Azərbaycanca
Беларускі
Dansk
Deutsch
Española
Français
Indonesia
Italiana
日本語
Қазақ
Lietuvos
Nederlands
Português
Русский
සිංහල
แบบไทย
Türkçe
Українська
中國人
United State
Afrikaans
Bu maddede bulunmasına karşın yetersizliği nedeniyle bazı bilgilerin hangi kaynaktan alındığı belirsizdir. (Haziran 2016) () |
DNA onarımı, DNA moleküllerindeki hataları onarım mekanizmalarını tanımlamaktadır. İnsan hücrelerinde metabolik aktiviteler ve çevresel faktörler (UV ışığı gibi) sonucu günde 1 milyon hücrenin zarar görmesi olasıdır. Bu etkenler, DNA'nın yapısını ve dahası diğer nesillere aktarılan genetik bilgiyi değiştirebilirler. Bu değişimler yararlı olabileceği gibi, ölümcül sonuçlara neden olabilecek kadar da zararlı olabilir. Bu yüzden, bütün canlı hücreleri, evrim süreçleri boyunca nesillere değişmeden aktarılması gereken DNA molekülünü koruma mekanizmaları geliştirmişlerdir.
Küçük hasarlar çoğunlukla DNA onarım sistemleri tarafından onarılır. Yüksek düzeydeki hasarlar apoptozisi uyararak "hücre ölümüne" yol açar. Böylelikle organizma kendini korumuş olur. Orta derecedeki hasarların birikimi ise mutasyonlara neden olur.
Hücre tüm bu DNA hasarlarına farklı metabolik yollar ile cevap verir. Ağır DNA hasarları hücrenin apoptozis yolunu aktive ederek hücreyi ölüme götürür. Hücre, DNA hasarlarını "DNA tamir mekanizmaları" ile tamir edebilir. DNA hasarı ikileşme sırasında tamir edilemezse mutasyona ve sonuç olarak genomik kararsızlığa, kanser ve yaşlanmaya neden olur.
DNA tamir sisteminde 100’den fazla gen rol oynar ve bu genlerin kodladığı proteinler tamir mekanizmalarında görev alırlar. Her bir insan hücresinin DNA'sında günde yaklaşık olarak 104 adet kodlanmayan veya yanlış kodlamaya neden olan hasar meydana gelmektedir. Mitokondrial DNA'da nokta mutasyonlarının birikiminin yaşa bağlı olarak arttığı, bu nedenle özellikle mitokondrideki oksidalif DNA hasarının yaşlanma ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. DNA tamir mekanizmaları genomik kararlılığın devamını sağlayan sistemlerdir.
2015 Nobel Kimya Ödülü DNA onarımı proseslerinin moleküler mekanikleri üzerine çalışmaları nedeniyle Tomas Lindahl, Paul Modrich ve Aziz Sancar'a verilmiştir.
Direkt tamir mekanizmaları
Fotoreaktivasyon
UV ile meydana gelen mutasyonları içeren hücreler, mavi spektrum (300–500 nm) içeren görünür ışığa maruz bırakıldıklarında, geriye dönüşüm yapıp düzelir. Bu olaya fotoreaktivasyon denir. Evrimsel süreçte bu sistem korunarak gelmiştir. Işık (300–500 nm) ve iki sayesinde 'DNA Fotoliaz' enzimi aktive olarak bu dönüşümü gerçekleştirir. Bu enzim hem prokaryotlarda hem de ökaryotlarda bulunur.
O6-Metilguanin Tamiri
O6-Metilguanin (mG) alkilleyici ajanlar varlığında oluşur ve yüksek oranda . O6-Metilguanin-DNA metil transferaz enzimi, DNA’daki yanlış metillenen bazların CH3 gruplarını kendi sistein rezidülerine transfer ederek normal Guanin oluşumunu sağlar. Bunu yaparken enzim de geri dönüşümsüz olarak baskılanmış olur ve işlev dışı kalır. Böylece bu onarımda enzimin özgünlüğü kadar sayısı da önem kazanmaktadır.
Basit Tek Zincir Kırıklarının Ligasyonu
X-ışını ya da gibi bazı ajanlar DNA zincirinde basit kırıklara neden olabilmektedir. Bir zincirde olan basit kırıklar DNA ligaz enzimi ile hemen tamir edilmektedir. DNA ligaz; enerji gerektiren bir reaksiyon ile 5' fosfat grubu ile 3'OH grubu arasındaki fosfodiester bağını oluşturur.
Kesip-Çıkarma Tamirleri(Ekzisyon)
Tüm prokaryot ve ökaryot organizmalarda bulunan bu tip tamir sistemi 3 temel basamak içerir:
- Hasar veya hata tanınır ve enzimatik olarak bir nükleaz tarafından kesip çıkarılır.
- DNA polimeraz oluşan boşlukları doldurur.
- DNA ligaz son bağı kurar ve boşluk tamamen kapanır.
