığı 1 Nisan 1717 tarihli Türk Büyükelçiliği mektubunda bu uygulama anlatılmaktadır:
Aramızda çok yaygın olan ve ölümcül olan çiçek hastalığı, burada aşılama yönteminin icadı sayesinde tamamen zararsız hale getirilmiştir. Bu operasyonu yapmayı kendilerine iş edinmiş bir grup yaşlı kadın var. Her sonbaharda, sıcakların azaldığı eylül ayında insanlar birbirlerine haber göndererek ailelerinde çiçek hastalığına yakalanan olup olmadığını sorarlar. Bu amaçla partiler düzenlerler ve bir araya geldiklerinde (genellikle on beş ya da on altı kişi bir araya gelir) yaşlı kadın elinde en iyi çiçek hastalığı maddesiyle dolu bir fındık kabuğuyla gelir ve hangi damarların açılmasını istediğini sorar. Kendisine sunduğunuz damarı hemen büyük bir iğneyle yırtar (ki bu size sıradan bir çizikten daha fazla acı vermez) ve iğnenin baş kısmına sulanabilecek kadar zehir koyar ve küçük yarayı içi boş bir kabuk parçasıyla bağladıktan sonra bu şekilde dört ya da beş damar açar. ... Çocuklar ya da genç hastalar günün geri kalanında birlikte oynarlar ve ayın sekizine kadar gayet sağlıklıdırlar. Sonra ateş onları ele geçirmeye başlar ve iki gün, nadiren de üç gün yataklarından çıkmazlar. Yüzlerinde çok nadiren yirmi ya da otuzun üzerinde ateş olur, bu da asla belirti vermez ve sekiz gün içinde hastalıktan önceki kadar iyi olurlar. ... Bu hastalıktan ölen hiç kimse yok ve sevgili küçük oğlum üzerinde denemeye niyetlendiğim için bu deneyin güvenliğinden çok emin olduğuma inanabilirsiniz. Bu yararlı buluşu İngiltere'de moda haline getirmek için çaba gösterecek kadar vatanseverim ve içlerinde insanlığın iyiliği için gelirlerinin bu kadar önemli bir bölümünü yok edecek kadar erdemli olduğunu düşündüğüm birini tanısaydım, doktorlarımızdan bazılarına bu konuda özellikle yazmaktan geri kalmazdım, ancak bu hastalık onlar için, buna bir son vermeyi üstlenecek cesur bir adamı tüm kızgınlıklarına maruz bırakmayacak kadar faydalıdır. Belki geri dönecek kadar yaşarsam onlarla savaşmaya cesaret edebilirim.
Erken aşılama
Aşılamanın ilk deneysel günlerinde, Louis Pasteur'ün mikrop teorisini ortaya koymasından ve Joseph Lister'in antisepsi ve asepsi üzerine yaptığı çalışmalardan önce, önemli ölçüde çapraz enfeksiyon vardı. İlk aşıcılardan biri olan ve yöneticiliğini yapan 'ın, aşı maddesi olan inek çiçeği maddesini çiçek hastalığı maddesiyle kontamine ettiği ve bunun da esasen variolasyona yol açtığı düşünülmektedir. Diğer aşı malzemeleri güvenilir bir şekilde sığır çiçeğinden değil, sığırların diğer deri döküntülerinden elde edilmiştir.
Deneysel çalışmaların ilk günlerinde, 1758 yılında Amerikalı Kalvinist çiçek aşısı nedeniyle ölmüştür. En eski istatistiksel ve epidemiyolojik çalışmalardan bazıları 1727'de ve 1766'da Daniel Bernoulli tarafından gerçekleştirilmiştir. 1768 yılında Dr. , variolasyonun çiçek hastalığı geçirmiş kişilerde hiçbir reaksiyona neden olmadığını bildirmiştir.
Edward Jenner İngiltere'nin Berkeley kentinde yetim olarak doğdu. Küçük bir çocukken Jenner, kilise fonları aracılığıyla diğer okul çocuklarıyla birlikte variolasyona tabi tutuldu, ancak enfeksiyonunun ciddiyeti nedeniyle neredeyse ölüyordu. Müshil ilaçlarla beslenen ve kan alma işleminden geçen Jenner, iyileşene kadar variolasyon ahırlarından birine konuldu. 13 yaşındayken, yakınlardaki Sodbury'de eczacı Daniel Ludlow'un ve daha sonra cerrah George Hardwick'in yanına çırak olarak verildi. Sığırlarla çalışırken çiçek hastalığına yakalanan insanların daha sonra çiçek hastalığına yakalanmadıklarını gözlemledi. Jenner nedensel bir bağlantı olduğunu varsaydı ancak bu fikir o dönemde benimsenmedi. Jenner 1770'ten 1772'ye kadar Londra'da St Georges Hastanesi'nde ve 'ın özel öğrencisi olarak ileri eğitim aldı, ardından Berkeley'de muayenehane açmak için geri döndü.
Belki de hastalıklara karşı direnç ve sığırlarla çalışma arasında bir bağlantı olduğuna dair gayriresmi bir kamu anlayışı zaten vardı. "Güzel " bu dönemin sanat ve edebiyatında sıkça rastlanan bir imge gibi görünmektedir. Ancak 1770'i takip eden yıllarda İngiltere ve Almanya'da en az altı kişinin (Sevel, Jensen, 1774, Rendall, Plett 1791) inek çiçeği aşısını insanlarda çiçek hastalığına karşı bağışıklık sağlamak için kullanma olasılığını başarıyla test ettiği kesin olarak bilinmektedir.
Jenner Nisan 1797'de Royal Society'ye gözlemlerini bildiren bir makale gönderdi. Bildiri resmi olarak sunulmamıştı ve Cemiyet kayıtlarında bu bildiriden bahsedilmemektedir. Jenner makaleyi gayriresmi olarak Cemiyetin başkanı Sir Joseph Banks'e göndermiş, o da Everard Home'dan görüşlerini istemiştir. Jenner'ın reddedilen ve ilk kez 1999 yılında yayınlanan raporuna şüpheyle yaklaşıldı ve daha fazla aşı yapılması çağrısında bulunuldu.
Ek aşılar yapıldı ve 1798'de Jenner, İngiltere'nin bazı batı ilçelerinde, özellikle de Gloucestershire'da keşfedilen ve inek çiçeği adıyla bilinen bir hastalık olan Variolae Vaccinae'nin Nedenleri ve Etkileri Üzerine Bir İnceleme başlıklı çalışmasını yayınladı. Daha önce inek çiçeği geçirdikten sonra doğal maruziyete direnen birkaç kişiyi de içeren 23 vakanın analiziydi. Jenner'ın kaç kişiyi aşıladığı ya da çiçek virüsü ile aşıladığı bilinmemektedir; örneğin Vaka 21 'birkaç çocuk ve yetişkin' içermektedir. Jenner'ın kasıtlı olarak çiçek virüsü aşıladığı en az dört kişinin tamamı aşıya direnç göstermiştir. Bunlar arasında bir dizi koldan kola transferin ilk ve son hastaları da vardı.
Jenner, inek çiçeği aşılamasının çiçek aşılamasına güvenli bir alternatif olduğu sonucuna varmış, ancak koruyucu etkinin ömür boyu sürdüğünü düşüncesizce iddia etmiştir. Bu son iddianın yanlış olduğu kanıtlandı. Jenner ayrıca istenen sonucu veren 'Gerçek' çiçek aşısı ile etkisiz olan ve/veya şiddetli reaksiyona neden olan 'Sahte' çiçek aşısını birbirinden ayırmaya çalışmıştır. Modern araştırmalar, Jenner'ın şimdi bulaşıcı olmayan aşı, farklı bir virüs (örneğin /milker düğümleri) veya kontamine bakteriyel patojenlerin neden olduğu etkileri ayırt etmeye çalıştığını göstermektedir. Bu durum o dönemde kafa karışıklığına yol açsa da aşı geliştirmede önemli bir kriter haline gelecektir.
Bir başka kafa karışıklığı kaynağı da Jenner'ın ineklerden elde edilen tam etkili aşının, yanlışlıkla gres olarak adlandırdığı bir at hastalığından kaynaklandığına inanmasıydı. Bu durum o dönemde eleştirilmiş, ancak at çiçeğinden elde edilen aşılar kısa süre içinde kullanıma sunulmuş ve daha sonra günümüz aşılarındaki virüs olan kökenine ilişkin karmaşık soruna katkıda bulunmuştur.:165–78
Aşının Yeni Dünya'ya tanıtılması, Jenner'ın çocukluk arkadaşı ve tıbbi meslektaşı Dr. tarafından 1798 yılında 'da gerçekleşti. Amerika Birleşik Devletleri'nde ilk çiçek aşısı 1799 yılında uygulandı. Doktor , Jenner'dan aldığı bir serumu kullanarak çocuklarına çiçek aşısı yaptı. 1800 yılına gelindiğinde Jenner'ın çalışması tüm önemli Avrupa dillerinde yayınlanmış ve Amerika Birleşik Devletleri'nde 'a ulaşmıştı - bu da hızlı yayılmanın ve derin ilginin bir göstergesiydi.:262–67 Aşılamanın güvenliğine ilişkin bazı endişelere rağmen, özenle seçilmiş aşı kullanıldığında ölüm oranı sıfıra yakındı ve kısa süre içinde tüm Avrupa ve Amerika Birleşik Devletleri'nde kullanılmaya başlandı.
1804 yılında, 'in komuta ettiği resmi bir İspanyol misyonu olan , aşıyı İspanyol İmparatorluğu'na yaymak için önce Kanarya Adaları'na ve ardından İspanyol Orta Amerikası'na yelken açtı. Yardımcısı José Salvany, aşıyı İspanyol Güney Amerikası'nın batı ve doğu kıyılarına götürürken, Balmis Filipinler'deki Manila'ya ve Çin kıyısındaki Kanton ve Makao'ya yelken açtı. 1806'da İspanya'ya geri döndü. Aşı şişeler halinde değil, canlı inek çiçeği virüsünün 'taşıyıcıları' olan 22 yetim erkek çocuk şeklinde taşındı. Varıştan sonra, "diğer İspanyol valiler ve doktorlar virüsü adalar arasında taşımak için köleleştirilmiş kızları kullandılar ve yerel nüfuslarını aşılamak için onlardan toplanan lenf sıvısını kullandılar".
Napolyon çiçek aşısının ilk savunucularından biriydi ve orduya yeni katılanlara aşı yapılmasını emretti. Ayrıca Fransız Ordusu ve İmparatorluk Muhafızları için bir aşılama programı oluşturuldu. 1811 yılında oğlu II. Napolyon'a doğumundan sonra aşı yaptırdı. 1815 yılına gelindiğinde Fransız çocuklarının yaklaşık yarısı aşılanmıştı ve Napolyon İmparatorluğu'nun sonuna gelindiğinde çiçek hastalığı ölümleri - Fransız Devrimi sırasında ölümlerin %4,8'ini oluştururken - ölümlerin %1,8'ini oluşturuyordu.
Zorunlu aşı uygulamasını başlatan ilk devlet 25 Eylül 1806 tarihinde Lucca ve Piombino Prensliği olmuştur. 26 Ağustos 1807'de Bavyera da benzer bir önlem almıştır. Bunu 1809'da Baden, 1815'te Prusya, 1818'de Württemberg, 1816'da İsveç, 1867'de İngiltere ve 1874'te Reichs Aşı Yasası ile Alman İmparatorluğu izlemiştir. Lutherci İsveç'te Protestan din adamları 1800 gibi erken bir tarihte gönüllü çiçek aşılamasında öncü bir rol oynamışlardır. İlk aşılama 1801 yılında Lihtenştayn'da gerçekleştirilmiş ve 1812 yılından itibaren aşılama zorunlu hale getirilmiştir.
İnek çiçeği inokülasyonunu/aşılamasını ilk kimin denediği sorusu kesin olarak cevaplanamamaktadır. , ve hakkında çok sayıda ama yine de sınırlı bilgi mevcuttur. 1774 yılında Dorset'teki 'da çiftçilik yapan Jesty, ailesiyle birlikte yaşayan iki sütannenin çiçek hastalığına karşı bağışıklığı olduğunu gözlemleyerek, çiçek hastalığından korunmak için ailesine inek çiçeği aşısı yapmıştır. O dönemde bir miktar yerel eleştiri ve alay konusu olmuş, ardından ilgi azalmıştır. Daha sonra dikkatler Jesty'nin üzerine çekildi ve 1802'de Jenner'ın Parlamentoya mali ödül için başvurduğu bir dönemde öne çıkmasını kıskanan eleştirmenler tarafından Londra'ya getirildi.
1790-92 yılları arasında 'lı bir öğretmen olan Peter Plett, Kiel Üniversitesi Tıp Fakültesine inek çiçeği inokülasyonunun sınırlı sonuçlarını rapor etti. Ancak Fakülte variolasyonu tercih etti ve herhangi bir işlem yapmadı.
Jenner'ın Thornbury yakınlarından bir cerrah arkadaşı olan John Fewster, 1765 gibi erken bir tarihte toplantılarda inek çiçeği inokülayonu olasılığını tartışmıştır. Jenner'ın Phipps'i aşıladığı dönemde, 1796'da bazı inek çiçeği inokülayonları yapmış olabilir. Bununla birlikte, gelişen bir variolasyon uygulamasına sahip olan Fewster, bu seçeneği düşünmüş ancak bunun yerine çiçek hastalığını kullanmış olabilir. Fewster, aşılamanın variolasyona göre hiçbir avantajı olmadığını düşünüyordu, ancak Jenner ile dostane temasını sürdürdü ve eleştirmenler Jenner'ın itibarına saldırdığında kesinlikle aşılama için öncelik iddiasında bulunmadı.
Aşılama için çiçek hastalığı yerine inek çiçeği kullanma fikrinin sadece tıp mesleği tarafından değil, 18. yüzyılın sonlarında da düşünüldüğü ve aslında denendiği açıktır. Dolayısıyla Jenner çiçek aşısını ilk deneyen kişi değildir. Ancak, kanıtlarını yayınlayan ve aşıyı serbestçe dağıtan, uygun materyalin seçimi konusunda bilgi veren ve koldan kola transfer yoluyla aşıyı sürdüren ilk kişiydi. Dünya Sağlık Örgütünün (DSÖ) Çiçek Hastalığı ve Eradikasyonu adlı resmi raporunun yazarları Jenner'ın rolünü değerlendirirken şunları yazmıştır.:264
Soruşturmanın yayınlanması ve ardından Jenner'ın variola virüsü dışında bir virüsle aşılama fikrini enerjik bir şekilde yayması, çiçek hastalığının kontrolünde herkesten çok kendisinin övgüyü hak ettiği bir dönüm noktası oluşturmuştur.
Aşılama yaygınlaştıkça, bazı Avrupa ülkeleri bunu zorunlu hale getirdi. Aşının güvenliğine ilişkin endişeler, bazı durumlarda muhalefete ve ardından mevzuatın yürürlükten kaldırılmasına yol açtı.:236–40 Zorunlu bebek aşılaması İngiltere'de 1853 ile başlatılmıştır. 1871 yılına gelindiğinde, ebeveynler aşıya uymadıkları için para cezasına çarptırılabiliyor ve ödeme yapmadıkları takdirde hapse atılabiliyordu.:202–13 Bu durum muhalefeti yoğunlaştırdı ve 1898 Aşı Yasası bir vicdan maddesi getirdi. Bu madde, iki sulh hakimi tarafından imzalanmış bir vicdani ret belgesi sunulması halinde muafiyete izin veriyordu. Bu tür sertifikalar her zaman kolaylıkla elde edilemiyordu ve 1907'de çıkarılan bir başka kanun, reddedilemeyecek bir yasal beyanla muafiyete izin verdi. Teorik olarak hala zorunlu olmasına rağmen, 1907 Yasası İngiltere'de zorunlu bebek aşılamasının fiilen sonunu getirmiştir.:233–38
Amerika Birleşik Devletleri'nde aşılama tek tek eyaletler tarafından düzenlenmiş olup, zorunlu aşılamayı ilk uygulayan eyalet 1809 yılında Massachusetts olmuştur. Daha sonra çeşitli eyaletlerde zorlama, karşı çıkma ve yürürlükten kaldırma sıraları izlendi. 1930'a gelindiğinde Arizona, Utah, Kuzey Dakota ve Minnesota zorunlu aşılamayı yasaklamış, 35 eyalet yerel otoritelerin düzenlemesine izin vermiş ya da aşılamayı etkileyen herhangi bir mevzuatı bulunmazken, Washington, D.C. ve Massachusetts dahil olmak üzere on eyalette bebek aşılaması zorunlu hale getirilmiştir.:292–93 Zorunlu bebek aşılaması, yalnızca aşılanmış olanların okula gitmesine izin verilerek düzenlenmiştir. Zorunlu aşılamayı uygulamak isteyenler, kamu yararının kişisel özgürlüğün önüne geçtiğini savunmuştur. 1905 yılında ABD Yüksek Mahkemesi tarafından desteklenen bu görüş, kişisel özgürlük ve kamu yararı ile ilgili davalar için emsal teşkil eden önemli bir karardır.
Harvard Tıp Fakültesi (1915) mezunu bir Afro-Amerikan olan Louis T. Wright,I. Dünya Savaşı sırasında orduda görev yaparken askerler için intradermal çiçek aşısını tanıttı.
Üretimdeki gelişmeler
19. yüzyılın sonuna kadar aşılama ya doğrudan buzağı derisi üzerinde üretilen aşı ile ya da özellikle İngiltere'de buzağıdan elde edilen ancak daha sonra koldan kola transfer yoluyla muhafaza edilen aşı ile gerçekleştirilmiştir. Başlangıçta her iki durumda da aşı kısa süreli saklama veya taşıma için fildişi uçlar üzerinde kurutulabilirken yüzyılın sonuna doğru bu amaçla cam kılcal tüplerin kullanımı artmıştır. Bu dönemde aşının güvenliğini değerlendirmek için yeterli yöntemler yoktu ve kontamine aşının erizipel, tetanos, septisemi ve tüberküloz gibi enfeksiyonları bulaştırdığı vakalar vardı. Koldan kola transfer durumunda frengi bulaşma riski de vardı. Bu durum zaman zaman meydana gelse de (100 milyon aşılamada 750 vaka olarak tahmin edilmektedir),:122 gibi bazı aşılama eleştirmenleri, kontamine olmamış aşının kendisinin frenginin bir nedeni olduğuna inanmaktaydı. Çiçek aşısı bu dönemde mevcut olan tek aşıydı ve bu nedenle ona yönelik kararlı muhalefet, diğer aşılara ve 21. yüzyıla yayılan bir dizi aşı tartışmasını başlattı.[]
Çiçek aşısıyla ilgilenen İngiliz Hükûmeti bakteriyoloğu , gliserin de dahil olmak üzere çeşitli uygulamaların aşıdaki bakteriler üzerindeki etkilerini araştırdı. Gliserin bazen bazı kıtasal aşı üreticileri tarafından sadece seyreltici olarak kullanılıyordu. Ancak Copeman, %50 oranında kimyasal olarak saf gliserin içinde süspanse edilen ve kontrollü koşullar altında saklanan aşının çok az sayıda "yabancı" bakteri içerdiğini ve tatmin edici aşılar ürettiğini tespit etti. Daha sonra gliserinin, aşıya "önemli miktarda" eklendiğinde erizipel ve tüberküloza neden olan organizmaları öldürdüğünü ve yönteminin kıtada yaygın olarak kullanıldığını bildirdi. 1896'da Copeman'dan geleceğin VIII. Edward'ını aşılamak için "ekstra iyi buzağı aşısı" tedarik etmesi istendi.
Copeman'ın yöntemiyle üretilen aşı, 1899'dan itibaren İngiliz Hükûmeti Aşı Kuruluşu tarafından kamu aşıcılarına ücretsiz olarak verilen tek türdü. Aynı zamanda 1898 Aşı Yasası koldan kola aşılamayı yasaklamış, böylece frenginin bu aşıyla bulaşması engellenmiştir. Bununla birlikte, özel pratisyenler ticari üreticilerden aşı satın almak zorundaydı.
Gliserinin doğru kullanımı bakteriyel kontaminasyonu önemli ölçüde azaltmış olsa da enfekte buzağıların derisinden kazınan ham başlangıç materyali her zaman yoğun şekilde kontamine olmuş ve hiçbir aşı tamamen bakterilerden arındırılamamıştır. 1900'de aşılar üzerinde yapılan bir araştırma, bakteriyel kontaminasyonda büyük farklılıklar olduğunu ortaya koymuştur. Devlet Aşı Kurumu tarafından üretilen aşılar gram başına 5.000 bakteri içerirken, ticari aşılar gram başına 100.000'e kadar bakteri içeriyordu.
Bakteriyel kontaminasyon seviyesi, 1925 tarihli Terapötik Maddeler Yasası gram başına 5.000'lik bir üst sınır belirleyene ve erizipel veya yara enfeksiyonlarına neden olan organizmaları içerdiği tespit edilen herhangi bir aşı partisini reddedene kadar düzenlenmeden kaldı. Ne yazık ki gliserollü aşı kısa süre içinde ortam sıcaklığında etkisini kaybederek tropikal iklimlerde kullanımını kısıtlamıştır. Bununla birlikte, tatmin edici bir mevcut olduğu 1970'lere kadar kullanımda kalmıştır.
Hayvanlar çiçek hastalığı eradikasyon kampanyası sırasında aşı üreticileri tarafından yaygın olarak kullanılmaya devam etmiştir. Bazıları birden fazla aşı kaynağı kullanan 59 üreticiyle yapılan bir DSÖ anketi, 39'unun buzağı, 12'sinin koyun ve 6'sının manda kullandığını, sadece 3'ünün hücre kültüründe ve 3'ünün embriyonlu tavuk yumurtasında aşı yaptığını ortaya koymuştur.:543–45 Birinci Dünya Savaşı sırasında İngiliz aşısı zaman zaman koyunlarda üretilmiş, ancak 1946'dan itibaren sadece koyun kullanılmıştır.
1940'ların sonu ve 1950'lerin başında, çalışan İngiliz mikrobiyolog , toz halinde ısıya dayanıklı dondurularak kurutulmuş bir aşı üretmek için bir yöntem geliştirdi. Collier, bakteriyel kontaminantların sayısını azaltmak için aşıya %0,5 fenol ekledi ancak kilit aşama, ampullere dağıtılmadan önce sıvı aşıya %5 pepton eklemekti. Bu, dondurarak kurutma işlemi sırasında virüsü korumuştur. Kurutma işleminden sonra ampuller nitrojen altında kapatıldı. Diğer aşılar gibi, sulandırıldıktan sonra ortam sıcaklığında 1-2 gün sonra etkisiz hale geldi. Ancak kurutulmuş aşı 37 °C'de (99 °F) 6 ay saklandıktan sonra sulandırıldığında %100 etkili oluyordu ve bu da uzak tropik bölgelere taşınmasına ve buralarda saklanmasına olanak tanıyordu. Collier'in yöntemi giderek daha fazla kullanıldı ve küçük değişikliklerle, 1967'de küresel çiçek hastalığı eradikasyon kampanyasını başlattığında DSÖ Çiçek Hastalığı Eradikasyon Birimi tarafından benimsenen aşı üretimi standardı haline geldi; o sırada 59 üreticiden 23'ü Lister suşunu kullanıyordu.:545, 550
Çiçek aşısı tarihindeki dönüm noktalarıyla ilgili olarak tarafından yazılan ve alıntılanan bir mektupta, 1967'den 1977'ye kadar Çiçek Eradikasyon Biriminin şefi olan şunları yazmıştır: "Copeman ve Collier, bana göre hiçbir zaman hak ettikleri değeri görmedikleri muazzam bir katkıda bulunmuşlardır".
Çiçek aşısı derinin yüzeysel katmanlarına çizikler atılarak aşılanırdı ve bunu başarmak için çok çeşitli aletler kullanılırdı. Bunlar basit iğnelerden, bu amaç için özel olarak tasarlanmış çok uçlu ve çok kanatlı yaylı aletlere kadar uzanıyordu.
Çiçek aşısına en büyük katkı 1960'larda Wyeth Laboratuvarları için çalışan Amerikalı mikrobiyolog tarafından yapılmıştır. Rubin, gözleri enine yarıya kadar kesilmiş tekstil iğneleriyle yaptığı ilk testlere dayanarak çatallı iğneyi geliştirdi. Bu, bir doz sulandırılmış dondurularak kurutulmuş aşıyı kılcallık yoluyla tutmak için tasarlanmış keskinleştirilmiş iki uçlu bir çataldı. Minimum eğitimle kullanımı kolay, üretimi ucuz (1000'de 5 dolar), diğer yöntemlerin dörtte biri kadar aşı kullanan ve alevle sterilizasyondan sonra tekrar tekrar kullanılabilen bu iğne, 1968'den itibaren DSÖ Çiçek Hastalığını Yok Etme Kampanyası'nda dünya çapında kullanıldı.:472–73, 568–72 Rubin, kampanyanın son yıllarında yılda 200 milyon aşılama yapıldığını tahmin ediyor. Kampanyayla yakından ilgilenenlere "Çatallı İğne Nişanı" verildi. Donald Henderson'ın kişisel bir girişimi olan bu nişan, kızı tarafından tasarlanıp yapılan ve "O" şeklini alan iğneden oluşan bir yaka rozetiydi. Bu, kampanyanın amacı olan "Hedef Sıfır "ı temsil ediyordu.
Çiçek hastalığının ortadan kaldırılması
Çiçek hastalığı, 1967'de başlayan bir aşılama programıyla desteklenen büyük bir uluslararası salgın araştırmasıyla ortadan kaldırılmıştır. Bu program, tarafından kurulan ve yönetilen bir Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) birimi tarafından organize ve koordine edilmiştir. Amerika kıtasındaki son vaka 1971'de (Brezilya), Güneydoğu Asya'da (Endonezya) 1972'de ve Hindistan alt kıtasında 1975'te (Bangladeş) meydana geldi. İki yıl süren yoğun araştırmalardan sonra, dünyanın herhangi bir yerindeki son endemik vaka olduğu kanıtlanan vaka Ekim 1977'de Somali'de meydana geldi.:526–37
başkanlığındaki Çiçek Eradikasyonunun Sertifikasyonu için Küresel Komisyon, çiçek hastalığının endemik olduğu tüm ülkelerden gelen kanıtları inceledi ve gerektiğinde bu ülkeleri ziyaret etti. Aralık 1979'da çiçek hastalığının ortadan kaldırıldığı sonucuna varıldı; bu sonuç Mayıs 1980'de DSÖ Genel Kurulu tarafından da onaylandı:1261–62 Ancak, hastalık ortadan kaldırılırken bile birçok laboratuvarda çiçek virüsü stokları kalmaya devam ediyordu.
1978'de bir laboratuvarda kazara meydana gelen ve açıklanamayan bir muhafaza ihlali nedeniyle ortaya çıkan biri ölümcül () iki çiçek hastalığı vakasıyla hızlanan DSÖ, bilinen çiçek hastalığı virüsü stoklarının ya imha edilmesini ya da daha güvenli laboratuvarlara taşınmasını sağlamıştır.
1979 yılına gelindiğinde sadece dört laboratuvarda çiçek virüsü olduğu biliniyordu. tutulan tüm İngiliz stokları 'daki daha güvenli tesislere ve ardından 1982'de Atlanta, Georgia'daki Hastalık Kontrol ve Korunma Merkezlerine (CDC) transfer edildi ve 1983'te tüm Güney Afrika stokları imha edildi.
1984 yılına gelindiğinde, bilinen tek stoklar ABD'deki CDC'de ve Rusya'nın kentindeki V (VECTOR) tutuluyordu.:1273–76 Bu devletler, depolarının gelecekte doğal çiçek hastalığının belirsiz bir rezervuarının keşfedilmesi halinde olası biyolojik silahlanma karşıtı araştırmalar ve sigorta için olduğunu bildirmektedir.
Terörle mücadele hazırlığı
Aralık 2002 ve Mart 2003 tarihleri arasında çiçek aşısı ile aşılanan 270.000'den fazla ABD askeri hizmet mensubu arasında, gözlemlendikleri 30 gün boyunca 100.000'de 7,8'lik bir insidansla on sekiz olası vakası bildirilmiştir (hepsi NYCBOH aşı virüsü suşu alan ilk kez aşılanan kişilerde). Tüm vakalar genç, sağlıklı yetişkin beyaz erkeklerde görülmüş ve hepsi hayatta kalmıştır.
2002 yılında Birleşik Devletler hükûmeti ülke çapında 500.000 gönüllü sağlık çalışanını aşılamak için bir başlattı. Aşılanacak kişiler, bir biyoterörist saldırı durumunda ilk müdahaleyi yapacak olan sağlık çalışanlarıydı. Birçok sağlık çalışanı aşının yan etkileri, tazminat ve sorumluluk konusunda endişelenerek aşı olmayı reddetti ya da aşı yaptırmadı. Çoğu, aşı için acil bir ihtiyaç görmemiştir. Bazı sağlık sistemleri, bir salgın durumunda çiçek hastaları için bir hedef haline gelmekten endişe ederek katılmayı reddetti. Gerçekte 40.000'den az kişiye aşı yapıldı.
21 Nisan 2022 tarihinde , eradike edilen virüsün kazara veya kasıtlı olarak salınması ihtimaline karşı koruma sağlamak amacıyla 500.000 doz çiçek aşısı stoklamak üzere bir ihale ilanı yayınlamıştır. 6 Mayıs'ta Imvamune aşısı için ile sözleşme imzalandı. Bu aşılar tarafından 2022'deki maymun çiçeği salgınına karşı hedefe yönelik aşılama için kullanıldı.
Köken
Modern çiçek aşısının kökeni uzun zamandır belirsizdi, ancak 2010'larda en olası ata olarak tanımlandı.:9 Edward Jenner aşısını bir inekten elde etmişti, bu nedenle virüse Latince inek anlamına gelen adını verdi. Jenner hem sığır çiçeği hem de çiçek hastalığının attan kaynaklanan ve ineğe geçen virüsler olduğuna inanıyordu:52–53 ve bazı doktorlar hastalarını doğrudan at çiçeği ile aşılayarak onun mantığını izledi. Louis Pasteur 19. yüzyılın sonlarında laboratuvarda aşı üretmeye yönelik teknikler geliştirdiğinde durum daha da bulanıklaştı. Tıp araştırmacıları virüsleri seri geçişlere tabi tuttukça, yetersiz kayıt tutma, kökenleri belirsiz laboratuvar türlerinin ortaya çıkmasına neden oldu.:4 19. yüzyılın sonlarına gelindiğinde, aşının inek çiçeği mi, at çiçeği mi yoksa zayıflatılmış bir çiçek hastalığı türünden mi kaynaklandığı bilinmiyordu.
1939 yılında , vaccinia virüsünün serolojik olarak "spontane" inek çiçeği virüsünden farklı olduğunu gösterdi. Bu çalışma, vaccinia ve inek çiçeğini iki ayrı viral tür olarak ortaya koydu. terimi artık sadece çiçek aşısını ifade ederken, inek çiçeği artık Latince bir isme sahip değildir. 1990'larda geliştirilmesi, genomlarını karşılaştırmayı ve birbirleriyle olan ilişkilerini tanımlamayı mümkün kılmıştır. At çiçeği virüsü 2006 yılında dizilenmiş ve vaccinia ile en yakın akraba olduğu bulunmuştur. Ortopoksvirüslerin filogenetik ağacında at çiçeği, vaccinia suşları ile bir klad oluştururken inek çiçeği suşları farklı bir klad oluşturmaktadır.
At çiçeğinin vahşi doğada nesli tükenmiştir ve bilinen tek örnek 1976 yılında toplanmıştır. Örnek çiçek hastalığını yok etme kampanyasının sonunda toplandığı için, bilim insanları at çiçeğinin vahşi doğaya kaçmış bir vaccinia türü olma ihtimalini düşünmüşlerdir. Bununla birlikte, daha fazla çiçek aşısı dizilendikçe, eski aşıların at çiçeği ile modern vaccinia suşlarından daha benzer olduğu bulundu. tarafından 1902 yılında üretilen bir çiçek aşısı, at çiçeğine %99,7 oranında benzemektedir ve daha önce bilinen tüm vaccinia türlerinden daha yakındır. Fransa'da 1866 yılında meydana gelen bir "inek çiçeği" salgınında toplanan materyalden yapılan ve 1887 yılında piyasaya sürüldüğü belgelenen modern Brezilya aşıları, diğer vaccinia türlerine kıyasla at çiçeğine daha çok benzemektedir. Amerika Birleşik Devletleri'nde 1859-1873 yıllarında üretilen beş çiçek aşısı, 1902 Mulford aşısının yanı sıra birbirlerine ve at çiçeğine en çok benzeyen aşılardır. 1859-1873 aşılarından biri, vaccinia'da delesyonlara sahip 1976 at çiçeği örneğinden tam bir gen içeren yeni bir at çiçeği türü olarak tanımlanmıştır.
Kaynakça
- ^ "ACAM2000 smallpox vaccine (live vaccinia virus) vial with diluent". Therapeutic Goods Administration (TGA). 18 Nisan 2015 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 8 Temmuz 2022.
- ^ "Imvamune Product information". . 25 Nisan 2012. 22 Haziran 2021 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 8 Temmuz 2022.
- ^ "Smallpox vaccine Product information". . 25 Nisan 2012. 8 Temmuz 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 8 Temmuz 2022.
- ^ "Smallpox vaccine Product information". . 25 Nisan 2012. 8 Temmuz 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 8 Temmuz 2022.
- ^ "Jynneos Smallpox and Monkeypox Vaccine" (PDF). 3 Eylül 2023 tarihinde kaynağından (PDF). Erişim tarihi: 2 Eylül 2023.
- ^ "ACAM2000 (smallpox- vaccinia vaccine, live injection, powder, lyophilized, for solution)". DailyMed. 21 Mart 2018. 24 Mayıs 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 26 Mayıs 2022.
- ^ "Jynneos- vaccinia virus modified strain ankara-bavarian nordic non-replicating antigen injection, suspension". DailyMed. 14 Şubat 2022. 27 Mayıs 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 26 Mayıs 2022.
- ^ a b "Imvanex EPAR". European Medicines Agency (EMA). 27 Nisan 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 2 Ekim 2014.
- ^ Metzger W, Mordmueller BG (July 2007). Metzger W (Ed.). "Vaccines for preventing smallpox". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2007 (3): CD004913. doi:10.1002/14651858.CD004913.pub2. (PMC) 6532594 $2. (PMID) 17636779.
- ^ Anderson MG, Frenkel LD, Homann S, and Guffey J. (2003), "A case of severe monkeypox virus disease in an American child: emerging infections and changing professional values"; ;22(12): 1093–96; discussion 1096–98.
- ^ Baxby D (1981). Jenner's Smallpox Vaccine: The Riddle of Vaccinia Virus and Its Origin. Heinemann Educational Books. ISBN .
- ^ a b Downie AW (April 1939). "The Immunological Relationship of the Virus of Spontaneous Cowpox to Vaccinia Virus". British Journal of Experimental Pathology. 20 (2): 158-76. ISSN 0007-1021. (PMC) 2065307 $2.
- ^ a b Carroll DS, Emerson GL, Li Y, Sammons S, Olson V, Frace M, Nakazawa Y, Czerny CP, Tryland M, Kolodziejek J, Nowotny N, Olsen-Rasmussen M, Khristova M, Govil D, Karem K, Damon IK, Meyer H (August 2011). "Chasing Jenner's vaccine: revisiting cowpox virus classification". PLOS ONE. 6 (8): e23086. Bibcode:2011PLoSO...623086C. doi:10.1371/journal.pone.0023086. (PMC) 3152555 $2. (PMID) 21858000.
- ^ a b c d e f g h Operational framework for the deployment of the World Health Organization Smallpox Vaccine Emergency Stockpile in response to a smallpox event. World Health Organization (WHO). 2017. ISBN .
- ^ Belongia EA, Naleway AL (April 2003). "Smallpox vaccine: the good, the bad, and the ugly". Clinical Medicine & Research. 1 (2): 87-92. doi:10.3121/cmr.1.2.87. (PMC) 1069029 $2. (PMID) 15931293.
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p Fenner F, Henderson DA, Arita I, Jezek Z, Ladnyi ID (1988). Smallpox and Its Eradication (PDF). History of International Public Health. Cenevre: World Health Organization (WHO). ISBN . 25 Mayıs 2021 tarihinde kaynağından (PDF). Erişim tarihi: 5 Kasım 2013.
- ^ "Instructions for smallpox vaccination with bifurcated needle". World Health Organization (WHO). 1968. 16 Mart 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 3 Temmuz 2022.
- ^ "Six bifurcated needles for smallpox vaccination | Science Museum Group Collection". Science Museum (London). 20 Mayıs 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 3 Temmuz 2022.
The skin was not disinfected before use as this killed the vaccine.
- ^ a b c Cono J, Casey CG, Bell DM (February 2003). "Smallpox vaccination and adverse reactions. Guidance for clinicians" (PDF). MMWR. Recommendations and Reports. 52 (RR-4): 1-28. (PMID) 12617510. 22 Mart 2022 tarihinde kaynağından (PDF). Erişim tarihi: 11 Ağustos 2022.
- ^ Cassimatis DC, Atwood JE, Engler RM, Linz PE, Grabenstein JD, Vernalis MN (May 2004). "Smallpox vaccination and myopericarditis: a clinical review". Journal of the American College of Cardiology. 43 (9): 1503-1510. doi:10.1016/j.jacc.2003.11.053. (PMID) 15120802.
- ^ Kretzschmar M, Wallinga J, Teunis P, Xing S, Mikolajczyk R (August 2006). "Frequency of adverse events after vaccination with different vaccinia strains". PLOS Medicine. 3 (8): e272. doi:10.1371/journal.pmed.0030272. (PMC) 1551910 $2. (PMID) 16933957.
- ^ Kretzschmar M, Wallinga J, Teunis P, Xing S, Mikolajczyk R (3 Ekim 2006). "Correction: Frequency of Adverse Events after Vaccination with Different Vaccinia Strains". PLOS Medicine. 3 (10): e429. doi:10.1371/journal.pmed.0030429. (PMC) 1626554 $2.
- ^ Goodpasture EW, Woodruff AM, Buddingh GJ (May 1932). "Vaccinal Infection of the Chorio-Allantoic Membrane of the Chick Embryo". The American Journal of Pathology. 8 (3): 271-282.7. (PMC) 2062681 $2. (PMID) 19970016.
- ^ Council on Drugs (American Medical Association) (1964). New and Nonofficial Drugs. Lippincott. s. 739.
- ^ Wiser I, Balicer RD, Cohen D (January 2007). "An update on smallpox vaccine candidates and their role in bioterrorism related vaccination strategies". Vaccine. 25 (6): 976-984. doi:10.1016/j.vaccine.2006.09.046. (PMID) 17074424.