Baz eksizyon tamiri (BER)
Baz Eksizyon Tamiri, DNA bazlarının doğal hidrolizi veya kimyasal ajanlar nedeni ile oluşan uygun olmayan bazların tamiri ile ilgilidir. BER’de görev alan enzim . Spontan veya kimyasallarla olan deaminasyon veya iyonize radyasyon ve oksidatif hasar sonucu oluşan baz değişikliklerine spesifiktir (urasil, hipoksantin, 3-metiladenin vb.). DNA glikozilaz, uygun olmayan bazı tanır. Deoksiriboz şeker ve baz arasındaki N-glikozidik bağın hidrolizi ile uzaklaştırır. Lezyona spesifik glikozilaz enzim formu kullanılır (Örn: Urasil-DNA glikozilaz). Abazik (apirimidinik ya da apürinik) bölge oluşur (AP bölge). AP bölgeyi spesifik AP endonükleaz enzimleri tanır ve bu zincirde bir çentik açar. Ekzonükleaz enzimi fosfat ve şekeri ayırır. Oluşan boşluk DNA polimeraz ile doldurulur ve ligaz ile fosfodiester bağlantı sağlanır (Glikozilaz, metillenmiş sitozinden amino grubunun uzaklaşmasıyla oluşan timini DNA’dan çıkartamaz, çünkü timin DNA için normal bir bazdır).
Nükleotid eksizyon tamiri (NER)
DNA'nın sarmal yapısında geniş bozulmalara neden olan DNA lezyonları NER sistemi ile onarılır. UV kaynaklı pirimidin dimerleri, sigara nedenli benzopiren-guanin gibi baz değişimleri, kemoterapötik ilaçlarla oluşan baz değişimleri BER’de bazlar tek olarak kesip çıkarılırken, NER’de hasarlı bazlar oligonükleotid parçaları olarak kesip çıkarılır. Prokaryotlarda anahtar enzimatik kompleks ABC ekzinükleazdır. 3 altünitesi vardır.:
- uvr A,
- uvr B,
- uvr C)
Sistem şu şekilde işler; uvr A - uvr B kompleksi DNA’yı tarar ve hasar bulunduğunda DNA’ya bağlanır. uvr A ayrılır, uvr C - uvr B kompleksi oluşur. uvr C; hasarın 3' ucuna 4–5 nükleotid, 5' ucuna 8 nükleotid uzaktan çentikler açar. DNA helikaz (uvr D) bu 12–13 nükleotidlik parçası uzaklaştırır. İnsanda NER mekanizması çok daha karmaşıktır.
Ekzinükleaz aktivitesi birçok gen tarafından kodlanan proteinlerce gerçekleştirilir. DNA’daki hasar XPA proteini ile tanınır ve diğer proteinlerin bu bölgeye gelmeleri sağlanır. [Transkripsiyon faktörü II H (TFIIH), XPA ve replikasyon proteini A (RPA)] TFIIH’nin alt birimlerinden XPB ve XPD’nin helikaz aktiviteleri ile DNA zincirinde 20 nükleotidlik bir bölge açılır (unwinding). XPG proteini 3' uç bölgesinde hasardan 6 nükleotid uzaktan, XPF/ERCC1 protein kompleksi ise 5' uç bölgesinde hasardan 22 nükleotid uzaktan DNA zincirini keser. Serbest kalan 27–29 nükleotidlik parça uzaklaştırılır.
Nükleotid eksizyon tamir genleri
Memelilerde eksizyon tamir yolunun moleküler mekanizmasını araştırmak amacıyla NER hasarı olan iki mutant hücre hattı kullanılmıştır: Laboratuvarda oluşturulan UV'ye duyarlı hamster hücre hatları ve doğal insan mutantları XP, CS ve TTD'nin hücre hatları. Hücre füzyon çalışmaları sonucunda XP'da XPA, XPB, XPC, XPD, XPE, XPF ve XPG olmak üzere 7; CS' de iki (CSA ve CSB); TTD' de ise üç (XPB, XPD ve TTD A) komplementasyon grubu tanımlanmıştır. Bu hasta gruplarının hücre hatlarına ek olarak, mutant hamster hücre hatları arasında 11 komplementasyon grubu tanımlanmıştır. Mutant hamster hücrelerinin insan genomik DNA ile transfeksiyonu sonucunda insan DNA’sı ile hamster hücrelerinin mutant fenotipi düzeltilmiş ve ERCC (excision repair cross complementing) genleri tanımlanmıştır. Komplementasyon analizleri ERCC2'nin XPD, ERCC3'ün XPB, ERCC5'in XPG ve ERCC6'nın CSB geni ile benzer olduğunu ortaya çıkarmıştır.