- ^ Ferrier-Rembert A, Drillien R, Meignier B, Garin D, Crance JM (November 2007). "Safety, immunogenicity and protective efficacy in mice of a new cell-cultured Lister smallpox vaccine candidate". Vaccine. 25 (49): 8290-8297. doi:10.1016/j.vaccine.2007.09.050. (PMID) 17964011.
- ^ Monath TP, Caldwell JR, Mundt W, Fusco J, Johnson CS, Buller M, Liu J, Gardner B, Downing G, Blum PS, Kemp T, Nichols R, Weltzin R (October 2004). "ACAM2000 clonal Vero cell culture vaccinia virus (New York City Board of Health strain)--a second-generation smallpox vaccine for biological defense". International Journal of Infectious Diseases. 8 (Suppl 2): S31-S44. doi:10.1016/j.ijid.2004.09.002. (PMC) 7110559 $2. (PMID) 15491873.
- ^ Nalca A, Zumbrun EE (May 2010). "ACAM2000: the new smallpox vaccine for United States Strategic National Stockpile". Drug Design, Development and Therapy. 4: 71-79. doi:10.2147/dddt.s3687. (PMC) 2880337 $2. (PMID) 20531961.
- ^ Volz A, Sutter G (2017). "Modified Vaccinia Virus Ankara: History, Value in Basic Research, and Current Perspectives for Vaccine Development". Advances in Virus Research. 97: 187-243. doi:10.1016/bs.aivir.2016.07.001. ISBN . (PMC) 7112317 $2. (PMID) 28057259.
- ^ Mayr A, Hochstein-Mintzel V, Stickl H (March 1975). "Abstammung, Eigenschaften und Verwendung des attenuierten Vaccinia-Stammes MVA". Infection. 3 (1): 6-14. doi:10.1007/BF01641272.
- ^ a b c Kenner J, Cameron F, Empig C, Jobes DV, Gurwith M (November 2006). "LC16m8: an attenuated smallpox vaccine". Vaccine. 24 (47–48): 7009-7022. doi:10.1016/j.vaccine.2006.03.087. (PMC) 7115618 $2. (PMID) 17052815.
- ^ Cohen J (1 Temmuz 2022). "There's a shortage of monkeypox vaccine. Could one dose instead of two suffice?". AAAS. 8 Temmuz 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 3 Temmuz 2022.
Because MVA does not make copies of itself, the team gave it at a higher dose—similar to what's used in the Bavarian Nordic shot today—than the Dryvax vaccine.
- ^ Earl PL, Americo JL, Wyatt LS, Espenshade O, Bassler J, Gong K, Lin S, Peters E, Rhodes L, Spano YE, Silvera PM, Moss B (August 2008). "Rapid protection in a monkeypox model by a single injection of a replication-deficient vaccinia virus". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 105 (31): 10889-10894. Bibcode:2008PNAS..10510889E. doi:10.1073/pnas.0804985105. (PMC) 2495015 $2. (PMID) 18678911.
- ^ "Smallpox Vaccine Supply & Strength". National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID). 26 Eylül 2019. 17 Ekim 2019 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 16 Ekim 2019.
- ^ Greenberg RN, Hay CM, Stapleton JT, Marbury TC, Wagner E, Kreitmeir E, Röesch S, von Krempelhuber A, Young P, Nichols R, Meyer TP, Schmidt D, Weigl J, Virgin G, Arndtz-Wiedemann N, Chaplin P (2016). "A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase II Trial Investigating the Safety and Immunogenicity of Modified Vaccinia Ankara Smallpox Vaccine (MVA-BN®) in 56-80-Year-Old Subjects". PLOS ONE. 11 (6): e0157335. Bibcode:2016PLoSO..1157335G. doi:10.1371/journal.pone.0157335. (PMC) 4915701 $2. (PMID) 27327616.
- ^ "Summary Basis for Regulatory Action Template". FDA. U.S. Food & Drug Administration. 8 Ekim 2021 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 8 Ekim 2021.
- ^ "Vaccine "Take" Evaluation". CDC. U.S. Centers for Disease Control and Prevention. 26 Ocak 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 9 Ocak 2022.
- ^ CDC (13 Ekim 2022). "Monkeypox in the U.S." Centers for Disease Control and Prevention (İngilizce). 19 Ekim 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 19 Ekim 2022.
- ^ "Smallpox and monkeypox vaccine: Canadian Immunization Guide". Public Health Agency of Canada. 16 Haziran 2022. 20 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 8 Temmuz 2022.
- ^ "Register of Innovative Drugs" (PDF). . June 2020. 26 Haziran 2020 tarihinde kaynağından (PDF). Erişim tarihi: 24 Haziran 2020.
- ^ . Register of Innovative Drugs. . 17 Haziran 2014 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Ekim 2014.
- ^ "Jynneos". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 24 Eylül 2019. STN 125678. 17 Ekim 2019 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 16 Ekim 2019.
- ^ "FDA approves first live, non-replicating vaccine to prevent smallpox and monkeypox". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Basın açıklaması). 24 Eylül 2019. 17 Ekim 2019 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 17 Ekim 2019.
- ^ . Bavarian Nordic. 26 Nisan 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Ekim 2014.
- ^ "Phase II Trial to Assess Safety and Immunogenicity of Imvamune". ClinicalTrials.gov. Ulusal Sağlık Enstitüleri. 13 Mart 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 30 Ekim 2014.
- ^ Pittman PR, Hahn M, Lee HS, Koca C, Samy N, Schmidt D, Hornung J, Weidenthaler H, Heery CR, Meyer TP, Silbernagl G, Maclennan J, Chaplin P (November 2019). "Phase 3 Efficacy Trial of Modified Vaccinia Ankara as a Vaccine against Smallpox". The New England Journal of Medicine. 381 (20): 1897-1908. doi:10.1056/NEJMoa1817307. (PMID) 31722150.
- ^ "Jynneos Vaccine Effectiveness". Centers for Disease Control and Prevention. 19 Mayıs 2023. 24 Mayıs 2023 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 24 Mayıs 2023.
- ^ "Considerations on posology for the use of the vaccine Jynneos/ Imvanex (MVA-BN) against monkeypox" (PDF). European Medicines Agency. 19 Ağustos 2022. 28 Mayıs 2023 tarihinde kaynağından (PDF). Erişim tarihi: 28 Mayıs 2023.
- ^ "Protecting you from mpox (monkeypox): information on the smallpox vaccination". GOV.UK (İngilizce). 28 Mayıs 2023 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 28 Mayıs 2023.
- ^ Rotz LD, Dotson DA, Damon IK, Becher JA (June 2001). "Vaccinia (smallpox) vaccine: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2001" (PDF). MMWR. Recommendations and Reports. 50 (RR-10): 1-25; quiz CE1-7. (PMID) 15580803. 13 Ekim 2021 tarihinde kaynağından (PDF). Erişim tarihi: 13 Haziran 2022.
- ^ "Prevention and Treatment". U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 18 Ekim 2021. 15 Aralık 2017 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 11 Ağustos 2022.
- ^ "Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 17 Mayıs 2007. 20 Ekim 2017 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 2 Mayıs 2013.
- ^ a b c d Kneip A (26 Ocak 2003). "Pocken-Fieber". Der Spiegel (Almanca). 4 Temmuz 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 4 Temmuz 2022.
- ^ Lueck S (1 Nisan 2002). "Aventis to Donate Smallpox Vaccine To the U.S. Government's Stockpile". The Wall Street Journal. 12 Ocak 2018 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 4 Temmuz 2022.
- ^ Emergent BioSolutions (3 Eylül 2019). "Emergent BioSolutions Awarded 10-Year HHS Contract to Deliver ACAM2000®, (Smallpox (Vaccinia) Vaccine, Live) Into the Strategic" (Basın açıklaması). 8 Temmuz 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 4 Temmuz 2022.
- ^ Bavarian Nordic. "Bavarian Nordic Announces U.S. FDA Approval of Jynneos (Smallpox and Monkeypox Vaccine, Live, Non-Replicating) for Prevention of Smallpox and Monkeypox Disease in Adults" (Basın açıklaması). 28 Haziran 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 4 Temmuz 2022.
- ^ a b c U.S. Department of Health and Human Services (1 Temmuz 2022). "HHS Orders 2.5 Million More Doses of JYNNEOS Vaccine For Monkeypox Preparedness" (Basın açıklaması). 4 Temmuz 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 4 Temmuz 2022.
- ^ Petersen BW, Damon IK, Pertowski CA, Meaney-Delman D, Guarnizo JT, Beigi RH, Edwards KM, Fisher MC, Frey SE, Lynfield R, Willoughby RE (February 2015). "Clinical guidance for smallpox vaccine use in a postevent vaccination program" (PDF). MMWR. Recommendations and Reports. 64 (RR-2): 1-26. (PMID) 25695372. 19 Ocak 2022 tarihinde kaynağından (PDF). Erişim tarihi: 11 Ağustos 2022.
- ^ a b c Talbot TR, Stapleton JT, Brady RC, Winokur PL, Bernstein DI, Germanson T, Yoder SM, Rock MT, Crowe JE, Edwards KM (September 2004). "Vaccination success rate and reaction profile with diluted and undiluted smallpox vaccine: a randomized controlled trial". JAMA. 292 (10): 1205-12. doi:10.1001/jama.292.10.1205. (PMID) 15353533.
- ^ Costa A (5-7 Kasım 2013). "Smallpox vaccine stockpile" (PDF). World Health Organization (WHO). 4 Temmuz 2022 tarihinde kaynağından (PDF). Erişim tarihi: 4 Temmuz 2022.
- ^ "Smallpox eradication: destruction of variola virus stocks" (PDF). 4 Nisan 2019. 16 Mayıs 2022 tarihinde kaynağından (PDF). Erişim tarihi: 4 Temmuz 2022.
- ^ "Plan national de réponse à une menace de variole" (PDF). Ministère de la Santé et des Solidarités (France). August 2006. 19 Mayıs 2022 tarihinde kaynağından (PDF). Erişim tarihi: 4 Temmuz 2022.
- ^ "Vaiolo delle scimmie, 'abbiamo 5 milioni dosi di vaccino: pronti se servirà'" (İtalyanca). adnkronos. 27 Mayıs 2022. 14 Temmuz 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 14 Temmuz 2022.
- ^ Jihyun Kim (23 Mayıs 2022). "15개국 퍼진 원숭이 두창, 불안 확산…백신·치료제는?". Newsis. Seul. 23 Mayıs 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 23 Mayıs 2022.
- ^ Oh MD, Lee JK (July 2012). "Milestones in history of adult vaccination in Korea". Clinical and Experimental Vaccine Research. 1 (1): 9-17. doi:10.7774/cevr.2012.1.1.9. (PMC) 3623517 $2. (PMID) 23596574.
- ^ Ryan KJ, Ray CG, (Ed.) (2004). Sherris Medical Microbiology (4. bas.). McGraw Hill. ss. 525-28. ISBN .
- ^ a b c Riedel S (January 2005). "Edward Jenner and the history of smallpox and vaccination". Proceedings. 18 (1): 21-25. doi:10.1080/08998280.2005.11928028. (PMC) 1200696 $2. (PMID) 16200144.
- ^ Van Alphen J, Aris A (1995). "Medicine in India". Oriental Medicine: An Illustrated Guide to the Asian Arts of Healing. Londra: Serindia Publications. ss. 19-38. ISBN .
- ^ Needham J (1999). "Part 6, Medicine". Science and Civilization in China: Volume 6, Biology and Biological Technology. Cambridge: Cambridge University Press. s. 134.
- ^ Temple R (1986). The Genius of China: 3,000 Years of Science, Discovery, and Invention. New York: Simon and Schuster. s. 137. ISBN .
- ^ Silverstein AM (2009). A History of Immunology (2. bas.). Academic Press. s. 293. ISBN . 3 Ağustos 2020 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 6 Temmuz 2017.
- ^ Voltaire (1742). "Letter XI". Letters on the English. 16 Ekim 2018 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 6 Temmuz 2017.
- ^ a b Behbehani AM (December 1983). "The smallpox story: life and death of an old disease". Microbiological Reviews. 47 (4): 455-509. doi:10.1128/MMBR.47.4.455-509.1983. (PMC) 281588 $2. (PMID) 6319980.
- ^ Aboul-Enein BH, Ross MW, Aboul-Enein FH (2012). "Smallpox inoculation and the Ottoman contribution: A Brief Historiography" (PDF). Texas Public Health Journal. 64 (1): 12. 11 Ekim 2021 tarihinde kaynağından (PDF). Erişim tarihi: 23 Aralık 2018.
- ^ Livingstone, N. 2015.
- ^ Kennedy P (1715). An Essay on External Remedies Wherein it is Considered, Whether all the curable Distempers incident to Human Bodies, may not be cured by Outward Means. Londra: A. Bell.
- ^ Willoughby B (12 Şubat 2004). . Tolerance in the News. 14 Ocak 2009 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 4 Aralık 2008.
- ^ "Open Collections Program: Contagion, The Boston Smallpox Epidemic, 1721". 26 Temmuz 2018 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 27 Ağustos 2008.
- ^ Robertson P (1974). The book of firsts. New York: C. N. Potter : distributed by Crown Publishers. ISBN .
- ^ "Montagu, Turkish Embassy Letters". 15 Nisan 2013 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 4 Aralık 2008.
- ^ "Statue of Dr Edward Jenner near the Italian Fountains, Kensington Gardens". lachlan.bluehaze.com.au. 28 Mart 2006 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 16 Ekim 2019.
- ^ Blower S, Bernoulli D (2004). (PDF). Reviews in Medical Virology. 14 (5): 275-288. doi:10.1002/rmv.443. (PMID) 15334536. 27 Eylül 2007 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi.
- ^ Pearson G, (Ed.) (1798). An inquiry concerning the history of the cowpox, principally with a view to supersede and extinguish the smallpox. London, England: J. Johnson. ss. 102-104. 25 Ocak 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 31 Aralık 2015.
- ^ Thurston L, Williams G (2015). "An examination of John Fewster's role in the discovery of smallpox vaccination". The Journal of the Royal College of Physicians of Edinburgh. 45 (2): 173-179. doi:10.4997/JRCPE.2015.217. (PMID) 26181536.
- ^ Michael J. Bennett, War against Smallpox: Edward Jenner and the Global Spread of Vaccination (Cambridge, United Kingdom: Cambridge University Press, 2020), 32.
- ^ Bailey I (May 1996). "Edward Jenner (1749–1823): naturalist, scientist, country doctor, benefactor to mankind". Journal of Medical Biography. 4 (2): 63-70. doi:10.1177/096777209600400201. (PMID) 11616266.
- ^ Hammarsten JF, Tattersall W, Hammarsten JE (1979). "Who discovered smallpox vaccination? Edward Jenner or Benjamin Jesty?". Transactions of the American Clinical and Climatological Association. 90: 44-55. (PMC) 2279376 $2. (PMID) 390826.
- ^ Baxby D (January 1999). "Edward Jenner's unpublished cowpox inquiry and the Royal Society: Everard Home's report to Sir Joseph Banks". Medical History. 43 (1): 108-110. doi:10.1017/S0025727300064747. (PMC) 1044113 $2. (PMID) 10885136.
- ^ Winkelstein W (1992). "Not just a country doctor: Edward Jenner, scientist". Epidemiologic Reviews. 14: 1-15. doi:10.1093/oxfordjournals.epirev.a036081. (PMID) 1289108.
- ^ Willis NJ (August 1997). "Edward Jenner and the eradication of smallpox". Scottish Medical Journal. 42 (4): 118-121. doi:10.1177/003693309704200407. (PMID) 9507590.
- ^ Baxby D (January 1999). "Edward Jenner's Inquiry; a bicentenary analysis". Vaccine. 17 (4): 301-307. doi:10.1016/S0264-410X(98)00207-2. (PMID) 9987167.
- ^ a b c Baxby D (2001). Smallpox Vaccine, Ahead of Its Time – How the Late Development of Laboratory Methods and Other Vaccines Affected the Acceptance of Smallpox Vaccine. Berkeley, UK: Jenner Museum. ss. 12-16. ISBN .
- ^ a b Baxby D (1981). Jenner's smallpox vaccine; the riddle of vaccinia virus and its origin. Londra: Heinemann Educational Books. ISBN .
- ^ Piercey T (August 2002). "Plaque in Memory of Rev. John Clinch". 20 Mart 2018 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 28 Mayıs 2014.
- ^ Handcock G (1996). The Story of Trinity. Trinity: The Trinity Historical Society. s. 1. ISBN .
- ^ . Princeton University Library. 2012. 13 Eylül 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 22 Mayıs 2018.
- ^ Morman ET (2006). "Smallpox". Finkelman P (Ed.). Encyclopedia of the New American Nation. Charles Scribner's Sons. ss. 207-08.
- ^ a b Hopkins DR (2002). The greatest killer : smallpox in history, with a new introduction. Chicago: University of Chicago Press. ISBN .
- ^ a b Bazin H (2000). The Eradication of Smallpox. Londra: Academic Press. ss. 94-102. ISBN .
- ^ Rusnock A (2009). "Catching cowpox: the early spread of smallpox vaccination, 1798-1810". Bulletin of the History of Medicine. 83 (1): 17-36. doi:10.1353/bhm.0.0160. (PMID) 19329840.
- ^ Smith MM (1970). "The 'Real Expedición Marítima de la Vacuna' in New Spain and Guatemala". Trans. Am. Philos. Soc. New Series. 64 (4): 1-74. doi:10.2307/1006158. JSTOR 1006158.
- ^ Ranscombe P (July 2022). "Vaccine Voyages: where science meets slavery". The Lancet Infectious Diseases. 22 (7): 956. doi:10.1016/s1473-3099(22)00270-5. ISSN 1473-3099. (PMC) 9023002 $2. 8 Temmuz 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 26 Haziran 2022.
- ^ Tizard, Ian R. (2023). A History of Vaccines and Their Opponents. Elsevier. s. 99.
- ^ "Nova et Vetera". British Medical Journal. 1 (2370): 1297-1298. June 1906. doi:10.1136/bmj.1.2370.1297. (PMC) 2381502 $2. (PMID) 20762710.
- ^ Meyer C, Reiter S (December 2004). "[Vaccine opponents and sceptics. History, background, arguments, interaction]". Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz (Almanca). 47 (12): 1182-1188. doi:10.1007/s00103-004-0953-x. (PMID) 15583889.
- ^ Klein S, Schöneberg I, Krause G (October 2012). "Vom Zwang zur Pockenschutzimpfung zum Nationalen Impfplan". Bundesgesundheitsblatt (Almanca). pp. 1512–1523. 55. doi:10.25646/1620.
- ^ Jarlert A (2001). Sveriges Kyrkohistoria. 6. Stockholm. ss. 33-54.
- ^ Rheinberger R (1976). "Zum 200. Geburtstag von Landesphysikus Gebhard Schaedler. Ein Liechtensteinischer Artzt als Pionier der Pockenschutzimpfung.". Jahrbuch des Historischen Vereins fur das Furstentum Liechtenstein. Historischer Verein fur das Furstentum Liechtenstein. 76. ss. 337-343. 27 Ekim 2021 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 27 Ekim 2021.
- ^ Pead PJ (December 2003). "Benjamin Jesty: new light in the dawn of vaccination". Lancet. 362 (9401): 2104-2109. doi:10.1016/S0140-6736(03)15111-2. (PMID) 14697816.
- ^ Plett PC (2006). "[Peter Plett and other discoverers of cowpox vaccination before Edward Jenner]". Sudhoffs Archiv (Almanca). 90 (2): 219-232. JSTOR 20778029. (PMID) 17338405.
- ^ a b Williams G (2010). Angel of Death; the story of smallpox. Basingstoke: Palgrave Macmillan. ss. 162-73. ISBN .
- ^ a b c Williamson S (2007). The Vaccination Controversy; the rise, reign and decline of compulsory vaccination. Liverpool: Liverpool University Press. ISBN .
- ^ George NA (November 1952). "Compulsory smallpox vaccination; the University City, Missouri, case". Public Health Reports. 67 (11): 1135-1138. doi:10.2307/4588305. JSTOR 4588305. (PMC) 2030845 $2. (PMID) 12993980.
- ^ "Toward a Twenty-First-Century Jacobson v. Massachusetts" (PDF). . The Harvard Law Review Association. 121 (7): 1823-1824. May 2008. 26 Ekim 2014 tarihinde kaynağından (PDF). Erişim tarihi: 13 Mart 2014.
- ^ "A Brief Biography of Dr. Louis T. Wright". North by South: from Charleston to Harlem, the great migration. 20 Ekim 2017 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 23 Eylül 2006.
- ^ . Department of Computer Science of Georgetown University. 7 Eylül 2006 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 23 Eylül 2006.
- ^ a b Copeman SM (May 1898). "The Milroy Lectures on the Natural History of Vaccina: Delivered at the Royal College of Physicians". British Medical Journal. 1 (1951): 1312-1318. doi:10.1136/bmj.1.1951.1312. (PMC) 2411485 $2. (PMID) 20757828.
- ^ a b Didgeon JA (May 1963). "Development of Smallpox Vaccine in England in the Eighteenth and Nineteenth Centuries". British Medical Journal. 1 (5342): 1367-1372. doi:10.1136/bmj.1.5342.1367. (PMC) 2124036 $2. (PMID) 20789814.
- ^ Creighton C (1887). The Natural History of Cowpox and Vaccinal Syphilis. Londra: Cassell.
- ^ Copeman SM (1892). "The Bacteriology of Vaccine Lymph". Shelley CE (Ed.). Transactions of the Seventh International Congress of Hygiene and Demography. Eyre and Spottiswoode. ss. 319-26. Erişim tarihi: 14 Ocak 2014.
- ^ Copeman PW (February 1998). "Extinction of the speckled monster celebrated in 1996". Journal of Medical Biography. 6 (1): 39-42. doi:10.1177/096777209800600108. (PMID) 11619875.
- ^ Dixon CW (1962). Smallpox. Londra: J. & A. Churchill. ss. 280-81.
- ^ Special Commission (1900). "Report of the Lancet Special Commission on Glycerinated Calf Lymph Vaccines". Lancet. 155 (4000): 1227-36. doi:10.1016/s0140-6736(01)96895-3.
- ^ Collier LH (March 1955). "The development of a stable smallpox vaccine". The Journal of Hygiene. 53 (1): 76-101. doi:10.1017/S002217240000053X. (PMC) 2217800 $2. (PMID) 14367805.
- ^ "Professor Leslie Collier". The Telegraph. 22 Mart 2011. 12 Ocak 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Mayıs 2013.
- ^ Baxby D (October 2005). "Development of a stable smallpox vaccine: Collier L. J Hyg 1955; 53: 76–101". Epidemiology and Infection. 133 (Suppl. 1): S25-S27. doi:10.1017/S0950268805004280. (PMID) 24965243.
- ^ Kirkup JR (2006). The Evolution of Surgical Instruments. Novato, California: Norman Publishing. ss. 419-37. ISBN .
- ^ a b Rubin BA (May 1980). "A note on the development of the bifurcated needle for smallpox vaccination". WHO Chronicle. 34 (5): 180-181. (PMID) 7376638.
- ^ Henderson DA (2009). Smallpox; the death of a disease. Amherst, New York: Prometheus Books. ss. 26-27. ISBN .
- ^ "Smallpox > Bioterrorism". U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 19 Aralık 2016. 19 Mayıs 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 21 Mayıs 2022.
- ^ Halsell JS, Riddle JR, Atwood JE, Gardner P, Shope R, Poland GA, Gray GC, Ostroff S, Eckart RE, Hospenthal DR, Gibson RL, Grabenstein JD, Arness MK, Tornberg DN (June 2003). "Myopericarditis following smallpox vaccination among vaccinia-naive US military personnel". JAMA. 289 (24): 3283-3289. doi:10.1001/jama.289.24.3283. (PMID) 12824210.
- ^ Strom B, Stratton K, Anason AP, Baciu A (2005). "4. Lessons Learned from the Smallpox Vaccination Program". The Smallpox Vaccination Program: Public Health in an Age of Terrorism. Washington, DC: National Academies Press. ss. 82-97. doi:10.17226/11240. ISBN . 14 Mart 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 21 Ağustos 2022.
- ^ Mackenzie D (22 Ağustos 2003). "US smallpox vaccination plan grinds to a halt". New Scientist. 7 Şubat 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 1 Eylül 2019.
- ^ Public Services and Procurement Canada (21 Nisan 2022). "Third Generation Smallpox Vaccine (6D024-215700/A)". . 20 Haziran 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 20 Haziran 2022.
- ^ Osman L (20 Mayıs 2022). "Canada considering smallpox vaccine for monkeypox cases, says Dr. Theresa Tam". . 20 Haziran 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 20 Haziran 2022.
- ^ (24 Mayıs 2022). "Statement from the Minister of Health on Canada's Response to Monkeypox". . 11 Haziran 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 26 Mayıs 2022.
- ^ Smithson C, Kampman S, Hetman BM, Upton C (2014). "Incongruencies in Vaccinia Virus Phylogenetic Trees". Computation. 2 (4): 182-98. doi:10.3390/computation2040182.
- ^ Flint J, Racaniello VR, Rall GF, Hatziioannou T, Skalka AM (7 Ağustos 2020). Principles of Virology (5. bas.). John Wiley & Sons. ISBN . 8 Temmuz 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 13 Haziran 2022.
- ^ Jenner E (1798). An Inquiry into the Causes and Effects of the Variolæ Vaccinæ. Londra: Self-published. 11 Temmuz 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 11 Temmuz 2022.
- ^ Esparza J, Schrick L, Damaso CR, Nitsche A (December 2017). "Equination (inoculation of horsepox): An early alternative to vaccination (inoculation of cowpox) and the potential role of horsepox virus in the origin of the smallpox vaccine". Vaccine. 35 (52): 7222-7230. doi:10.1016/j.vaccine.2017.11.003. (PMID) 29137821.
- ^ Taylor HH (October 1889). "What is Vaccinia?". British Medical Journal. 2 (1504): 951-52. ISSN 0007-1447. (PMC) 2155820 $2.
- ^ Smith GL, Vanderplasschen A (1998). "Extracellular Enveloped Vaccinia virus: Entry, Egress, and Evasion". Enjuanes L, Siddel SG, Spaan W (Ed.). Coronaviruses and Arteriviruses. 440. Springer Science & Business Media. s. 396. ISBN . (PMID) 9782308.
- ^ ICTV Taxonomy history: Cowpox virus. 14 Nisan 2021. 15 Nisan 2021 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 15 Nisan 2021.
Varidnaviria > Bamfordvirae > Nucleocytoviricota > Pokkesviricetes > Chitovirales > Poxviridae > Chordopoxvirinae > Orthopoxvirus > Cowpox virus
- ^ Tulman ER, Delhon G, Afonso CL, Lu Z, Zsak L, Sandybaev NT, Kerembekova UZ, Zaitsev VL, Kutish GF, Rock DL (September 2006). "Genome of horsepox virus". Journal of Virology. 80 (18): 9244-9258. doi:10.1128/JVI.00945-06. (PMC) 1563943 $2. (PMID) 16940536.
- ^ Esparza J (September 2013). "Has horsepox become extinct?". The Veterinary Record. 173 (11): 272-273. doi:10.1136/vr.f5587. (PMID) 24057497.
- ^ a b Duggan AT, Klunk J, Porter AF, Dhody AN, Hicks R, Smith GL, Humphreys M, McCollum AM, Davidson WB, Wilkins K, Li Y, Burke A, Polasky H, Flanders L, Poinar D, Raphenya AR, Lau TT, Alcock B, McArthur AG, Golding GB, Holmes EC, Poinar HN (July 2020). "The origins and genomic diversity of American Civil War Era smallpox vaccine strains". Genome Biology. 21 (1): 175. doi:10.1186/s13059-020-02079-z. (PMC) 7370420 $2. (PMID) 32684155.
- ^ Schrick L, Tausch SH, Dabrowski PW, Damaso CR, Esparza J, Nitsche A (October 2017). "An Early American Smallpox Vaccine Based on Horsepox". The New England Journal of Medicine. 377 (15): 1491-1492. doi:10.1056/NEJMc1707600. (PMID) 29020595.
- ^ Damaso CR (February 2018). "Revisiting Jenner's mysteries, the role of the Beaugency lymph in the evolutionary path of ancient smallpox vaccines". The Lancet Infectious Diseases. 18 (2): e55-e63. doi:10.1016/S1473-3099(17)30445-0. (PMID) 28827144. 21 Mayıs 2020 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 13 Haziran 2022.
- ^ a b Brinkmann A, Souza AR, Esparza J, Nitsche A, Damaso CR (December 2020). "Re-assembly of nineteenth-century smallpox vaccine genomes reveals the contemporaneous use of horsepox and horsepox-related viruses in the USA". Genome Biology. 21 (1): 286. doi:10.1186/s13059-020-02202-0. (PMC) 7716468 $2. (PMID) 33272280.
Dış bağlantılar
Wikimedia Commons'ta Çiçek aşısı ile ilgili ortam dosyaları bulunmaktadır. |
- Çiçek Hastalığı ABD Hastalık Kontrol ve Korunma Merkezleri (İngilizce)
- Çiçek Bulaşıcı Hastalıklar Araştırma ve Politika Merkezi (İngilizce)
- . U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). November 2022. 3 Haziran 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. (İngilizce)
- . U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 2 Ağustos 2023. 27 Şubat 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 3 Eylül 2023. (İngilizce)
- "Medication Guide Smallpox (Vaccinia) Vaccine, Live ACAM2000" (PDF). Emergent Biosolutions. (İngilizce)
wikipedia, wiki, viki, vikipedia, oku, kitap, kütüphane, kütübhane, ara, ara bul, bul, herşey, ne arasanız burada,hikayeler, makale, kitaplar, öğren, wiki, bilgi, tarih, yukle, izle, telefon için, turk, türk, türkçe, turkce, nasıl yapılır, ne demek, nasıl, yapmak, yapılır, indir, ücretsiz, ücretsiz indir, bedava, bedava indir, mp3, video, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, resim, müzik, şarkı, film, film, oyun, oyunlar, mobil, cep telefonu, telefon, android, ios, apple, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, pc, web, computer, bilgisayar
Cicek asisi bulasici bir hastaliga karsi gelistirilen ilk asidir 1796 yilinda Ingiliz doktor Edward Jenner nispeten hafif olan sigir cicegi virusu enfeksiyonunun olumcul cicek virusune karsi bagisiklik kazandirdigini gostermistir Sigir cicegi 20 yuzyilda modern cicek asisi ortaya cikana kadar dogal bir asi gorevi gordu Dunya Saglik Orgutu DSO 1958 den 1977 ye kadar cicek hastaligini ortadan kaldiran kuresel bir asilama kampanyasi yurutmus ve cicek hastaligini ortadan kaldirilan tek insan hastaligi haline getirmistir Artik halka rutin cicek asisi yapilmasa da asi biyoterorizm biyolojik savas ve mpox a karsi korunmak icin hala uretilmektedir Cicek asisiDryvax kurutulmus cicek asisi sisesi ve catalli ignenin yaninda bir siringa icinde cicek asisiAsi aciklamasiHedefCicek hastaligiAsi turuCanli asiKlinik verisiTicari adlarACAM2000 Imvanex Jynneos digerleriAHFS Drugs comMonografiLisans veriUS DailyMed SmallpoxGebelik kategorisiAU DHukuki durumHukuki durumAU Yalnizca receteyle CA Schedule D DE 48 1 Yalnizca receteyle UK Yalnizca receteyle US otomatik odeme talimati ile EU Genel olarak Yalnizca receteyle TanimlayicilarDrugBankDB15497UNII4SV59689SKKEGGD05295 Asi Ingilizce vaccine terimi cicek asisinin kokenini yansitan Latince inek Latince vacca kelimesinden turemistir Edward Jenner cicek hastaligindan variolae vaccinae inek cicek hastaligi olarak bahsetmistir Cicek asisinin kokenleri ozellikle Louis Pasteur un 19 yuzyilda asi olusturmak icin laboratuvar teknikleri gelistirmesinden sonra zaman icinde bulaniklasti 1939 da modern cicek asisinin serolojik olarak inek ciceginden farkli oldugunu gostermis ve daha sonra ayri bir viral tur olarak kabul edilmistir Tum genom dizilimi vaccinia nin en cok ile yakindan iliskili oldugunu ve Buyuk Britanya da bulunan inek cicegi suslarinin vaccinia ile en az yakindan iliskili oldugunu ortaya koymustur TurlerEn eski asi olan cicek asisi tibbi teknolojinin birkac neslinden gecmistir Asi 1796 dan 1880 lere kadar koldan kola asilama yoluyla bir kisiden digerine aktarilmistir Cicek asisi 1840 lardan itibaren sigirlarda basariyla surduruldu ve buzagi lenf asisi 1880 lerde onde gelen cicek asisi haline geldi Canli hayvanlarin derisi uzerinde yetistirilen birinci nesil asilar cicek hastaligini ortadan kaldirmak icin 1950 1970 lerde yaygin olarak dagitilmistir Ikinci nesil asilar daha fazla saflik icin veya hucre kulturlerinde yetistirildi ve cicek hastaligini yok etme kampanyasi sirasinda bazi bolgelerde kullanildi Ucuncu nesil asilar zayiflatilmis vaccinia suslarina dayanmaktadir ve cicek hastaliginin ortadan kaldirilmasindan once sinirli kullanim gormustur Her uc nesil asi da stoklarda mevcuttur Birinci ve ikinci nesil asilar canli zayiflatilmamis vaccinia virusu icerir ve alicilarin kucuk bir yuzdesinde ciddi yan etkilere neden olabilir buna milyon asi basina 1 10 kiside olum de dahildir Ucuncu nesil asilar zayiflatilmis vaccinia suslarinin daha hafif yan etkileri nedeniyle cok daha guvenlidir Ikinci ve ucuncu nesil asilar halen uretilmekte olup biyoterorizm ve biyolojik savas korkulari nedeniyle 2000 li yillarda uretim kapasitesi artirilmistir Birinci nesil Birinci nesil asilar canli hayvanlarin derisinde canli vaccinia virusu yetistirilerek uretilmektedir Birinci nesil asilarin cogu ineklerin derisinde yetistirilen buzagi lenf asilaridir ancak koyunlar da dahil olmak uzere baska hayvanlar da kullanilmistir 1950 lerde dondurularak kurutulmus asinin gelistirilmesi vaccinia virusunun sogutma olmadan uzun sure korunmasini mumkun kilmis ve Dryvax gibi dondurularak kurutulmus asilarin bulunmasini saglamistir 115 Asi asi solusyonunu catalda tutan catalli bir igne ile derinin coklu delinmesi skarifikasyon yoluyla uygulanir Deri alkol yerine su ile temizlenmelidir cunku alkol vaccinia virusunu etkisiz hale getirebilir 292 Alkol kullanilirsa asi uygulanmadan once tamamen buharlasmasina izin verilmelidir 292 Asilama irinle dolan ve sonunda kabuklanan bir deri lezyonu ile sonuclanir Lokalize vaccinia enfeksiyonunun bu belirtisi asi alimi olarak bilinir ve cicek hastaligina karsi bagisikligi gosterir Kabuk 2 3 hafta sonra dusecek ve geride bir asi izi birakacaktir Birinci nesil asilar canli zayiflatilmamis vaccinia virusunden olusur Ilk kez asi olanlarin ucte birinde okulu isi veya diger aktiviteleri kaciracak veya uyumakta zorluk cekecek kadar onemli yan etkiler gelisir Asiyi ilk kez alan cocuklarin 15 20 sinde 39 C uzerinde ates gelisir Asi lezyonu virusu diger insanlara bulastirabilir Nadir gorulen yan etkiler arasinda asi sonrasi ensefalit ve miyoperikardit yer alir Bircok ulke birinci nesil cicek asilarini stoklamistir 2006 yilinda Almanya ve Hollanda da toplu asilama yapilmasi halinde meydana gelecek kayiplara iliskin yapilan bir tahmin analizinde New York City Saglik Kurulu susu ile asilandiktan sonra Hollanda da toplam 9 8 kisinin Almanya da ise 46 2 kisinin kontrolsuz vaccinia enfeksiyonundan olecegi tahmin edilmistir Diger suslara dayali asilar icin daha fazla olum ongorulmustur Lister 55 1 Hollanda 268 5 Almanya ve Bern 303 5 Hollanda 1 381 Almanya Ikinci nesil Ikinci nesil asilar koryoallantoik membran veya hucre kulturunde yetistirilen canli vaccinia virusunden olusur Ikinci nesil asilar da catalli bir igne ile kazima yoluyla uygulanir ve klonlanmis birinci nesil vaccinia susu ile ayni yan etkileri tasirlar Bununla birlikte yumurta veya hucre kulturu kullanimi steril bir ortamda asi uretimine izin verirken birinci nesil asi asinin uzerinde yetistirildigi hayvanin deri bakterilerini icerir ve G John Buddingh 1932 yilinda tavuk embriyolarinin koryoallantoik membraninda vaccinia virusu gelistirmistir Teksas Saglik Departmani 1939 yilinda yumurta bazli asi uretmeye basladi ve 1948 yilinda asilama kampanyalarinda kullanmaya basladi 588 Lederle Laboratories Avianized cicek asisini 1959 yilinda Amerika Birlesik Devletleri nde satmaya baslamistir Yumurta bazli asi Brezilya Yeni Zelanda ve Isvec te de yaygin olarak ve diger bircok ulkede daha kucuk olcekte kullanilmistir Sicaklik stabilitesi ve ile ilgili endiseler eradikasyon kampanyasi sirasinda daha yaygin olarak kullanilmasini engelledi ancak Brezilya ve Isvec te tavuklarda ASLV bulunmasina ragmen losemide artis gorulmedi 588 Vaccinia ilk olarak 1931 yilinda tarafindan hucre kulturunde yetistirilmistir DSO 1960 larda Hollanda RVIM Lister Elstree susunun tavsan bobrek hucrelerinde yetistirilmesine yonelik calismalari finanse etmis ve 1973 yilinda 45 443 Endonezyali cocukta test ederek ayni buzagi lenf asisi susuyla karsilastirilabilir sonuclar elde etmistir 588 589 2000 li yillarda Lister susundan iki baska hucre kulturu asisi gelistirilmistir Elstree BN Bavarian Nordic ve VV Lister CEP Chicken Embryo Primary Sanofi Pasteur Lister Elstree RVIM Hollanda da stoklandi ve Elstree BN stoklar icin bazi Avrupa ulkelerine satildi Ancak Sanofi 2008 yilinda Acambis i satin aldiktan sonra kendi asisini birakmistir cicek asisini 2017 yilinda Emergent Biosolutions a satmadan once 2008 yilinda Sanofi Pasteur tarafindan satin alinan Acambis tarafindan