Nükleotid eksizyon tamir mekanizması
Son yıllarda yapılan araştırmalar, eşleşmeyen DNA zincirindeki DNA adüktlerinin XPC/hHR23B kompleksi ile tanındığını ortaya koymuştur. XPC/hHR23B kompleksinin hasara bağlanması DNA yapısının kısmen açılmasına neden olmakta ve tamir mekanizmasında görev alan diğer proteinlerin bu bölgeye toplanmasını ve bağlanmasını sağlamaktadır. DNA zincirindeki bu açılma, Transkripsiyon faktörü II H ()'nin, XPA ve replikasyon proteini A ()'nın, hasarlı bölgeye girerek açık DNA kompleksini meydana getirmesine neden olmaktadır. Transkripsiyonda ve DNA tamirinde görev alan TFIIH 9 alt biriminden meydana gelmektedir ve alt birimlerden XPB 3'→5' ve XPD 5'→3' helikaz aktivitelerine sahiptir. Helikaz aktiviteleri nedeniyle, TFIIH DNA zincirinin 20-30 nükleotidlik bir bölgenin açılmasını sağlar. Daha sonra, hasarlı zincir üzerinde sırayla kesim olayı gerçekleşir. XPG proteini 3' bölgesinde, hasardan 2-8 nükleotid uzaklıktan keser.
XPF/ERCC1 ise 5' bölgesinde hasardan 15-24 nükleotid uzaklıktan keser. Hasarlı bölgeyi içeren 24-32 nükleotidlik oligonükleotid serbest bırakılır. Serbest bırakılan bu oligonükleotid, hasarı tanıyan proteinlerden XPC/hHR23B proteinine bağlı olarak ortamdan uzaklaştırılır. DNA zincirindeki boşluk, DNA replikasyon faktörü C (RFC), prolifere edici hücre nükleer antijeni (PCNA) ve DNA polimerazlar δ ve ε ile doldurulur. PCNA, RFC ile birlikte DNA kalıbı üzerine DNA polimerazlar δ ve ε 'un yüklenmesini sağlar. NER mekanizmasındaki son basamak, PCNA proteininin ayrılması ve ligaz I enzimi ile yeni sentezlenen DNA zincirinin ligasyonudur.
Transkripsiyona kenetlenmiş tamir mekanizması
İnsan tamir genlerinin tanımlanması ve klonlanmasıyla DNA tamiri ve transkripsiyon arasındaki moleküler ilişki açıklık kazanmıştır. Yapılan araştırmalar, genlerin okunan zincirinin okunmayan zincirden daha hızlı bir şekilde NER yoluyla tamir edildiğini ortaya koymuştur. Transkripsiyon sırasında , DNA zincirinde hasarla karşılaştığında RNA sentezi durur ve TCR yolu bu hasarın tamirinde rol oynar. TCR mekanizmasında, GGR yolundan farklı olarak hasarın tanınma basamağında XPC/hHR23B kompleksi yerine CSB proteini rol oynar. CSB proteini, RNA polimeraz II'yi ubiquitin ile birleştirerek parçalanmasını ve böylece TFIIH, XPA ve RPA proteinlerinin hasarlı bölgeye ulaşmasını sağlar. TCR yolundaki diğer basamaklar GGR yolundaki basamaklar ile aynıdır.
NER mekanizmasında rol alan proteinlerdeki bozukluklar sonucunda bazı nadir görülen hastalıklar tanımlanmıştır;
- Xeroderma pigmentosum (XP proteinleri)
- Cockayne sendromu (CSA-CSB)
- (XP proteinleri)
Yanlış eşleşme eksizyon tamiri (MER)
DNA polimeraz, replikasyon sırasında prova okuması (proofreading) yeteneğine sahiptir. Mismatch eksizyon tamiri, hata okuma sonrası bile kalan yanlış eşleşmeleri tamir eden mekanizmadır.
Prokaryotlarda yanlış eşleşmeyi algılar ve bölgeye bağlanır. nin bağlanması ile kopmpleks kararlılık kazanır. MutS-MutL kompleksi MutH yi aktive eder. yakın bölgedeki metil grubu ekler ve karşı zincirde kesik oluşturur. (Helicase II) proteini kesip-çıkarma işlemine yardımcı olur. boşluğu doldurur ve DNA ligaz yapıştırır.
Rekombinasyonal tamir
DNA hasarı diğer tamir sistemleri ile tamir edilememişse, replikasyondan sonra aktif olan mekanizmadır. Bir lezyon bulunduran DNA replike olurken, DNA polimeraz önce lezyonda duraklar. Hasarlı bölgeyi de içine alacak şekilde boşluk bırakarak atlar ve senteze devam eder. Rec A proteini, rekombinasyonal bir değiş tokuş işlemi ile hasarsız komplementer zincirde bulunan sekansı transfer eder. Komplementer zincirde oluşan boşluk DNA polimeraz – DNA ligaz enzimleri sayesinde doldurulur. Halen bulunan lezyon diğer tamir sistemleri ile onarılır.