gelistirilen bir asidir Alti vaccinia susu 3 000 doz Dryvax tan izole edilmis ve virulans acisindan onemli farkliliklar gosterdigi bulunmustur Genel Dryvax karisimina en benzer virulansa sahip sus secildi ve ACAM1000 asisini yapmak icin hucrelerinde buyutuldu ACAM1000 in basarili bir Faz I denemesinin ardindan virus uc kez pasajlanarak ACAM2000 gelistirildi ve bu asi da seri uretime girdi Amerika Birlesik Devletleri 1999 2001 yillarinda stoklari icin 200 milyon dozdan fazla ACAM2000 siparis etmistir ve suresi dolan asilarin yerine uretim devam etmektedir Ucuncu nesil Ucuncu nesil asilar cok daha az oldurucu olan ve daha az yan etki tasiyan zayiflatilmis vaccinia viruslerine dayanmaktadir Zayiflatilmis virusler cogalabilir veya cogalmayabilir MVA MVA Almanca Modifiziertes Vakziniavirus Ankara Bati Almanya da seri pasajlama yoluyla gelistirilen cogalmaya yetkin olmayan bir asi cesididir Orijinal Ankara asi susu Ankara Turkiye deki asi enstitusunde esekler ve inekler uzerinde muhafaza edilmistir Ankara susu 1953 yilinda Bati Almanya ya goturulmus ve burada Herrlich ve Mayr tarafindan Munih Universitesinde koryoallantoik membran uzerinde uretilmistir 572 seri pasajdan sonra vaccinia virusu genomunun 14 unden fazlasini kaybetmisti ve artik insan hucrelerinde cogalamiyordu MVA 1977 1980 yillari arasinda Bati Almanya da kullanildi ancak cicek hastaliginin ortadan kaldirilmasi asilama kampanyasini sadece 120 000 dozdan sonra sona erdirdi MVA cogaltici asilara gore daha az antikor uretimini uyarir Cicek hastaligi eradikasyon kampanyasi sirasinda MVA yan etkileri azaltmak icin cogalan asidan once uygulanacak bir on asi veya cogalan asidan yuksek risk altinda olan kisilere guvenli bir sekilde verilebilecek alternatif bir asi olarak dusunulmustur 585 Japonya MVA yi degerlendirmis ve dusuk immunojenitesi nedeniyle reddetmis bunun yerine kendi zayiflatilmis asisini gelistirmeye karar vermistir 2000 li yillarda MVA hayvan modellerinde cok daha yuksek dozlarda test edilmistir MVA maymunlara Dryvax in 40 kati dozda verildiginde daha az yan etkiye neden olurken daha hizli bir bagisiklik tepkisi uyarmaktadir MVA BN MVA BN ayni zamanda su adlarla da bilinir Avrupa Birligi nde Imvanex Kanada da Imvamune ve Jynneos tarafindan MVA nin hucre kulturunde cogaltilmasiyla uretilen bir asidir Cogalan asilarin aksine MVA BN deri alti yolla enjeksiyon yoluyla uygulanir ve asinin alinmasi ile sonuclanmaz Alim veya major kutanoz reaksiyon pustuler bir lezyon veya kabuk veya ulser olabilen merkezi bir lezyonu cevreleyen belirli bir endurasyon veya konjesyon alanidir MVA BN mevcut doz sayisini artirmak icin intradermal olarak da uygulanabilir Bagisiklik sistemi baskilanmis hastalar ve vaccinia enfeksiyonu riski altinda olanlar icin daha guvenlidir kaynak belirtilmeli MVA BN Avrupa Birligi Kanada ve Amerika Birlesik Devletleri nde onaylanmistir Klinik calismalar MVA BN nin ACAM2000 kadar guvenli ve immunojenik oldugunu ortaya koymustur Bu asi ayni zamanda mpox a karsi kullanim icin de onaylanmistir LC16m8 LC16m8 Japonya da Kaketsuken tarafindan uretilen cogalan zayiflatilmis bir vaccinia susudur Japonya daki Chiba Serum Enstitusunde calisan So Hashizume Lister susunu birincil tavsan bobrek hucrelerinde 45 kez pasajlamis 36 42 ve 45 pasajlardan sonra klonlari koryoallantoik membran uzerinde buyutmek ve pock boyutu icin secmek uzere sureci kesintiye ugratmistir Ortaya cikan varyant LC16m8 Lister klon 16 orta medium pocklar klon 8 olarak adlandirilmistir Agir hasarli MVA nin aksine LC16m8 atasal vaccinia da bulunan her geni icerir Bununla birlikte tek nukleotitli bir delesyon membran proteini B5R yi 317 kalinti uzunlugundan 92 ye keser Kesilen protein hucre disi zarfli virus uretimini azaltmasina ragmen hayvan modelleri diger membran proteinlerine karsi antikorlarin bagisiklik icin yeterli oldugunu gostermistir LC16m8 50 000 den fazla cocukta test edildikten sonra 1975 yilinda Japonya da onaylanmistir LC16m8 ile asilama bir asi alimina neden olur ancak guvenlik MVA ya benzerdir GuvenlikVaccinia bulasicidir bu da etkinligini artirir ancak bagisiklik sistemi zayiflamis ornegin kemoterapi gorenler ve AIDS hastalari veya egzama oykusu olan kisilerde ciddi komplikasyonlara neden olur ve hamile kadinlar icin guvenli kabul edilmez Gebe kalmayi planlayan bir kadin cicek asisi olmamalidir Sadece zayiflatilmis vaccinia virusleri zayiflatilmis virus seri pasajlama yoluyla patojenitesi azaltilmis virustur iceren asilar onerilmistir ancak bazi arastirmacilar kim boyle bir asinin olasi etkinligini sorgulamistir ABD Hastalik Kontrol ve Korunma Merkezlerine CDC gore viruse maruz kaldiktan sonraki 3 gun icinde asi sizi hastaliga yakalanmaktan koruyabilir Yine de hastaliga yakalanirsaniz asilanmamis bir kisiye gore cok daha az hastalanabilirsiniz Viruse maruz kaldiktan sonraki 4 ila 7 gun icinde asi muhtemelen hastaliga karsi bir miktar koruma saglar Yine de hastaliga yakalanirsaniz asilanmamis bir kisinin yakalanacagi kadar hastalanmayabilirsiniz Mayis 2007 de ABD Gida ve Ilac Dairesi FDA VRBPAC Acambis tarafindan uretilen yeni bir canli virus asisi olan in cicek virusune maruz kalma riski yuksek olan kisilerde kullanim icin hem guvenli hem de etkili olduguna oybirligiyle karar verdi Bununla birlikte ciddi yan etki oraninin yuksek olmasi nedeniyle asi yalnizca icin CDC nin kullanimina sunulacaktir StoklarCicek hastaliginin koku kazindigindan beri halk hastaliga karsi rutin olarak asilanmamaktadir Dunya Saglik Orgutu hastaligin yeniden ortaya cikmasini onlemek amaciyla 1980 yilinda 200 milyon dozluk bir asi stoku olusturmus ancak 1980 lerin sonunda cicek hastaligi geri donmeyince stokun 99 u imha edilmistir 2001 deki 11 Eylul saldirilarindan sonra bircok hukumet biyoterorizm korkusuyla yeniden asi stoklari olusturmaya basladi Bazi sirketler 1970 lerde urettikleri asi stoklarini satti ve cicek asisi uretimi yeniden basladi Aventis Pasteur 1950 lerden kalma bir stok kesfetti ve bunu ABD hukumetine bagisladi Yeni asilarin stoklari son kullanma tarihlerini tasidiklari icin periyodik olarak yeniden satin alinmalidir Amerika Birlesik Devletleri 2019 yilina kadar 269 milyon doz ACAM2000 ve 28 milyon doz MVA BN almisti ancak 2022 maymun cicegi salgini basladiginda stoktan sadece 100 milyon doz ACAM2000 ve 65 000 doz MVA BN hala mevcuttu Birinci nesil asilarin belirli bir son kullanma tarihi yoktur ve derin dondurucuda suresiz olarak canli kalirlar ABD nin WetVax stoku 1956 1957 yillarinda uretilmis ve o zamandan beri 4 F de 20 C muhafaza edilmistir ve 2004 yilinda test edildiginde hala etkiliydi Cogalan asilar 1 10 seyreltmede bile etkili olmaya devam etmektedir bu nedenle sinirli sayida doz cok daha buyuk bir nufusu kapsayacak sekilde genisletilebilir Cicek asisi stoklari Ulke bolge veya kurulus Yil Dozlar milyon Kompozisyon nesil Dunya Saglik Orgutu Cenevre 2013 2 7 300 000 ACAM2000 2 2 4 milyon cesitli 1 Dunya Saglik Orgutu taahhutlu 2018 27 Cesitli 1 2 3 Fransa 2006 55 55 milyon Pourquier 1 Almanya 2022 100 MVA BN 3 30 milyon Lister Elstree BN 2 24 milyon cesitli 1 Italya 2022 5 Japan 2006 56 LC16m8 3 Hollanda 2017 Lister Elstree RVIM 2 588 589 Guney Kore 2022 35 Lancy Vaxina 1 Amerika Birlesik Devletleri 2022 185 65 000 MVA BN 3 100 milyon ACAM2000 2 85 milyon WetVax 1 TarihceVariolasyon Cicek hastaliginin siddetli formu olan variola major un olum orani asilama olmadan cok yuksekti bazi salginlarda 35 e kadar cikiyordu Inokulasyon insuflasyon ya da olarak bilinen bagisiklik kazandirma yontemi modern bir asi gelistirilmeden once uygulanmis ve muhtemelen uygulama Avrupa ya gelmeden cok once Afrika ve Cin de gorulmustur Hindistan da da uygulanmis olabilir ancak bu tartismalidir diger arastirmacilar Hindistan in eski Sanskrit tip metinlerinin bu teknikleri tanimlamadigini iddia etmektedir Cicek inokulasyonuna ilk acik atif Cinli yazar 1499 1582 tarafindan 1549 yilinda yayinlanan Douzhen xinfa 痘疹心法 adli eserinde yapilmistir Ming Hanedani doneminde Longqing hukumdarlik donemi 1567 1572 donemine kadar Cin de cicek asisinin yaygin olmadigi gorulmektedir Cin de toz haline getirilmis cicek hastaligi kabuklari saglikli kisilerin burunlarina uflenirdi Hastalar daha sonra hafif bir hastalik vakasi gelistirir ve o andan itibaren hastaliga karsi bagisiklik kazanirdi Bu teknik 0 5 2 olum oranina sahipti ancak bu oran hastaligin kendisinin 20 30 olum oranindan oldukca dusuktu Cin deki inokulasyon uygulamasina iliskin iki rapor 1700 yilinda Londra daki Royal Society ye ulasti biri Cin de gorev yapan Dogu Hindistan Sirketinin bir calisanindan rapor alan Dr tarafindan digeri ise tarafindan Voltaire e 1742 gore Turkler inokulasyon yontemini komsu Cerkesya dan almislardir Voltaire Cerkeslerin bu teknigi nereden aldiklari konusunda spekulasyon yapmaz ancak Cinlilerin bu yuzyildir bunu uyguladiklarini bildirir Variolasyon 17 yuzyilin ikinci yarisi boyunca Turkiye Iran ve Afrika daki hekimler tarafindan da uygulanmistir 1714 ve 1716 yillarinda Istanbul daki Ingiliz Buyukelciligine bagli bir doktor olan Emmanuel Timoni ve tarafindan Ingiltere deki Royal Society ye Osmanli Imparatorlugu ndaki Turk inokulasyon yontemine iliskin iki rapor sunulmustur Kaynaklarda Mary Wortley Montagu icin Leydi Mary Osmanli Imparatorlugu ndayken cicek hastaligina karsi variolasyon adi verilen yerel inokulasyon uygulamasini kesfetti denilmektedir 1718 de bes yasindaki ogluna cicek asisi yaptirdi Oglu cabucak iyilesti Londra ya dondu ve 1721 de bir cicek hastaligi salgini sirasinda a kizini asilatti Bu durum Britanya kraliyet ailesinin ilgisini cekmis ve mahkumlar uzerinde bir variolasyon denemesi gerceklestirilmistir Bu basarili oldu ve 1722 de Galler Prensesi Ansbachli Caroline Maitland in cocuklarini asilamasina izin verdi Bu cesitlemelerin basarisi Ingiliz halkina prosedurun guvenli oldugu konusunda guvence verdi hastanin bileklerini bacaklarini ve alnini yaralar her bir yaraya taze ve nazik bir kabarcik yerlestirir ve sekiz ya da on gun boyunca orada baglar bu surenin sonunda hasta inandirici bir sekilde bilgilendirilirdi Hasta daha sonra hafif bir cicek hastaligi vakasi geciriyor iyilesiyor ve bundan sonra bagisiklik kazaniyordu Dr Peter Kennedy Siddetli bir salgin tarafindan tesvik edilen variolasyon Kuzey Amerika da ilk kez 1721 yilinda uygulanmistir Bu uygulama Boston da 1706 dan beri bilinmekteydi vaiz kole olarak tuttugu tan bu yontemi ogrenmisti Onesimus da bircok akrani gibi kacirilmadan once Afrika da inokule edilmisti Bu uygulama ilk basta cok elestirildi Ancak yapilan sinirli bir deneme variole edilen 244 kisiden altisinin oldugunu 2 5 5980 kisiden 844 unun ise dogal hastaliktan oldugunu 14 gosterdi ve bu islem tum kolonilerde yaygin olarak benimsendi Inokulasyon tekniginin binde bir olum oranina sahip oldugu belgelenmistir Kennedy nin aciklamasindan iki yil sonra Mart 1718 de Dr Ingiltere nin Turk sarayindaki buyukelcisinin bes yasindaki oglunu buyukelcinin esi Mary Wortley Montagu nun talimatiyla basarili bir sekilde inokule etti ve dort yil sonra bu uygulamayi Ingiltere ye tanitti Mary Wortley Montagu nun Sarah Chiswell e yazdigi 1 Nisan 1717 tarihli Turk Buyukelciligi mektubunda bu uygulama anlatilmaktadir Aramizda cok yaygin olan ve olumcul olan cicek hastaligi burada asilama yonteminin icadi sayesinde tamamen zararsiz hale getirilmistir Bu operasyonu yapmayi kendilerine is edinmis bir grup yasli kadin var Her sonbaharda sicaklarin azaldigi eylul ayinda insanlar birbirlerine haber gondererek ailelerinde cicek hastaligina yakalanan olup olmadigini sorarlar Bu amacla partiler duzenlerler ve bir araya geldiklerinde genellikle on bes ya da on alti kisi bir araya gelir yasli kadin elinde en iyi cicek hastaligi maddesiyle dolu bir findik kabuguyla gelir ve hangi damarlarin acilmasini istedigini sorar Kendisine sundugunuz damari hemen buyuk bir igneyle yirtar ki bu size siradan bir cizikten daha fazla aci vermez ve ignenin bas kismina sulanabilecek kadar zehir koyar ve kucuk yarayi ici bos bir kabuk parcasiyla bagladiktan sonra bu sekilde dort ya da bes damar acar Cocuklar ya da genc hastalar gunun geri kalaninda birlikte oynarlar ve ayin sekizine kadar gayet sagliklidirlar Sonra ates onlari ele gecirmeye baslar ve iki gun nadiren de uc gun yataklarindan cikmazlar Yuzlerinde cok nadiren yirmi ya da otuzun uzerinde ates olur bu da asla belirti vermez ve sekiz gun icinde hastaliktan onceki kadar iyi olurlar Bu hastaliktan olen hic kimse yok ve sevgili kucuk oglum uzerinde denemeye niyetlendigim icin bu deneyin guvenliginden cok emin olduguma inanabilirsiniz Bu yararli bulusu Ingiltere de moda haline getirmek icin caba gosterecek kadar vatanseverim ve iclerinde insanligin iyiligi icin gelirlerinin bu kadar onemli bir bolumunu yok edecek kadar erdemli oldugunu dusundugum birini tanisaydim doktorlarimizdan bazilarina bu konuda ozellikle yazmaktan geri kalmazdim ancak bu hastalik onlar icin buna bir son vermeyi ustlenecek cesur bir adami tum kizginliklarina maruz birakmayacak kadar faydalidir Belki geri donecek kadar yasarsam onlarla savasmaya cesaret edebilirim Erken asilama Dr Edward Jenner 8 yasinda bir cocuk olan e ilk asisini yapiyor 14 Mayis 1796 Ernest Board tarafindan yapilmis resim 20 yuzyil basi Asilamanin ilk deneysel gunlerinde Louis Pasteur un mikrop teorisini ortaya koymasindan ve Joseph Lister in antisepsi ve asepsi uzerine yaptigi calismalardan once onemli olcude capraz enfeksiyon vardi Ilk asicilardan biri olan ve yoneticiligini yapan in asi maddesi olan inek cicegi maddesini cicek hastaligi maddesiyle kontamine ettigi ve bunun da esasen variolasyona yol actigi dusunulmektedir Diger asi malzemeleri guvenilir bir sekilde sigir ciceginden degil sigirlarin diger deri dokuntulerinden elde edilmistir Deneysel calismalarin ilk gunlerinde 1758 yilinda Amerikali Kalvinist cicek asisi nedeniyle olmustur En eski istatistiksel ve epidemiyolojik calismalardan bazilari 1727 de ve 1766 da Daniel Bernoulli tarafindan gerceklestirilmistir 1768 yilinda Dr variolasyonun cicek hastaligi gecirmis kisilerde hicbir reaksiyona neden olmadigini bildirmistir Jenner in asi teorisini cevreleyen ilk tartismalari tasvir eden James Gillray in 1802 tarihli bir karikaturu Edward Jenner Ingiltere nin Berkeley kentinde yetim olarak dogdu Kucuk bir cocukken Jenner kilise fonlari araciligiyla diger okul cocuklariyla birlikte variolasyona tabi tutuldu ancak enfeksiyonunun ciddiyeti nedeniyle neredeyse oluyordu Mushil ilaclarla beslenen ve kan alma isleminden gecen Jenner iyilesene kadar variolasyon ahirlarindan birine konuldu 13 yasindayken yakinlardaki Sodbury de eczaci Daniel Ludlow un ve daha sonra cerrah George Hardwick in yanina cirak olarak verildi Sigirlarla calisirken cicek hastaligina yakalanan insanlarin daha sonra cicek hastaligina yakalanmadiklarini gozlemledi Jenner nedensel bir baglanti oldugunu varsaydi ancak bu fikir o donemde benimsenmedi Jenner 1770 ten 1772 ye kadar Londra da St Georges Hastanesi nde ve in ozel ogrencisi olarak ileri egitim aldi ardindan Berkeley de muayenehane acmak icin geri dondu Belki de hastaliklara karsi direnc ve sigirlarla calisma arasinda bir baglanti olduguna dair gayriresmi bir kamu anlayisi zaten vardi Guzel bu donemin sanat ve edebiyatinda sikca rastlanan bir imge gibi gorunmektedir Ancak 1770 i takip eden yillarda Ingiltere ve Almanya da en az alti kisinin Sevel Jensen 1774 Rendall Plett 1791 inek cicegi asisini insanlarda cicek hastaligina karsi bagisiklik saglamak icin kullanma olasiligini basariyla test ettigi kesin olarak bilinmektedir Diyagram A Sigir cicegi virusune maruz kalmak cicek virusune karsi bagisiklik olusturur 1a Cicek virusu kan dolasimina enjekte edilir 2a Virus hucrelere girer ve hafif bir ates gelisir 3a T hucreleri antijeni bir tehdit olarak tanir 4a Aktive olmus T hucreleri cogalir ve yavrulari hafiza T hucreleri haline gelir 5a Antikorlar uretilir ve virusu yok eder Diyagram B Cicek virusune maruz kalindiginda bagisiklik sistemi direnclidir 1b Cicek virusu kan dolasimina enjekte edilir 2b Hafiza T hucreleri virusu tanir 3b Antikorlar uretilir ve virusu yok eder Yukaridaki surec Edward Jenner tarafindan asi olusturmak icin atilan adimlari gostermektedir Jenner bunu cicek hastaliginin kendisine karsi bir bagisiklik yaratmak icin kullanildigi varyolasyonun aksine bagisiklik yaratmak icin James Phipps e cicek hastaligina benzer bir virus olan inek cicegi asilayarak yapmistir Jenner Nisan 1797 de Royal Society ye gozlemlerini bildiren bir makale gonderdi Bildiri resmi olarak sunulmamisti ve Cemiyet kayitlarinda bu bildiriden bahsedilmemektedir Jenner makaleyi gayriresmi olarak Cemiyetin