SOS tamiri
DNA hasarının yüksek oranda olduğu ve diğer tamir mekanizmalarının başarılı olamadığı durumlarda devreye giren acil cevap sistemidir. DNA sentezi sırasında, bir lezyonun üzerinden atlamak yerine, sistem, DNA polimerazın lezyon karşısında replikasyonu devam ettirmesini sağlar. Fakat replikasyonun doğruluğundan fedakârlık edilir. Bu nedenle hataya meyilli sistem de denir. SOS yanıtında görev alan birçok proteini kodlayan genler normalde Lex A proteini tarafından baskılanmış durumdadır. DNA hasarı ile karşılaşıldığında, Rec A proteini hasarlı tek zincire bağlanır ve Rec A-ssDNA kompleksi oluşur. Rec A, DNA’ya bağlandıktan sonra Lex A proteininin otoproteolitik yıkımını aktive eder. Rec A, DNA polimeraza bağlanır ve lezyonu da geçerek DNA’yı replike etmesini sağlar. umu C-umu D kompleksi etkisiyle ve Rec A’nın, polimerazın 3'→5' (hata okuma ve çıkarma) aktivitesini inhibe etmesiyle translezyon replikasyon gerçekleşir. Hataya meyilli tamir sistemidir.
Çift zincir kırıklarının tamiri
İyonize radyasyon, oksidatif hasar sonucu veya doğal oluşan DNA çift zincir kırıkları iki şekilde tamir edilir;
- Serbest uçların homolog olmayan şekilde bağlanması (non-homolog end joining) (NHEJ)
- Homolog rekombinasyon
Serbest uçların homolog olmayan bağlanması (NHEJ)
Hızlı ve hataya meyilli bir sistemdir. Ku 70-Ku 80 kompleksleri DNA kırık uçlarına bağlanırlar. Serbest iki DNA ucu tamir edilene kadar bir arada tutulurlar (sinapsis). DNA bağımlı protein kinaz aktive olarak diğer proteinlerin hasar bölgesine gelmelerini sağlar. Bu protein komplekslerinin formasyonu DNA ligaz IV-XRCC4 kompleksinin kırık uçları bağlamasını sağlar.
NHEJ tamir yolundaki hataların çeşitli kanserler ile ilişkili translokasyonlara neden olduğu gösterilmiştir. , bunlardandır. Homolog rekombinasyonda görev alan BRCA1 ve BRCA2 genlerinde olan mutasyonlar ile meme ve rahim kanserleri arasında ilişki bulunmuştur.
Homolog rekombinasyon
RAD ve BRCA genleri tarafından yönlendirilir. MRE11-RAD50-NBS1 kompleksinin nükleaz aktivitesi ile kırık uçları degredasyona uğrar. RAD 52 proteini 3' uçlara bağlanır. RAD 51- BRCA 2 kompleksi, rekombinasyon oluşturmak üzere kardeş kromatid zincirinin hasar bölgesine invazyonunu sağlar. Bu zincir kalıp olarak kullanılarak sentez yapılır ve hasar onarılır (DNA polimeraz – DNA ligaz).
Kaynakça
Dış bağlantılar
- Human DNA repair diseases17 Temmuz 2012 tarihinde Wayback Machine sitesinde .
- DNA Repair12 Şubat 2018 tarihinde Wayback Machine sitesinde .
- DNA Damage and DNA Repair25 Şubat 2010 tarihinde Wayback Machine sitesinde .
- Segmental Progeria25 Şubat 2010 tarihinde Wayback Machine sitesinde .
- DNA-damage repair; the good, the bad, and the ugly3 Mart 2016 tarihinde Wayback Machine sitesinde .
Kaynakça
* Türk Biyokimya Dergisi, 2000, Cilt:25, Sayı:2
- Türk Biyokimya Dergisi [Turkish Journal of Biochemistry - Turk J Biochem] 15 July, 2003; 28 (1); 20-24
- Balajee AS, Bohr VA. (2000) Genomic Heterogeneity of Nucleotide Excision Repair. Gene 250, 15-30
- Hoeijmakers JHJ. (1993) Nucleotide Excision Repair II: from E.coli to Yeast. Trends Genet 9, 211-217
- Friwdberg, EC, DNA Repair and Mutagenesis, ASM pr. Washington, DC, 1995
- Capy, P., A Plastic Genome, Nature, 396, 522-523, 1998
- Strauss,BS., Frameshift Mutation, Microsatellites and Mismatch Mepairs, Mutat Res., 437, 195-203, 1999
- Francino MP., Ochman H., Strand Asymmetries in DNA Evolution, TIG, 13(6), 240-245, 1997
- ^ The isolation and partial characterization of age-correlated oligo-deoxyribo-ribonucleotides with covalently linked aspartyl-glutamyl polypeptides" (1971). "5055816". Johns Hopkins medical journal. Supplement. 11 Mayıs 2013 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 3 Aralık 2017.
- ^ ""Nobel Prize in Chemistry Awarded to Tomas Lindahl, Paul Modrich and Aziz Sancar for DNA Studies"". 29 Temmuz 2017 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 3 Aralık 2017.
- ^ Broad, William J. (7 Ekim 2015). "Nobel Prize in Chemistry Awarded to Tomas Lindahl, Paul Modrich and Aziz Sancar for DNA Studies". New York Times. 7 Ekim 2015 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 7 Ekim 2015.
- ^ Staff (7 Ekim 2015). "THE NOBEL PRIZE IN CHEMISTRY 2015 - DNA repair – providing chemical stability for life" (PDF). . 16 Haziran 2018 tarihinde kaynağından (PDF). Erişim tarihi: 7 Ekim 2015.
wikipedia, wiki, viki, vikipedia, oku, kitap, kütüphane, kütübhane, ara, ara bul, bul, herşey, ne arasanız burada,hikayeler, makale, kitaplar, öğren, wiki, bilgi, tarih, yukle, izle, telefon için, turk, türk, türkçe, turkce, nasıl yapılır, ne demek, nasıl, yapmak, yapılır, indir, ücretsiz, ücretsiz indir, bedava, bedava indir, mp3, video, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, resim, müzik, şarkı, film, film, oyun, oyunlar, mobil, cep telefonu, telefon, android, ios, apple, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, pc, web, computer, bilgisayar
Bu maddede kaynak listesi bulunmasina karsin metin ici kaynaklarin yetersizligi nedeniyle bazi bilgilerin hangi kaynaktan alindigi belirsizdir Lutfen kaynaklari uygun bicimde metin icine yerlestirerek maddenin gelistirilmesine yardimci olun Haziran 2016 Bu sablonun nasil ve ne zaman kaldirilmasi gerektigini ogrenin DNA onarimi DNA molekullerindeki hatalari onarim mekanizmalarini tanimlamaktadir Insan hucrelerinde metabolik aktiviteler ve cevresel faktorler UV isigi gibi sonucu gunde 1 milyon hucrenin zarar gormesi olasidir Bu etkenler DNA nin yapisini ve dahasi diger nesillere aktarilan genetik bilgiyi degistirebilirler Bu degisimler yararli olabilecegi gibi olumcul sonuclara neden olabilecek kadar da zararli olabilir Bu yuzden butun canli hucreleri evrim surecleri boyunca nesillere degismeden aktarilmasi gereken DNA molekulunu koruma mekanizmalari gelistirmislerdir Kucuk hasarlar cogunlukla DNA onarim sistemleri tarafindan onarilir Yuksek duzeydeki hasarlar apoptozisi uyararak hucre olumune yol acar Boylelikle organizma kendini korumus olur Orta derecedeki hasarlarin birikimi ise mutasyonlara neden olur DNA tamir mekanizmalarindan DNA ligaz enzimi renkli olarak gosterilmis Hucre tum bu DNA hasarlarina farkli metabolik yollar ile cevap verir Agir DNA hasarlari hucrenin apoptozis yolunu aktive ederek hucreyi olume goturur Hucre DNA hasarlarini DNA tamir mekanizmalari ile tamir edebilir DNA hasari ikilesme sirasinda tamir edilemezse mutasyona ve sonuc olarak genomik kararsizliga kanser ve yaslanmaya neden olur DNA tamir sisteminde 100 den fazla gen rol oynar ve bu genlerin kodladigi proteinler tamir mekanizmalarinda gorev alirlar Her bir insan hucresinin DNA sinda gunde yaklasik olarak 104 adet kodlanmayan veya yanlis kodlamaya neden olan hasar meydana gelmektedir Mitokondrial DNA da nokta mutasyonlarinin birikiminin yasa bagli olarak arttigi bu nedenle ozellikle mitokondrideki oksidalif DNA hasarinin yaslanma ile iliskili oldugu dusunulmektedir DNA tamir mekanizmalari genomik kararliligin devamini saglayan sistemlerdir 2015 Nobel Kimya Odulu DNA onarimi proseslerinin molekuler mekanikleri uzerine calismalari nedeniyle Tomas Lindahl Paul Modrich ve Aziz Sancar a verilmistir Direkt tamir mekanizmalariFotoreaktivasyon UV ile meydana gelen mutasyonlari iceren hucreler mavi spektrum 300 500 nm iceren gorunur isiga maruz birakildiklarinda geriye donusum yapip duzelir Bu olaya fotoreaktivasyon denir Evrimsel surecte bu sistem korunarak gelmistir Isik 300 500 nm ve iki sayesinde DNA Fotoliaz enzimi aktive olarak bu donusumu gerceklestirir Bu enzim hem prokaryotlarda hem de okaryotlarda bulunur O6 Metilguanin Tamiri O6 Metilguanin mG alkilleyici ajanlar varliginda olusur ve yuksek oranda O6 Metilguanin DNA metil transferaz enzimi DNA daki yanlis metillenen bazlarin CH3 gruplarini kendi sistein rezidulerine transfer ederek normal Guanin olusumunu saglar Bunu yaparken enzim de geri donusumsuz olarak baskilanmis olur ve islev disi kalir Boylece bu onarimda enzimin ozgunlugu kadar sayisi da onem kazanmaktadir Basit Tek Zincir Kiriklarinin Ligasyonu X isini ya da gibi bazi ajanlar