baskani Sir Joseph Banks e gondermis o da Everard Home dan goruslerini istemistir Jenner in reddedilen ve ilk kez 1999 yilinda yayinlanan raporuna supheyle yaklasildi ve daha fazla asi yapilmasi cagrisinda bulunuldu Ek asilar yapildi ve 1798 de Jenner Ingiltere nin bazi bati ilcelerinde ozellikle de Gloucestershire da kesfedilen ve inek cicegi adiyla bilinen bir hastalik olan Variolae Vaccinae nin Nedenleri ve Etkileri Uzerine Bir Inceleme baslikli calismasini yayinladi Daha once inek cicegi gecirdikten sonra dogal maruziyete direnen birkac kisiyi de iceren 23 vakanin analiziydi Jenner in kac kisiyi asiladigi ya da cicek virusu ile asiladigi bilinmemektedir ornegin Vaka 21 birkac cocuk ve yetiskin icermektedir Jenner in kasitli olarak cicek virusu asiladigi en az dort kisinin tamami asiya direnc gostermistir Bunlar arasinda bir dizi koldan kola transferin ilk ve son hastalari da vardi Jenner inek cicegi asilamasinin cicek asilamasina guvenli bir alternatif oldugu sonucuna varmis ancak koruyucu etkinin omur boyu surdugunu dusuncesizce iddia etmistir Bu son iddianin yanlis oldugu kanitlandi Jenner ayrica istenen sonucu veren Gercek cicek asisi ile etkisiz olan ve veya siddetli reaksiyona neden olan Sahte cicek asisini birbirinden ayirmaya calismistir Modern arastirmalar Jenner in simdi bulasici olmayan asi farkli bir virus ornegin milker dugumleri veya kontamine bakteriyel patojenlerin neden oldugu etkileri ayirt etmeye calistigini gostermektedir Bu durum o donemde kafa karisikligina yol acsa da asi gelistirmede onemli bir kriter haline gelecektir Bir baska kafa karisikligi kaynagi da Jenner in ineklerden elde edilen tam etkili asinin yanlislikla gres olarak adlandirdigi bir at hastaligindan kaynaklandigina inanmasiydi Bu durum o donemde elestirilmis ancak at ciceginden elde edilen asilar kisa sure icinde kullanima sunulmus ve daha sonra gunumuz asilarindaki virus olan kokenine iliskin karmasik soruna katkida bulunmustur 165 78 Asinin Yeni Dunya ya tanitilmasi Jenner in cocukluk arkadasi ve tibbi meslektasi Dr tarafindan 1798 yilinda da gerceklesti Amerika Birlesik Devletleri nde ilk cicek asisi 1799 yilinda uygulandi Doktor Jenner dan aldigi bir serumu kullanarak cocuklarina cicek asisi yapti 1800 yilina gelindiginde Jenner in calismasi tum onemli Avrupa dillerinde yayinlanmis ve Amerika Birlesik Devletleri nde a ulasmisti bu da hizli yayilmanin ve derin ilginin bir gostergesiydi 262 67 Asilamanin guvenligine iliskin bazi endiselere ragmen ozenle secilmis asi kullanildiginda olum orani sifira yakindi ve kisa sure icinde tum Avrupa ve Amerika Birlesik Devletleri nde kullanilmaya baslandi 1804 yilinda asiyi Ispanyol Amerikasi na goturdu 1804 yilinda in komuta ettigi resmi bir Ispanyol misyonu olan asiyi Ispanyol Imparatorlugu na yaymak icin once Kanarya Adalari na ve ardindan Ispanyol Orta Amerikasi na yelken acti Yardimcisi Jose Salvany asiyi Ispanyol Guney Amerikasi nin bati ve dogu kiyilarina gotururken Balmis Filipinler deki Manila ya ve Cin kiyisindaki Kanton ve Makao ya yelken acti 1806 da Ispanya ya geri dondu Asi siseler halinde degil canli inek cicegi virusunun tasiyicilari olan 22 yetim erkek cocuk seklinde tasindi Varistan sonra diger Ispanyol valiler ve doktorlar virusu adalar arasinda tasimak icin kolelestirilmis kizlari kullandilar ve yerel nufuslarini asilamak icin onlardan toplanan lenf sivisini kullandilar Napolyon cicek asisinin ilk savunucularindan biriydi ve orduya yeni katilanlara asi yapilmasini emretti Ayrica Fransiz Ordusu ve Imparatorluk Muhafizlari icin bir asilama programi olusturuldu 1811 yilinda oglu II Napolyon a dogumundan sonra asi yaptirdi 1815 yilina gelindiginde Fransiz cocuklarinin yaklasik yarisi asilanmisti ve Napolyon Imparatorlugu nun sonuna gelindiginde cicek hastaligi olumleri Fransiz Devrimi sirasinda olumlerin 4 8 ini olustururken olumlerin 1 8 ini olusturuyordu Zorunlu asi uygulamasini baslatan ilk devlet 25 Eylul 1806 tarihinde Lucca ve Piombino Prensligi olmustur 26 Agustos 1807 de Bavyera da benzer bir onlem almistir Bunu 1809 da Baden 1815 te Prusya 1818 de Wurttemberg 1816 da Isvec 1867 de Ingiltere ve 1874 te Reichs Asi Yasasi ile Alman Imparatorlugu izlemistir Lutherci Isvec te Protestan din adamlari 1800 gibi erken bir tarihte gonullu cicek asilamasinda oncu bir rol oynamislardir Ilk asilama 1801 yilinda Lihtenstayn da gerceklestirilmis ve 1812 yilindan itibaren asilama zorunlu hale getirilmistir Inek cicegi inokulasyonunu asilamasini ilk kimin denedigi sorusu kesin olarak cevaplanamamaktadir ve hakkinda cok sayida ama yine de sinirli bilgi mevcuttur 1774 yilinda Dorset teki da ciftcilik yapan Jesty ailesiyle birlikte yasayan iki sutannenin cicek hastaligina karsi bagisikligi oldugunu gozlemleyerek cicek hastaligindan korunmak icin ailesine inek cicegi asisi yapmistir O donemde bir miktar yerel elestiri ve alay konusu olmus ardindan ilgi azalmistir Daha sonra dikkatler Jesty nin uzerine cekildi ve 1802 de Jenner in Parlamentoya mali odul icin basvurdugu bir donemde one cikmasini kiskanan elestirmenler tarafindan Londra ya getirildi 1790 92 yillari arasinda li bir ogretmen olan Peter Plett Kiel Universitesi Tip Fakultesine inek cicegi inokulasyonunun sinirli sonuclarini rapor etti Ancak Fakulte variolasyonu tercih etti ve herhangi bir islem yapmadi Jenner in Thornbury yakinlarindan bir cerrah arkadasi olan John Fewster 1765 gibi erken bir tarihte toplantilarda inek cicegi inokulayonu olasiligini tartismistir Jenner in Phipps i asiladigi donemde 1796 da bazi inek cicegi inokulayonlari yapmis olabilir Bununla birlikte gelisen bir variolasyon uygulamasina sahip olan Fewster bu secenegi dusunmus ancak bunun yerine cicek hastaligini kullanmis olabilir Fewster asilamanin variolasyona gore hicbir avantaji olmadigini dusunuyordu ancak Jenner ile dostane temasini surdurdu ve elestirmenler Jenner in itibarina saldirdiginda kesinlikle asilama icin oncelik iddiasinda bulunmadi Asilama icin cicek hastaligi yerine inek cicegi kullanma fikrinin sadece tip meslegi tarafindan degil 18 yuzyilin sonlarinda da dusunuldugu ve aslinda denendigi aciktir Dolayisiyla Jenner cicek asisini ilk deneyen kisi degildir Ancak kanitlarini yayinlayan ve asiyi serbestce dagitan uygun materyalin secimi konusunda bilgi veren ve koldan kola transfer yoluyla asiyi surduren ilk kisiydi Dunya Saglik Orgutunun DSO Cicek Hastaligi ve Eradikasyonu adli resmi raporunun yazarlari Jenner in rolunu degerlendirirken sunlari yazmistir 264 Sorusturmanin yayinlanmasi ve ardindan Jenner in variola virusu disinda bir virusle asilama fikrini enerjik bir sekilde yaymasi cicek hastaliginin kontrolunde herkesten cok kendisinin ovguyu hak ettigi bir donum noktasi olusturmustur Asilama yayginlastikca bazi Avrupa ulkeleri bunu zorunlu hale getirdi Asinin guvenligine iliskin endiseler bazi durumlarda muhalefete ve ardindan mevzuatin yururlukten kaldirilmasina yol acti 236 40 Zorunlu bebek asilamasi Ingiltere de 1853 ile baslatilmistir 1871 yilina gelindiginde ebeveynler asiya uymadiklari icin para cezasina carptirilabiliyor ve odeme yapmadiklari takdirde hapse atilabiliyordu 202 13 Bu durum muhalefeti yogunlastirdi ve 1898 Asi Yasasi bir vicdan maddesi getirdi Bu madde iki sulh hakimi tarafindan imzalanmis bir vicdani ret belgesi sunulmasi halinde muafiyete izin veriyordu Bu tur sertifikalar her zaman kolaylikla elde edilemiyordu ve 1907 de cikarilan bir baska kanun reddedilemeyecek bir yasal beyanla muafiyete izin verdi Teorik olarak hala zorunlu olmasina ragmen 1907 Yasasi Ingiltere de zorunlu bebek asilamasinin fiilen sonunu getirmistir 233 38 1919 da Ingiliz tarafindan yayinlanan ve posta personelini ucretsiz asi icin basvurmaya tesvik eden duyuru Amerika Birlesik Devletleri nde asilama tek tek eyaletler tarafindan duzenlenmis olup zorunlu asilamayi ilk uygulayan eyalet 1809 yilinda Massachusetts olmustur Daha sonra cesitli eyaletlerde zorlama karsi cikma ve yururlukten kaldirma siralari izlendi 1930 a gelindiginde Arizona Utah Kuzey Dakota ve Minnesota zorunlu asilamayi yasaklamis 35 eyalet yerel otoritelerin duzenlemesine izin vermis ya da asilamayi etkileyen herhangi bir mevzuati bulunmazken Washington D C ve Massachusetts dahil olmak uzere on eyalette bebek asilamasi zorunlu hale getirilmistir 292 93 Zorunlu bebek asilamasi yalnizca asilanmis olanlarin okula gitmesine izin verilerek duzenlenmistir Zorunlu asilamayi uygulamak isteyenler kamu yararinin kisisel ozgurlugun onune gectigini savunmustur 1905 yilinda ABD Yuksek Mahkemesi tarafindan desteklenen bu gorus kisisel ozgurluk ve kamu yarari ile ilgili davalar icin emsal teskil eden onemli bir karardir Harvard Tip Fakultesi 1915 mezunu bir Afro Amerikan olan Louis T Wright I Dunya Savasi sirasinda orduda gorev yaparken askerler icin intradermal cicek asisini tanitti Uretimdeki gelismeler 19 yuzyilin sonuna kadar asilama ya dogrudan buzagi derisi uzerinde uretilen asi ile ya da ozellikle Ingiltere de buzagidan elde edilen ancak daha sonra koldan kola transfer yoluyla muhafaza edilen asi ile gerceklestirilmistir Baslangicta her iki durumda da asi kisa sureli saklama veya tasima icin fildisi uclar uzerinde kurutulabilirken yuzyilin sonuna dogru bu amacla cam kilcal tuplerin kullanimi artmistir Bu donemde asinin guvenligini degerlendirmek icin yeterli yontemler yoktu ve kontamine asinin erizipel tetanos septisemi ve tuberkuloz gibi enfeksiyonlari bulastirdigi vakalar vardi Koldan kola transfer durumunda frengi bulasma riski de vardi Bu durum zaman zaman meydana gelse de 100 milyon asilamada 750 vaka olarak tahmin edilmektedir 122 gibi bazi asilama elestirmenleri kontamine olmamis asinin kendisinin frenginin bir nedeni olduguna inanmaktaydi Cicek asisi bu donemde mevcut olan tek asiydi ve bu nedenle ona yonelik kararli muhalefet diger asilara ve 21 yuzyila yayilan bir dizi asi tartismasini baslatti kaynak belirtilmeli Cicek asisiyla ilgilenen Ingiliz Hukumeti bakteriyologu gliserin de dahil olmak uzere cesitli uygulamalarin asidaki bakteriler uzerindeki etkilerini arastirdi Gliserin bazen bazi kitasal asi ureticileri tarafindan sadece seyreltici olarak kullaniliyordu Ancak Copeman 50 oraninda kimyasal olarak saf gliserin icinde suspanse edilen ve kontrollu kosullar altinda saklanan asinin cok az sayida yabanci bakteri icerdigini ve tatmin edici asilar urettigini tespit etti Daha sonra gliserinin asiya onemli miktarda eklendiginde erizipel ve tuberkuloza neden olan organizmalari oldurdugunu ve yonteminin kitada yaygin olarak kullanildigini bildirdi 1896 da Copeman dan gelecegin VIII Edward ini asilamak icin ekstra iyi buzagi asisi tedarik etmesi istendi Copeman in yontemiyle uretilen asi 1899 dan itibaren Ingiliz Hukumeti Asi Kurulusu tarafindan kamu asicilarina ucretsiz olarak verilen tek turdu Ayni zamanda 1898 Asi Yasasi koldan kola asilamayi yasaklamis boylece frenginin bu asiyla bulasmasi engellenmistir Bununla birlikte ozel pratisyenler ticari ureticilerden asi satin almak zorundaydi Gliserinin dogru kullanimi bakteriyel kontaminasyonu onemli olcude azaltmis olsa da enfekte buzagilarin derisinden kazinan ham baslangic materyali her zaman yogun sekilde kontamine olmus ve hicbir asi tamamen bakterilerden arindirilamamistir 1900 de asilar uzerinde yapilan bir arastirma bakteriyel kontaminasyonda buyuk farkliliklar oldugunu ortaya koymustur Devlet Asi Kurumu tarafindan uretilen asilar gram basina 5 000 bakteri icerirken ticari asilar gram basina 100 000 e kadar bakteri iceriyordu Bakteriyel kontaminasyon seviyesi 1925 tarihli Terapotik Maddeler Yasasi gram basina 5 000 lik bir ust sinir belirleyene ve erizipel veya yara enfeksiyonlarina neden olan organizmalari icerdigi tespit edilen herhangi bir asi partisini reddedene kadar duzenlenmeden kaldi Ne yazik ki gliserollu asi kisa sure icinde ortam sicakliginda etkisini kaybederek tropikal iklimlerde kullanimini kisitlamistir Bununla birlikte tatmin edici bir mevcut oldugu 1970 lere kadar kullanimda kalmistir Hayvanlar cicek hastaligi eradikasyon kampanyasi sirasinda asi ureticileri tarafindan yaygin olarak kullanilmaya devam etmistir Bazilari birden fazla asi kaynagi kullanan 59 ureticiyle yapilan bir DSO anketi 39 unun buzagi 12 sinin koyun ve 6 sinin manda kullandigini sadece 3 unun hucre kulturunde ve 3 unun embriyonlu tavuk yumurtasinda asi yaptigini ortaya koymustur 543 45 Birinci Dunya Savasi sirasinda Ingiliz asisi zaman zaman koyunlarda uretilmis ancak 1946 dan itibaren sadece koyun kullanilmistir 1940 larin sonu ve 1950 lerin basinda calisan Ingiliz mikrobiyolog toz halinde isiya dayanikli dondurularak kurutulmus bir asi uretmek icin bir yontem gelistirdi Collier bakteriyel kontaminantlarin sayisini azaltmak icin asiya 0 5 fenol ekledi ancak kilit asama ampullere dagitilmadan once sivi asiya 5 pepton eklemekti Bu dondurarak kurutma islemi sirasinda virusu korumustur Kurutma isleminden sonra ampuller nitrojen altinda kapatildi Diger asilar gibi sulandirildiktan sonra ortam sicakliginda 1 2 gun sonra etkisiz hale geldi Ancak kurutulmus asi 37 C de 99 F 6 ay saklandiktan sonra sulandirildiginda 100 etkili oluyordu ve bu da uzak tropik bolgelere tasinmasina ve buralarda saklanmasina olanak taniyordu Collier in yontemi giderek daha fazla kullanildi ve kucuk degisikliklerle 1967 de kuresel cicek hastaligi eradikasyon kampanyasini baslattiginda DSO Cicek Hastaligi Eradikasyon Birimi tarafindan benimsenen asi uretimi standardi haline geldi o sirada 59 ureticiden 23 u Lister susunu kullaniyordu 545 550 Cicek asisi tarihindeki donum noktalariyla ilgili olarak tarafindan yazilan ve alintilanan bir mektupta 1967 den 1977 ye kadar Cicek Eradikasyon Biriminin sefi olan sunlari yazmistir Copeman ve Collier bana gore hicbir zaman hak ettikleri degeri gormedikleri muazzam bir katkida bulunmuslardir Cicek asisi derinin yuzeysel katmanlarina cizikler atilarak asilanirdi ve bunu basarmak icin cok cesitli aletler kullanilirdi Bunlar basit ignelerden bu amac icin ozel olarak tasarlanmis cok uclu ve cok kanatli yayli aletlere kadar uzaniyordu Cicek asisina en buyuk katki 1960 larda Wyeth Laboratuvarlari icin calisan Amerikali mikrobiyolog tarafindan yapilmistir Rubin gozleri enine yariya kadar kesilmis tekstil igneleriyle yaptigi ilk testlere dayanarak catalli igneyi gelistirdi Bu bir doz sulandirilmis dondurularak kurutulmus asiyi kilcallik yoluyla tutmak icin tasarlanmis keskinlestirilmis iki uclu bir cataldi Minimum egitimle kullanimi kolay uretimi ucuz 1000 de 5 dolar diger yontemlerin dortte biri kadar asi kullanan ve alevle sterilizasyondan sonra tekrar tekrar kullanilabilen bu igne 1968 den itibaren DSO Cicek Hastaligini Yok Etme Kampanyasi nda dunya capinda kullanildi 472 73 568 72 Rubin kampanyanin son yillarinda yilda 200 milyon asilama yapildigini tahmin ediyor Kampanyayla yakindan ilgilenenlere Catalli Igne Nisani verildi Donald Henderson in kisisel bir girisimi olan bu nisan kizi tarafindan tasarlanip yapilan ve O seklini alan igneden olusan bir yaka rozetiydi Bu kampanyanin amaci olan Hedef Sifir i temsil ediyordu Cicek hastaliginin ortadan kaldirilmasi Cicek hastaliginin ortadan kaldirilmasi tanitim afisi Cicek hastaligi 1967 de baslayan bir asilama programiyla desteklenen buyuk bir uluslararasi salgin arastirmasiyla ortadan kaldirilmistir Bu program tarafindan kurulan ve yonetilen bir Dunya Saglik Orgutu DSO birimi tarafindan organize ve koordine edilmistir Amerika kitasindaki son vaka 1971 de Brezilya Guneydogu Asya da Endonezya 1972 de ve Hindistan alt kitasinda 1975 te Banglades meydana geldi Iki yil suren yogun arastirmalardan sonra dunyanin herhangi bir yerindeki son endemik vaka oldugu kanitlanan vaka Ekim 1977 de Somali de meydana geldi 526 37 baskanligindaki Cicek Eradikasyonunun Sertifikasyonu icin Kuresel Komisyon cicek hastaliginin endemik oldugu tum ulkelerden gelen kanitlari inceledi ve gerektiginde bu ulkeleri ziyaret etti Aralik 1979 da cicek hastaliginin ortadan kaldirildigi sonucuna varildi bu sonuc Mayis 1980 de DSO Genel Kurulu tarafindan da onaylandi 1261 62 Ancak hastalik ortadan kaldirilirken bile bircok laboratuvarda cicek virusu stoklari kalmaya devam ediyordu 1978 de bir laboratuvarda kazara meydana gelen ve aciklanamayan bir muhafaza ihlali nedeniyle ortaya cikan biri olumcul iki cicek hastaligi vakasiyla hizlanan DSO bilinen cicek hastaligi virusu stoklarinin ya imha edilmesini ya da daha guvenli laboratuvarlara tasinmasini saglamistir 1979 yilina gelindiginde sadece dort laboratuvarda cicek virusu oldugu biliniyordu tutulan tum Ingiliz stoklari daki daha guvenli tesislere ve ardindan 1982 de Atlanta Georgia daki Hastalik Kontrol ve Korunma Merkezlerine CDC transfer edildi ve 1983 te tum Guney Afrika stoklari imha edildi 1984 yilina gelindiginde bilinen tek stoklar ABD deki CDC de ve Rusya nin kentindeki V VECTOR tutuluyordu 1273 76 Bu devletler depolarinin gelecekte dogal cicek hastaliginin belirsiz bir rezervuarinin kesfedilmesi halinde olasi biyolojik silahlanma karsiti arastirmalar ve sigorta icin oldugunu bildirmektedir Terorle mucadele hazirligi Aralik 2002 ve Mart 2003 tarihleri arasinda cicek asisi ile asilanan 270 000 den fazla ABD askeri hizmet mensubu arasinda gozlemlendikleri 30 gun boyunca 100 000 de 7 8 lik bir insidansla on sekiz olasi vakasi bildirilmistir hepsi NYCBOH asi virusu susu alan ilk kez asilanan kisilerde Tum vakalar genc saglikli yetiskin beyaz erkeklerde gorulmus ve hepsi hayatta kalmistir 2002 yilinda Birlesik Devletler hukumeti ulke capinda 500 000 gonullu saglik calisanini asilamak icin bir baslatti Asilanacak kisiler bir biyoterorist saldiri durumunda ilk mudahaleyi yapacak olan saglik calisanlariydi Bircok saglik calisani asinin yan etkileri tazminat ve sorumluluk konusunda endiselenerek asi olmayi reddetti ya da asi yaptirmadi Cogu asi icin acil bir ihtiyac gormemistir Bazi saglik sistemleri bir salgin durumunda cicek hastalari icin bir hedef haline gelmekten endise ederek katilmayi reddetti Gercekte 40 000 den az kisiye asi yapildi 21 Nisan 2022 tarihinde eradike edilen virusun kazara veya kasitli olarak salinmasi ihtimaline karsi koruma saglamak amaciyla 500 000 doz cicek asisi stoklamak uzere bir ihale ilani yayinlamistir 6 Mayis ta Imvamune asisi icin ile sozlesme imzalandi Bu asilar tarafindan 2022 deki maymun cicegi salginina karsi hedefe yonelik asilama icin kullanildi KokenModern cicek asisinin kokeni uzun zamandir belirsizdi ancak 2010 larda en olasi ata olarak tanimlandi 9 Edward Jenner asisini bir inekten elde etmisti bu nedenle viruse Latince inek anlamina gelen adini verdi Jenner hem sigir cicegi hem de cicek hastaliginin attan kaynaklanan ve inege gecen virusler olduguna inaniyordu 52 53 ve bazi doktorlar hastalarini dogrudan at cicegi ile asilayarak onun mantigini izledi Louis Pasteur 19 yuzyilin sonlarinda laboratuvarda asi uretmeye yonelik teknikler gelistirdiginde durum daha da bulaniklasti Tip arastirmacilari virusleri seri gecislere tabi tuttukca yetersiz kayit tutma kokenleri belirsiz laboratuvar turlerinin ortaya cikmasina neden oldu 4 19 yuzyilin sonlarina gelindiginde asinin inek cicegi mi at cicegi mi yoksa zayiflatilmis bir cicek hastaligi turunden mi kaynaklandigi bilinmiyordu 1939 yilinda vaccinia virusunun serolojik olarak spontane inek cicegi virusunden farkli oldugunu gosterdi Bu calisma vaccinia ve inek cicegini iki ayri viral tur olarak ortaya koydu terimi artik sadece cicek asisini ifade ederken inek cicegi artik Latince bir isme sahip degildir 1990 larda gelistirilmesi genomlarini karsilastirmayi ve birbirleriyle olan iliskilerini tanimlamayi mumkun kilmistir At cicegi virusu 2006 yilinda dizilenmis ve vaccinia ile en yakin akraba oldugu bulunmustur Ortopoksviruslerin filogenetik agacinda at cicegi vaccinia suslari ile bir klad olustururken inek cicegi suslari farkli bir klad olusturmaktadir At ciceginin vahsi dogada nesli tukenmistir ve bilinen tek ornek 1976 yilinda toplanmistir Ornek cicek hastaligini yok etme kampanyasinin sonunda toplandigi icin bilim insanlari at ciceginin vahsi dogaya kacmis bir vaccinia turu olma ihtimalini dusunmuslerdir Bununla birlikte daha fazla cicek asisi dizilendikce eski asilarin at cicegi ile modern vaccinia suslarindan daha benzer oldugu bulundu tarafindan 1902 yilinda uretilen bir cicek asisi at cicegine 99 7 oraninda benzemektedir ve daha once bilinen tum vaccinia turlerinden daha yakindir Fransa da 1866 yilinda meydana gelen bir inek cicegi salgininda toplanan materyalden yapilan ve 1887 yilinda piyasaya suruldugu belgelenen modern Brezilya asilari diger vaccinia turlerine kiyasla at cicegine daha cok benzemektedir Amerika Birlesik Devletleri nde 1859 1873 yillarinda uretilen bes cicek asisi 1902 Mulford asisinin yani sira birbirlerine ve at cicegine en cok benzeyen asilardir 1859 1873 asilarindan biri vaccinia da delesyonlara sahip 1976 at cicegi orneginden tam bir gen iceren yeni bir at cicegi turu olarak tanimlanmistir Kaynakca ACAM2000 smallpox vaccine live vaccinia virus vial with diluent Therapeutic Goods Administration TGA 18 Nisan 2015 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 8 Temmuz 2022 Imvamune Product information 25 Nisan 2012 22 Haziran 2021 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 8 Temmuz 2022 Smallpox vaccine Product information 25 Nisan 2012 8 Temmuz 2022 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 8 Temmuz 2022 Smallpox vaccine Product information 25 Nisan 2012 8 Temmuz 2022 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 8 Temmuz 2022 Jynneos Smallpox and Monkeypox Vaccine PDF 3 Eylul 2023 tarihinde kaynagindan PDF Erisim tarihi 2 Eylul 2023 ACAM2000 smallpox vaccinia vaccine live injection powder lyophilized for solution DailyMed 21 Mart 2018 24 Mayis 2022 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 26 Mayis 2022 Jynneos vaccinia virus modified strain ankara bavarian nordic non replicating antigen injection suspension DailyMed 14 Subat 2022 27 Mayis 2022 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 26 Mayis 2022 a b Imvanex EPAR European Medicines Agency EMA 27 Nisan 2022 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 2 Ekim 2014 Metzger W Mordmueller BG July 2007 Metzger W Ed Vaccines for preventing smallpox The Cochrane Database of Systematic Reviews 2007 3 CD004913 doi 10 1002 14651858 CD004913 pub2 PMC 6532594 2 PMID 17636779 Anderson MG Frenkel LD Homann S and Guffey J 2003 A case of severe monkeypox virus disease in an American child emerging infections and changing professional values 22 12 1093 96 discussion 1096 98 Baxby D 1981 Jenner s Smallpox Vaccine The Riddle of Vaccinia Virus and Its Origin Heinemann Educational Books ISBN 978 0 435 54057 9 a b Downie AW April 1939 The Immunological Relationship of the Virus of Spontaneous Cowpox to Vaccinia Virus British Journal of Experimental Pathology 20 2 158 76 ISSN 0007 1021 PMC 2065307 2 a b Carroll DS Emerson GL Li Y Sammons S Olson V Frace M Nakazawa Y Czerny CP Tryland M Kolodziejek J Nowotny N Olsen Rasmussen M Khristova M Govil D Karem K Damon IK Meyer H August 2011 Chasing Jenner s vaccine revisiting cowpox virus classification PLOS ONE 6 8 e23086 Bibcode 2011PLoSO 623086C doi 10 1371 journal pone 0023086 PMC 3152555 2 PMID 21858000 a b c d e f g h Operational framework for the deployment of the World Health Organization Smallpox Vaccine Emergency Stockpile in response to a smallpox event World Health Organization WHO 2017 ISBN 978 92 4 151341 8 Belongia EA Naleway AL April 2003 Smallpox vaccine the good the bad and the ugly Clinical Medicine amp Research 1 2 87 92 doi 10 3121 cmr 1 2 87 PMC 1069029 2 PMID 15931293 a b c d e f g h i j k l m n o p Fenner F Henderson DA Arita I Jezek Z Ladnyi ID 1988 Smallpox and Its Eradication PDF History of International Public Health Cenevre World Health Organization WHO ISBN 978 92 4 156110 5 25 Mayis 2021 tarihinde kaynagindan PDF Erisim tarihi 5 Kasim 2013 Instructions for smallpox vaccination with bifurcated needle World Health Organization WHO 1968 16 Mart 2022 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 3 Temmuz 2022 Six bifurcated needles for smallpox vaccination Science Museum Group Collection Science Museum London 20 Mayis 2022 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 3 Temmuz 2022 The skin was not disinfected before use as this killed the vaccine a b c Cono J Casey CG Bell DM February 2003 Smallpox vaccination and adverse reactions Guidance for clinicians PDF MMWR Recommendations and Reports 52 RR 4 1 28 PMID 12617510 22 Mart 2022 tarihinde kaynagindan PDF Erisim tarihi 11 Agustos 2022 Cassimatis DC Atwood JE Engler RM Linz PE Grabenstein JD Vernalis MN May 2004 Smallpox vaccination and myopericarditis a clinical review Journal of the American College of Cardiology 43 9 1503 1510 doi 10 1016 j jacc 2003 11 053 PMID 15120802 Kretzschmar M Wallinga J Teunis P Xing S Mikolajczyk R August 2006 Frequency of adverse events after vaccination with different vaccinia strains PLOS Medicine 3 8 e272 doi 10 1371 journal pmed 0030272 PMC 1551910 2 PMID 16933957 Kretzschmar M Wallinga J Teunis P Xing S Mikolajczyk R 3 Ekim 2006 Correction Frequency of Adverse Events after Vaccination with Different Vaccinia Strains PLOS Medicine 3 10 e429 doi 10 1371 journal pmed 0030429 PMC 1626554 2 Goodpasture EW Woodruff AM Buddingh GJ May 1932 Vaccinal Infection of the Chorio Allantoic Membrane of the Chick Embryo The American Journal of Pathology 8 3 271 282 7 PMC 2062681 2 PMID 19970016 Council on Drugs American Medical Association 1964 New and Nonofficial Drugs Lippincott s 739 Wiser I Balicer RD Cohen D January 2007 An update on smallpox vaccine candidates and their role in bioterrorism related vaccination strategies Vaccine 25 6 976 984 doi 10 1016 j vaccine 2006 09 046 PMID 17074424 Ferrier Rembert A Drillien R Meignier B Garin D Crance JM November 2007 Safety immunogenicity and protective efficacy in mice of a new cell cultured Lister smallpox vaccine candidate Vaccine 25 49 8290 8297 doi 10 1016 j vaccine 2007 09 050 PMID 17964011 Monath TP Caldwell JR Mundt W Fusco J Johnson CS Buller M Liu J Gardner B Downing G Blum PS Kemp T Nichols R Weltzin R October 2004 ACAM2000 clonal Vero cell culture vaccinia virus New York City Board of Health strain a second generation smallpox vaccine for biological defense International Journal of Infectious Diseases 8 Suppl 2 S31 S44 doi 10 1016 j ijid 2004 09 002 PMC 7110559 2 PMID 15491873 Nalca A Zumbrun EE May 2010 ACAM2000 the new smallpox vaccine for United States Strategic National Stockpile Drug Design Development and Therapy 4 71 79 doi 10 2147 dddt s3687 PMC 2880337 2 PMID 20531961 Volz A Sutter G 2017 Modified Vaccinia Virus Ankara History Value in Basic Research and Current Perspectives for Vaccine Development Advances in Virus Research 97 187 243 doi 10 1016 bs aivir 2016 07 001 ISBN 9780128118016 PMC 7112317 2 PMID 28057259 Mayr A Hochstein Mintzel V Stickl H March 1975 Abstammung Eigenschaften und Verwendung des attenuierten Vaccinia Stammes MVA Infection 3 1 6 14 doi 10 1007 BF01641272 a b c Kenner J Cameron F Empig C Jobes DV Gurwith M November 2006 LC16m8 an attenuated smallpox vaccine Vaccine 24 47 48 7009 7022 doi 10 1016 j vaccine 2006 03 087 PMC 7115618 2 PMID 17052815 Cohen J 1 Temmuz 2022 There s a shortage of monkeypox vaccine Could one dose instead of two suffice AAAS 8 Temmuz 2022 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 3 Temmuz 2022 Because MVA does not make copies of itself the team gave it at a higher dose similar to what s used in the Bavarian Nordic shot today than the Dryvax vaccine Earl PL Americo JL Wyatt LS Espenshade O Bassler J Gong K Lin S Peters E Rhodes L Spano YE Silvera PM Moss B August 2008 Rapid protection in a monkeypox model by a single injection of a replication deficient vaccinia virus Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 105 31 10889 10894 Bibcode 2008PNAS 10510889E doi 10 1073 pnas 0804985105 PMC 2495015 2 PMID 18678911 Smallpox Vaccine Supply amp Strength National Institute of Allergy and Infectious Diseases NIAID 26 Eylul 2019 17 Ekim 2019 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 16 Ekim 2019 Greenberg RN Hay CM Stapleton JT Marbury TC Wagner E Kreitmeir E Roesch S von Krempelhuber A Young P Nichols R Meyer TP Schmidt D Weigl J Virgin G Arndtz Wiedemann N Chaplin P 2016 A Randomized Double Blind Placebo Controlled Phase II Trial Investigating the Safety and Immunogenicity of Modified Vaccinia Ankara Smallpox Vaccine MVA BN in 56 80 Year Old Subjects PLOS ONE 11 6 e0157335 Bibcode 2016PLoSO 1157335G doi 10 1371 journal pone 0157335 PMC 4915701 2 PMID 27327616 Summary Basis for Regulatory Action Template FDA U S Food amp Drug Administration 8 Ekim 2021 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 8 Ekim 2021 Vaccine Take Evaluation CDC U S Centers for Disease Control and Prevention 26 Ocak 2022 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 9 Ocak 2022 CDC 13 Ekim 2022 Monkeypox in the U S Centers for Disease Control and Prevention Ingilizce 19 Ekim 2022 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 19 Ekim 2022 Smallpox and monkeypox vaccine Canadian Immunization Guide Public Health Agency of Canada 16 Haziran 2022 20 Temmuz 2020 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 8 Temmuz 2022 Register of Innovative Drugs PDF June 2020 26 Haziran 2020 tarihinde kaynagindan PDF Erisim tarihi 24 Haziran 2020 Register of Innovative Drugs 17 Haziran 2014 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 30 Ekim 2014 Jynneos U S Food and Drug Administration FDA 24 Eylul 2019 STN 125678 17 Ekim 2019 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 16 Ekim 2019 FDA approves first live non replicating vaccine to prevent smallpox and monkeypox U S Food and Drug Administration FDA Basin aciklamasi 24 Eylul 2019 17 Ekim 2019 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 17 Ekim 2019 Bavarian Nordic 26 Nisan 2016 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 30 Ekim 2014 Phase II Trial to Assess Safety and Immunogenicity of Imvamune ClinicalTrials gov Ulusal Saglik Enstituleri 13 Mart 2022 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 30 Ekim 2014 Pittman PR Hahn M Lee HS Koca C Samy N Schmidt D Hornung J Weidenthaler H Heery CR Meyer TP Silbernagl G Maclennan J Chaplin P November 2019 Phase 3 Efficacy Trial of Modified Vaccinia Ankara as a Vaccine against Smallpox The New England Journal of Medicine 381 20 1897 1908 doi 10 1056 NEJMoa1817307 PMID 31722150 Jynneos Vaccine Effectiveness Centers for Disease Control and Prevention 19 Mayis 2023 24 Mayis 2023 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 24 Mayis 2023 Considerations on posology for the use of the vaccine Jynneos Imvanex MVA BN against monkeypox PDF European Medicines Agency 19 Agustos 2022 28 Mayis 2023 tarihinde kaynagindan PDF Erisim tarihi 28 Mayis 2023 Protecting you from mpox monkeypox information on the smallpox vaccination GOV UK Ingilizce 28 Mayis 2023 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 28 Mayis 2023 Rotz LD Dotson DA Damon IK Becher JA June 2001 Vaccinia smallpox vaccine recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices ACIP 2001 PDF MMWR Recommendations and Reports 50 RR 10 1 25 quiz CE1 7 PMID 15580803 13 Ekim 2021 tarihinde kaynagindan PDF Erisim tarihi 13 Haziran 2022 Prevention and Treatment U S Centers for Disease Control and Prevention CDC 18 Ekim 2021 15 Aralik 2017 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 11 Agustos 2022 Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting U S Food and Drug Administration FDA 17 Mayis 2007 20 Ekim 2017 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 2 Mayis 2013 a b c d Kneip A 26 Ocak 2003 Pocken Fieber Der Spiegel Almanca 4 Temmuz 2022 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 4 Temmuz 2022 Lueck S 1 Nisan 2002 Aventis to Donate Smallpox Vaccine To the U S Government s Stockpile The Wall Street Journal 12 Ocak 2018 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 4 Temmuz 2022 Emergent BioSolutions 3 Eylul 2019 Emergent BioSolutions Awarded 10 Year HHS Contract to Deliver ACAM2000 Smallpox Vaccinia Vaccine Live Into the Strategic Basin aciklamasi 8 Temmuz 2022 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 4 Temmuz 2022 Bavarian Nordic Bavarian Nordic Announces U S FDA Approval of Jynneos Smallpox and Monkeypox Vaccine Live Non Replicating for Prevention of Smallpox and Monkeypox Disease in Adults Basin aciklamasi 28 Haziran 2022 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 4 Temmuz 2022 a b c U S Department of Health and Human Services 1 Temmuz 2022 HHS Orders 2 5 Million More Doses of JYNNEOS Vaccine For Monkeypox Preparedness Basin aciklamasi 4 Temmuz 2022 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 4 Temmuz 2022 Petersen BW Damon IK Pertowski CA Meaney Delman D Guarnizo JT Beigi RH Edwards KM Fisher MC Frey SE Lynfield R Willoughby RE February 2015 Clinical guidance for smallpox vaccine use in a postevent vaccination program PDF MMWR Recommendations and Reports 64 RR 2 1 26 PMID 25695372 19 Ocak 2022 tarihinde kaynagindan PDF Erisim tarihi 11 