DNA zincirinde basit kiriklara neden olabilmektedir Bir zincirde olan basit kiriklar DNA ligaz enzimi ile hemen tamir edilmektedir DNA ligaz enerji gerektiren bir reaksiyon ile 5 fosfat grubu ile 3 OH grubu arasindaki fosfodiester bagini olusturur Kesip Cikarma Tamirleri Ekzisyon Akcigerde cesitli mutajenlerin neden oldugu kanser hucreleri Tum prokaryot ve okaryot organizmalarda bulunan bu tip tamir sistemi 3 temel basamak icerir Hasar veya hata taninir ve enzimatik olarak bir nukleaz tarafindan kesip cikarilir DNA polimeraz olusan bosluklari doldurur DNA ligaz son bagi kurar ve bosluk tamamen kapanir Baz eksizyon tamiri BER Baz Eksizyon Tamiri DNA bazlarinin dogal hidrolizi veya kimyasal ajanlar nedeni ile olusan uygun olmayan bazlarin tamiri ile ilgilidir BER de gorev alan enzim Spontan veya kimyasallarla olan deaminasyon veya iyonize radyasyon ve oksidatif hasar sonucu olusan baz degisikliklerine spesifiktir urasil hipoksantin 3 metiladenin vb DNA glikozilaz uygun olmayan bazi tanir Deoksiriboz seker ve baz arasindaki N glikozidik bagin hidrolizi ile uzaklastirir Lezyona spesifik glikozilaz enzim formu kullanilir Orn Urasil DNA glikozilaz Abazik apirimidinik ya da apurinik bolge olusur AP bolge AP bolgeyi spesifik AP endonukleaz enzimleri tanir ve bu zincirde bir centik acar Ekzonukleaz enzimi fosfat ve sekeri ayirir Olusan bosluk DNA polimeraz ile doldurulur ve ligaz ile fosfodiester baglanti saglanir Glikozilaz metillenmis sitozinden amino grubunun uzaklasmasiyla olusan timini DNA dan cikartamaz cunku timin DNA icin normal bir bazdir Nukleotid eksizyon tamiri NER DNA nin sarmal yapisinda genis bozulmalara neden olan DNA lezyonlari NER sistemi ile onarilir UV kaynakli pirimidin dimerleri sigara nedenli benzopiren guanin gibi baz degisimleri kemoterapotik ilaclarla olusan baz degisimleri BER de bazlar tek olarak kesip cikarilirken NER de hasarli bazlar oligonukleotid parcalari olarak kesip cikarilir Prokaryotlarda anahtar enzimatik kompleks ABC ekzinukleazdir 3 altunitesi vardir uvr A uvr B uvr C Sistem su sekilde isler uvr A uvr B kompleksi DNA yi tarar ve hasar bulundugunda DNA ya baglanir uvr A ayrilir uvr C uvr B kompleksi olusur uvr C hasarin 3 ucuna 4 5 nukleotid 5 ucuna 8 nukleotid uzaktan centikler acar DNA helikaz uvr D bu 12 13 nukleotidlik parcasi uzaklastirir Insanda NER mekanizmasi cok daha karmasiktir Ekzinukleaz aktivitesi bircok gen tarafindan kodlanan proteinlerce gerceklestirilir DNA daki hasar XPA proteini ile taninir ve diger proteinlerin bu bolgeye gelmeleri saglanir Transkripsiyon faktoru II H TFIIH XPA ve replikasyon proteini A RPA TFIIH nin alt birimlerinden XPB ve XPD nin helikaz aktiviteleri ile DNA zincirinde 20 nukleotidlik bir bolge acilir unwinding XPG proteini 3 uc bolgesinde hasardan 6 nukleotid uzaktan XPF ERCC1 protein kompleksi ise 5 uc bolgesinde hasardan 22 nukleotid uzaktan DNA zincirini keser Serbest kalan 27 29 nukleotidlik parca uzaklastirilir Nukleotid eksizyon tamir genleri Memelilerde eksizyon tamir yolunun molekuler mekanizmasini arastirmak amaciyla NER hasari olan iki mutant hucre hatti kullanilmistir Laboratuvarda olusturulan UV ye duyarli hamster hucre hatlari ve dogal insan mutantlari XP CS ve TTD nin hucre hatlari Hucre fuzyon calismalari sonucunda XP da XPA XPB XPC XPD XPE XPF ve XPG olmak uzere 7 CS de iki CSA ve CSB TTD de ise uc XPB XPD ve TTD A komplementasyon grubu tanimlanmistir Bu hasta gruplarinin hucre hatlarina ek olarak mutant hamster hucre hatlari arasinda 11 komplementasyon grubu tanimlanmistir Mutant hamster hucrelerinin insan genomik DNA ile transfeksiyonu sonucunda insan DNA si ile hamster hucrelerinin mutant fenotipi duzeltilmis ve ERCC excision repair cross complementing genleri tanimlanmistir Komplementasyon analizleri ERCC2 nin XPD ERCC3 un XPB ERCC5 in XPG ve ERCC6 nin CSB geni ile benzer oldugunu ortaya cikarmistir Nukleotid eksizyon tamir mekanizmasi