Agustos 2022 a b c Talbot TR Stapleton JT Brady RC Winokur PL Bernstein DI Germanson T Yoder SM Rock MT Crowe JE Edwards KM September 2004 Vaccination success rate and reaction profile with diluted and undiluted smallpox vaccine a randomized controlled trial JAMA 292 10 1205 12 doi 10 1001 jama 292 10 1205 PMID 15353533 Costa A 5 7 Kasim 2013 Smallpox vaccine stockpile PDF World Health Organization WHO 4 Temmuz 2022 tarihinde kaynagindan PDF Erisim tarihi 4 Temmuz 2022 Smallpox eradication destruction of variola virus stocks PDF 4 Nisan 2019 16 Mayis 2022 tarihinde kaynagindan PDF Erisim tarihi 4 Temmuz 2022 Plan national de reponse a une menace de variole PDF Ministere de la Sante et des Solidarites France August 2006 19 Mayis 2022 tarihinde kaynagindan PDF Erisim tarihi 4 Temmuz 2022 Vaiolo delle scimmie abbiamo 5 milioni dosi di vaccino pronti se servira Italyanca adnkronos 27 Mayis 2022 14 Temmuz 2022 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 14 Temmuz 2022 Jihyun Kim 23 Mayis 2022 15개국 퍼진 원숭이 두창 불안 확산 백신 치료제는 Newsis Seul 23 Mayis 2022 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 23 Mayis 2022 Oh MD Lee JK July 2012 Milestones in history of adult vaccination in Korea Clinical and Experimental Vaccine Research 1 1 9 17 doi 10 7774 cevr 2012 1 1 9 PMC 3623517 2 PMID 23596574 Ryan KJ Ray CG Ed 2004 Sherris Medical Microbiology 4 bas McGraw Hill ss 525 28 ISBN 978 0 8385 8529 0 a b c Riedel S January 2005 Edward Jenner and the history of smallpox and vaccination Proceedings 18 1 21 25 doi 10 1080 08998280 2005 11928028 PMC 1200696 2 PMID 16200144 Van Alphen J Aris A 1995 Medicine in India Oriental Medicine An Illustrated Guide to the Asian Arts of Healing Londra Serindia Publications ss 19 38 ISBN 978 0 906026 36 6 Needham J 1999 Part 6 Medicine Science and Civilization in China Volume 6 Biology and Biological Technology Cambridge Cambridge University Press s 134 Temple R 1986 The Genius of China 3 000 Years of Science Discovery and Invention New York Simon and Schuster s 137 ISBN 978 0 671 62028 8 Silverstein AM 2009 A History of Immunology 2 bas Academic Press s 293 ISBN 9780080919461 3 Agustos 2020 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 6 Temmuz 2017 Voltaire 1742 Letter XI Letters on the English 16 Ekim 2018 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 6 Temmuz 2017 a b Behbehani AM December 1983 The smallpox story life and death of an old disease Microbiological Reviews 47 4 455 509 doi 10 1128 MMBR 47 4 455 509 1983 PMC 281588 2 PMID 6319980 Aboul Enein BH Ross MW Aboul Enein FH 2012 Smallpox inoculation and the Ottoman contribution A Brief Historiography PDF Texas Public Health Journal 64 1 12 11 Ekim 2021 tarihinde kaynagindan PDF Erisim tarihi 23 Aralik 2018 Livingstone N 2015 Kennedy P 1715 An Essay on External Remedies Wherein it is Considered Whether all the curable Distempers incident to Human Bodies may not be cured by Outward Means Londra A Bell Willoughby B 12 Subat 2004 Tolerance in the News 14 Ocak 2009 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 4 Aralik 2008 Open Collections Program Contagion The Boston Smallpox Epidemic 1721 26 Temmuz 2018 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 27 Agustos 2008 Robertson P 1974 The book of firsts New York C N Potter distributed by Crown Publishers ISBN 978 0 517 51577 8 Montagu Turkish Embassy Letters 15 Nisan 2013 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 4 Aralik 2008 Statue of Dr Edward Jenner near the Italian Fountains Kensington Gardens lachlan bluehaze com au 28 Mart 2006 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 16 Ekim 2019 Blower S Bernoulli D 2004 PDF Reviews in Medical Virology 14 5 275 288 doi 10 1002 rmv 443 PMID 15334536 27 Eylul 2007 tarihinde kaynagindan PDF arsivlendi Pearson G Ed 1798 An inquiry concerning the history of the cowpox principally with a view to supersede and extinguish the smallpox London England J Johnson ss 102 104 25 Ocak 2022 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 31 Aralik 2015 Thurston L Williams G 2015 An examination of John Fewster s role in the discovery of smallpox vaccination The Journal of the Royal College of Physicians of Edinburgh 45 2 173 179 doi 10 4997 JRCPE 2015 217 PMID 26181536 Michael J Bennett War against Smallpox Edward Jenner and the Global Spread of Vaccination Cambridge United Kingdom Cambridge University Press 2020 32 Bailey I May 1996 Edward Jenner 1749 1823 naturalist scientist country doctor benefactor to mankind Journal of Medical Biography 4 2 63 70 doi 10 1177 096777209600400201 PMID 11616266 Hammarsten JF Tattersall W Hammarsten JE 1979 Who discovered smallpox vaccination Edward Jenner or Benjamin Jesty Transactions of the American Clinical and Climatological Association 90 44 55 PMC 2279376 2 PMID 390826 Baxby D January 1999 Edward Jenner s unpublished cowpox inquiry and the Royal Society Everard Home s report to Sir Joseph Banks Medical History 43 1 108 110 doi 10 1017 S0025727300064747 PMC 1044113 2 PMID 10885136 Winkelstein W 1992 Not just a country doctor Edward Jenner scientist Epidemiologic Reviews 14 1 15 doi 10 1093 oxfordjournals epirev a036081 PMID 1289108 Willis NJ August 1997 Edward Jenner and the eradication of smallpox Scottish Medical Journal 42 4 118 121 doi 10 1177 003693309704200407 PMID 9507590 Baxby D January 1999 Edward Jenner s Inquiry a bicentenary analysis Vaccine 17 4 301 307 doi 10 1016 S0264 410X 98 00207 2 PMID 9987167 a b c Baxby D 2001 Smallpox Vaccine Ahead of Its Time How the Late Development of Laboratory Methods and Other Vaccines Affected the Acceptance of Smallpox Vaccine Berkeley UK Jenner Museum ss 12 16 ISBN 978 0 9528695 1 1 a b Baxby D 1981 Jenner s smallpox vaccine the riddle of vaccinia virus and its origin Londra Heinemann Educational Books ISBN 0 435 54057 2 Piercey T August 2002 Plaque in Memory of Rev John Clinch 20 Mart 2018 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 28 Mayis 2014 Handcock G 1996 The Story of Trinity Trinity The Trinity Historical Society s 1 ISBN 978 098100170 8 Princeton University Library 2012 13 Eylul 2018 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 22 Mayis 2018 Morman ET 2006 Smallpox Finkelman P Ed Encyclopedia of the New American Nation Charles Scribner s Sons ss 207 08 a b Hopkins DR 2002 The greatest killer smallpox in history with a new introduction Chicago University of Chicago Press ISBN 978 0 226 35168 1 a b Bazin H 2000 The Eradication of Smallpox Londra Academic Press ss 94 102 ISBN 978 0 12 083475 4 Rusnock A 2009 Catching cowpox the early spread of smallpox vaccination 1798 1810 Bulletin of the History of Medicine 83 1 17 36 doi 10 1353 bhm 0 0160 PMID 19329840 Smith MM 1970 The Real Expedicion Maritima de la Vacuna in New Spain and Guatemala Trans Am Philos Soc New Series 64 4 1 74 doi 10 2307 1006158 JSTOR 1006158 Ranscombe P July 2022 Vaccine Voyages where science meets slavery The Lancet Infectious Diseases 22 7 956 doi 10 1016 s1473 3099 22 00270 5 ISSN 1473 3099 PMC 9023002 2 8 Temmuz 2022 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 26 Haziran 2022 Tizard Ian R 2023 A History of Vaccines and Their Opponents Elsevier s 99 Nova et Vetera British Medical Journal 1 2370 1297 1298 June 1906 doi 10 1136 bmj 1 2370 1297 PMC 2381502 2 PMID 20762710 Meyer C Reiter S December 2004 Vaccine opponents and sceptics History background arguments interaction Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz Almanca 47 12 1182 1188 doi 10 1007 s00103 004 0953 x PMID 15583889 Klein S Schoneberg I Krause G October 2012 Vom Zwang zur Pockenschutzimpfung zum Nationalen Impfplan Bundesgesundheitsblatt Almanca pp 1512 1523 55 doi 10 25646 1620 Jarlert A 2001 Sveriges Kyrkohistoria 6 Stockholm ss 33 54 Rheinberger R 1976 Zum 200 Geburtstag von Landesphysikus Gebhard Schaedler Ein Liechtensteinischer Artzt als Pionier der Pockenschutzimpfung Jahrbuch des Historischen Vereins fur das Furstentum Liechtenstein Historischer Verein fur das Furstentum Liechtenstein 76 ss 337 343 27 Ekim 2021 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 27 Ekim 2021 Pead PJ December 2003 Benjamin Jesty new light in the dawn of vaccination Lancet 362 9401 2104 2109 doi 10 1016 S0140 6736 03 15111 2 PMID 14697816 Plett PC 2006 Peter Plett and other discoverers of cowpox vaccination before Edward Jenner Sudhoffs Archiv Almanca 90 2 219 232 JSTOR 20778029 PMID 17338405 a b Williams G 2010 Angel of Death the story of smallpox Basingstoke Palgrave Macmillan ss 162 73 ISBN 978 0 230 27471 6 a b c Williamson S 2007 The Vaccination Controversy the rise reign and decline of compulsory vaccination Liverpool Liverpool University Press ISBN 9781846310867 George NA November 1952 Compulsory smallpox vaccination the University City Missouri case Public Health Reports 67 11 1135 1138 doi 10 2307 4588305 JSTOR 4588305 PMC 2030845 2 PMID 12993980 Toward a Twenty First Century Jacobson v Massachusetts PDF The Harvard Law Review Association 121 7 1823 1824 May 2008 26 Ekim 2014 tarihinde kaynagindan PDF Erisim tarihi 13 Mart 2014 A Brief Biography of Dr Louis T Wright North by South from Charleston to Harlem the great migration 20 Ekim 2017 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 23 Eylul 2006 Department of Computer Science of Georgetown University 7 Eylul 2006 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 23 Eylul 2006 a b Copeman SM May 1898 The Milroy Lectures on the Natural History of Vaccina Delivered at the Royal College of Physicians British Medical Journal 1 1951 1312 1318 doi 10 1136 bmj 1 1951 1312 PMC 2411485 2 PMID 20757828 a b Didgeon JA May 1963 Development of Smallpox Vaccine in England in the Eighteenth and Nineteenth Centuries British Medical Journal 1 5342 1367 1372 doi 10 1136 bmj 1 5342 1367 PMC 2124036 2 PMID 20789814 Creighton C 1887 The Natural History of Cowpox and Vaccinal Syphilis Londra Cassell Copeman SM 1892 The Bacteriology of Vaccine Lymph Shelley CE Ed Transactions of the Seventh International Congress of Hygiene and Demography Eyre and Spottiswoode ss 319 26 Erisim tarihi 14 Ocak 2014 Copeman PW February 1998 Extinction of the speckled monster celebrated in 1996 Journal of Medical Biography 6 1 39 42 doi 10 1177 096777209800600108 PMID 11619875 Dixon CW 1962 Smallpox Londra J amp A Churchill ss 280 81 Special Commission 1900 Report of the Lancet Special Commission on Glycerinated Calf Lymph Vaccines Lancet 155 4000 1227 36 doi 10 1016 s0140 6736 01 96895 3 Collier LH March 1955 The development of a stable smallpox vaccine The Journal of Hygiene 53 1 76 101 doi 10 1017 S002217240000053X PMC 2217800 2 PMID 14367805 Professor Leslie Collier The Telegraph 22 Mart 2011 12 Ocak 2022 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 2 Mayis 2013 Baxby D October 2005 Development of a stable smallpox vaccine Collier L J Hyg 1955 53 76 101 Epidemiology and Infection 133 Suppl 1 S25 S27 doi 10 1017 S0950268805004280 PMID 24965243 Kirkup JR 2006 The Evolution of Surgical Instruments Novato California Norman Publishing ss 419 37 ISBN 978 0 930405 86 1 a b Rubin BA May 1980 A note on the development of the bifurcated needle for smallpox vaccination WHO Chronicle 34 5 180 181 PMID 7376638 Henderson DA 2009 Smallpox the death of a disease Amherst New York Prometheus Books ss 26 27 ISBN 978 1 59102 722 5 Smallpox gt Bioterrorism U S Centers for Disease Control and Prevention CDC 19 Aralik 2016 19 Mayis 2022 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 21 Mayis 2022 Halsell JS Riddle JR Atwood JE Gardner P Shope R Poland GA Gray GC Ostroff S Eckart RE Hospenthal DR Gibson RL Grabenstein JD Arness MK Tornberg DN June 2003 Myopericarditis following smallpox vaccination among vaccinia naive US military personnel JAMA 289 24 3283 3289 doi 10 1001 jama 289 24 3283 PMID 12824210 Strom B Stratton K Anason AP Baciu A 2005 4 Lessons Learned from the Smallpox Vaccination Program The Smallpox Vaccination Program Public Health in an Age of Terrorism Washington DC National Academies Press ss 82 97 doi 10 17226 11240 ISBN 0 309 54877 2 14 Mart 2022 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 21 Agustos 2022 Mackenzie D 22 Agustos 2003 US smallpox vaccination plan grinds to a halt New Scientist 7 Subat 2022 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 1 Eylul 2019 Public Services and Procurement Canada 21 Nisan 2022 Third Generation Smallpox Vaccine 6D024 215700 A 20 Haziran 2022 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 20 Haziran 2022 Osman L 20 Mayis 2022 Canada considering smallpox vaccine for monkeypox cases says Dr Theresa Tam 20 Haziran 2022 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 20 Haziran 2022 24 Mayis 2022 Statement from the Minister of Health on Canada s Response to Monkeypox 11 Haziran 2022 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 26 Mayis 2022 Smithson C Kampman S Hetman BM Upton C 2014 Incongruencies in Vaccinia Virus Phylogenetic Trees Computation 2 4 182 98 doi 10 3390 computation2040182 Flint J Racaniello VR Rall GF Hatziioannou T Skalka AM 7 Agustos 2020 Principles of Virology 5 bas John Wiley amp Sons ISBN 978 1 68367 033 9 8 Temmuz 2022 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 13 Haziran 2022 Jenner E 1798 An Inquiry into the Causes and Effects of the Variolae Vaccinae Londra Self published 11 Temmuz 2022 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 11 Temmuz 2022 Esparza J Schrick L Damaso CR Nitsche A December 2017 Equination inoculation of horsepox An early alternative to vaccination inoculation of cowpox and the potential role of horsepox virus in the origin of the smallpox vaccine Vaccine 35 52 7222 7230 doi 10 1016 j vaccine 2017 11 003 PMID 29137821 Taylor HH October 1889 What is Vaccinia British Medical Journal 2 1504 951 52 ISSN 0007 1447 PMC 2155820 2 Smith GL Vanderplasschen A 1998 Extracellular Enveloped Vaccinia virus Entry Egress and Evasion Enjuanes L Siddel SG Spaan W Ed Coronaviruses and Arteriviruses 440 Springer Science amp Business Media s 396 ISBN 978 0 306 45910 8 PMID 9782308 ICTV Taxonomy history Cowpox virus 14 Nisan 2021 15 Nisan 2021 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 15 Nisan 2021 Varidnaviria gt Bamfordvirae gt Nucleocytoviricota gt Pokkesviricetes gt Chitovirales gt Poxviridae gt Chordopoxvirinae gt Orthopoxvirus gt Cowpox virus Tulman ER Delhon G Afonso CL Lu Z Zsak L Sandybaev NT Kerembekova UZ Zaitsev VL Kutish GF Rock DL September 2006 Genome of horsepox virus Journal of Virology 80 18 9244 9258 doi 10 1128 JVI 00945 06 PMC 1563943 2 PMID 16940536 Esparza J September 2013 Has horsepox become extinct The Veterinary Record 173 11 272 273 doi 10 1136 vr f5587 PMID 24057497 a b Duggan AT Klunk J Porter AF Dhody AN Hicks R Smith GL Humphreys M McCollum AM Davidson WB Wilkins K Li Y Burke A Polasky H Flanders L Poinar D Raphenya AR Lau TT Alcock B McArthur AG Golding GB Holmes EC Poinar HN July 2020 The origins and genomic diversity of American Civil War Era smallpox vaccine strains Genome Biology 21 1 175 doi 10 1186 s13059 020 02079 z PMC 7370420 2 PMID 32684155 Schrick L Tausch SH Dabrowski PW Damaso CR Esparza J Nitsche A October 2017 An Early American Smallpox Vaccine Based on Horsepox The New England Journal of Medicine 377 15 1491 1492 doi 10 1056 NEJMc1707600 PMID 29020595 Damaso CR February 2018 Revisiting Jenner s mysteries the role of the Beaugency lymph in the evolutionary path of ancient smallpox vaccines The Lancet Infectious Diseases 18 2 e55 e63 doi 10 1016 S1473 3099 17 30445 0 PMID 28827144 21 Mayis 2020 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 13 Haziran 2022 a b Brinkmann A Souza AR Esparza J Nitsche A Damaso CR December 2020 Re assembly of nineteenth century smallpox vaccine genomes reveals the contemporaneous use of horsepox and horsepox related viruses in the USA Genome Biology 21 1 286 doi 10 1186 s13059 020 02202 0 PMC 7716468 2 PMID 33272280 Dis baglantilarWikimedia Commons ta Cicek asisi ile ilgili ortam dosyalari bulunmaktadir Cicek Hastaligi ABD Hastalik Kontrol ve Korunma Merkezleri Ingilizce Cicek Bulasici Hastaliklar Arastirma ve Politika Merkezi Ingilizce U S Centers for Disease Control and Prevention CDC November 2022 3 Haziran 2022 tarihinde kaynagindan arsivlendi Ingilizce U S Centers for Disease Control and Prevention CDC 2 Agustos 2023 27 Subat 2023 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 3 Eylul 2023 Ingilizce Medication Guide Smallpox Vaccinia Vaccine Live ACAM2000 PDF Emergent Biosolutions Ingilizce