Son yillarda yapilan arastirmalar eslesmeyen DNA zincirindeki DNA aduktlerinin XPC hHR23B kompleksi ile tanindigini ortaya koymustur XPC hHR23B kompleksinin hasara baglanmasi DNA yapisinin kismen acilmasina neden olmakta ve tamir mekanizmasinda gorev alan diger proteinlerin bu bolgeye toplanmasini ve baglanmasini saglamaktadir DNA zincirindeki bu acilma Transkripsiyon faktoru II H nin XPA ve replikasyon proteini A nin hasarli bolgeye girerek acik DNA kompleksini meydana getirmesine neden olmaktadir Transkripsiyonda ve DNA tamirinde gorev alan TFIIH 9 alt biriminden meydana gelmektedir ve alt birimlerden XPB 3 5 ve XPD 5 3 helikaz aktivitelerine sahiptir Helikaz aktiviteleri nedeniyle TFIIH DNA zincirinin 20 30 nukleotidlik bir bolgenin acilmasini saglar Daha sonra hasarli zincir uzerinde sirayla kesim olayi gerceklesir XPG proteini 3 bolgesinde hasardan 2 8 nukleotid uzakliktan keser XPF ERCC1 ise 5 bolgesinde hasardan 15 24 nukleotid uzakliktan keser Hasarli bolgeyi iceren 24 32 nukleotidlik oligonukleotid serbest birakilir Serbest birakilan bu oligonukleotid hasari taniyan proteinlerden XPC hHR23B proteinine bagli olarak ortamdan uzaklastirilir DNA zincirindeki bosluk DNA replikasyon faktoru C RFC prolifere edici hucre nukleer antijeni PCNA ve DNA polimerazlar d ve e ile doldurulur PCNA RFC ile birlikte DNA kalibi uzerine DNA polimerazlar d ve e un yuklenmesini saglar NER mekanizmasindaki son basamak PCNA proteininin ayrilmasi ve ligaz I enzimi ile yeni sentezlenen DNA zincirinin ligasyonudur Transkripsiyona kenetlenmis tamir mekanizmasi Insan tamir genlerinin tanimlanmasi ve klonlanmasiyla DNA tamiri ve transkripsiyon arasindaki molekuler iliski aciklik kazanmistir Yapilan arastirmalar genlerin okunan zincirinin okunmayan zincirden daha hizli bir sekilde NER yoluyla tamir edildigini ortaya koymustur Transkripsiyon sirasinda DNA zincirinde hasarla karsilastiginda RNA sentezi durur ve TCR yolu bu hasarin tamirinde rol oynar TCR mekanizmasinda GGR yolundan farkli olarak hasarin taninma basamaginda XPC hHR23B kompleksi yerine CSB proteini rol oynar CSB proteini RNA polimeraz II yi ubiquitin ile birlestirerek parcalanmasini ve boylece TFIIH XPA ve RPA proteinlerinin hasarli bolgeye ulasmasini saglar TCR yolundaki diger basamaklar GGR yolundaki basamaklar ile aynidir NER mekanizmasinda rol alan proteinlerdeki bozukluklar sonucunda bazi nadir gorulen hastaliklar tanimlanmistir Xeroderma pigmentosum XP proteinleri Cockayne sendromu CSA CSB XP proteinleri Yanlis eslesme eksizyon tamiri MER DNA polimeraz replikasyon sirasinda prova okumasi proofreading yetenegine sahiptir Mismatch eksizyon tamiri hata okuma sonrasi bile kalan yanlis eslesmeleri tamir eden mekanizmadir Prokaryotlarda yanlis eslesmeyi algilar ve bolgeye baglanir nin baglanmasi ile kopmpleks kararlilik kazanir MutS MutL kompleksi MutH yi aktive eder yakin bolgedeki metil grubu ekler ve karsi zincirde kesik olusturur Helicase II proteini kesip cikarma islemine yardimci olur boslugu doldurur ve DNA ligaz yapistirir Rekombinasyonal tamirDNA hasari diger tamir sistemleri ile tamir edilememisse replikasyondan sonra aktif olan mekanizmadir Bir lezyon bulunduran DNA replike olurken DNA polimeraz once lezyonda duraklar Hasarli bolgeyi de icine alacak sekilde bosluk birakarak atlar ve senteze devam eder Rec A proteini rekombinasyonal bir degis tokus islemi ile hasarsiz komplementer zincirde bulunan sekansi transfer eder Komplementer zincirde olusan bosluk DNA polimeraz DNA ligaz enzimleri sayesinde doldurulur Halen bulunan lezyon diger tamir sistemleri ile onarilir Bazi mutajenler kromozomlarda kiriklara yol acar DNA onarim meknizmalari bunlari duzeltmeye calisir SOS tamiriDNA hasarinin yuksek oranda oldugu ve diger tamir mekanizmalarinin basarili olamadigi durumlarda devreye giren acil cevap sistemidir DNA sentezi sirasinda bir lezyonun uzerinden atlamak yerine sistem DNA polimerazin lezyon karsisinda replikasyonu devam ettirmesini saglar Fakat replikasyonun dogrulugundan fedakarlik edilir Bu nedenle hataya meyilli sistem de denir SOS yanitinda gorev alan bircok proteini kodlayan genler normalde Lex A proteini tarafindan baskilanmis durumdadir DNA hasari ile karsilasildiginda Rec A proteini hasarli tek zincire baglanir ve Rec A ssDNA kompleksi olusur Rec A DNA ya baglandiktan sonra Lex A proteininin otoproteolitik yikimini aktive eder Rec A DNA polimeraza baglanir ve lezyonu da gecerek DNA yi replike etmesini saglar umu C umu D kompleksi etkisiyle ve Rec A nin polimerazin 3 5 hata okuma ve cikarma aktivitesini inhibe etmesiyle translezyon replikasyon gerceklesir Hataya meyilli tamir sistemidir Cift zincir kiriklarinin tamiriIyonize radyasyon oksidatif hasar sonucu veya dogal olusan DNA cift zincir kiriklari iki sekilde tamir edilir Serbest uclarin homolog olmayan sekilde baglanmasi non homolog end joining NHEJ Homolog rekombinasyonSerbest uclarin homolog olmayan baglanmasi NHEJ Hizli ve hataya meyilli bir sistemdir Ku 70 Ku 80 kompleksleri DNA kirik uclarina baglanirlar Serbest iki DNA ucu tamir edilene kadar bir arada tutulurlar sinapsis DNA bagimli protein kinaz aktive olarak diger proteinlerin hasar bolgesine gelmelerini saglar Bu protein komplekslerinin formasyonu DNA ligaz IV XRCC4 kompleksinin kirik uclari baglamasini saglar NHEJ tamir yolundaki hatalarin cesitli kanserler ile iliskili translokasyonlara neden oldugu gosterilmistir bunlardandir Homolog rekombinasyonda gorev alan BRCA1 ve BRCA2 genlerinde olan mutasyonlar ile meme ve rahim kanserleri arasinda iliski bulunmustur Homolog rekombinasyon RAD ve BRCA genleri tarafindan yonlendirilir MRE11 RAD50 NBS1 kompleksinin nukleaz aktivitesi ile kirik uclari degredasyona ugrar RAD 52 proteini 3 uclara baglanir RAD 51 BRCA 2 kompleksi rekombinasyon olusturmak uzere kardes kromatid zincirinin hasar bolgesine invazyonunu saglar Bu zincir kalip olarak kullanilarak sentez yapilir ve hasar onarilir DNA polimeraz DNA ligaz KaynakcaDis baglantilarHuman DNA repair diseases17 Temmuz 2012 tarihinde Wayback Machine sitesinde DNA Repair12 Subat 2018 tarihinde Wayback Machine sitesinde DNA Damage and DNA Repair25 Subat 2010 tarihinde Wayback Machine sitesinde Segmental Progeria25 Subat 2010 tarihinde Wayback Machine sitesinde DNA damage repair the good the bad and the ugly3 Mart 2016 tarihinde Wayback Machine sitesinde Kaynakca Turk Biyokimya Dergisi 2000 Cilt 25 Sayi 2Turk Biyokimya Dergisi Turkish Journal of Biochemistry Turk J Biochem 15 July 2003 28 1 20 24 Balajee AS Bohr VA 2000 Genomic Heterogeneity of Nucleotide Excision Repair Gene 250 15 30 Hoeijmakers JHJ 1993 Nucleotide Excision Repair II from E coli to Yeast Trends Genet 9 211 217 Friwdberg EC DNA Repair and Mutagenesis ASM pr Washington DC 1995 Capy P A Plastic Genome Nature 396 522 523 1998 Strauss BS Frameshift Mutation Microsatellites and Mismatch Mepairs Mutat Res 437 195 203 1999Francino MP Ochman H Strand Asymmetries in DNA Evolution TIG 13 6 240 245 1997 The isolation and partial characterization of age correlated oligo deoxyribo ribonucleotides with covalently linked aspartyl glutamyl polypeptides 1971 5055816 Johns Hopkins medical journal Supplement 11 Mayis 2013 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 3 Aralik 2017 Nobel Prize in Chemistry Awarded to Tomas Lindahl Paul Modrich and Aziz Sancar for DNA Studies 29 Temmuz 2017 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 3 Aralik 2017 Broad William J 7 Ekim 2015 Nobel Prize in Chemistry Awarded to Tomas Lindahl Paul Modrich and Aziz Sancar for DNA Studies New York Times 7 Ekim 2015 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 7 Ekim 2015 Staff 7 Ekim 2015 THE NOBEL PRIZE IN CHEMISTRY 2015 DNA repair providing chemical stability for life PDF 16 Haziran 2018 tarihinde kaynagindan PDF Erisim tarihi 7 Ekim 2015