Siklosporin

Siklosporin, immünsupresif ilaç olarak kullanılan bir kalsinörin inhibitörüdür. Romatoid artrit, sedef hastalığı, Crohn hastalığı, nefrotik sendrom ve organ nakillerinde önlemek için oral veya intravenöz olarak alınır. Ayrıca keratokonjonktivitis sicca için göz damlası olarak kullanılır.

Siklosporin

Klinik verisi
Telaffuz
(Ticari adlar)	Neoral, Sandimmune, Restasis, diğer
Diğer adlar	siklosporin A,, cyclosporine ( ABD)
AHFS/Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a601207
Lisans veri	EU EMA: by INN US DailyMed: Cyclosporine
Gebelik kategorisi	AU: C
Hukuki durum
Hukuki durum	AU: (Yalnızca reçeteyle) CA: UK: (Yalnızca reçeteyle) US: EU: Genel olarak: ℞ (Yalnızca reçeteyle)
Farmakokinetik veri
Biyoyararlanım	değişken
Metabolizma	Karaciğer CYP3A4
Eliminasyon yarı ömrü	değişken (yaklaşık 24 saat)
Boşaltım	Safra yolu
Tanımlayıcılar
IUPAC adı (3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-Ethyl-33-[(1R,2R,4E)-1-hydroxy-2-methyl-4-hexen-1-yl]-6,9,18,24-tetraisobutyl-3,21-diisopropyl-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecaazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undecone
CAS Numarası	59865-13-3
PubChem CID	5284373
	1024
DrugBank	DB00091
ChemSpider	4447449
UNII	83HN0GTJ6D
KEGG	D00184
ChEBI	CHEBI:4031
ChEMBL	ChEMBL160
CompTox Bilgi Paneli (EPA)	DTXSID0020365
(ECHA Bilgi Kartı)	100.119.569
Kimyasal ve fiziksel veriler
Formül	C62H111N11O12
Mol kütlesi	1 202.635 g·mol^−1
3D model ()	İnteraktif görüntü
SMILES CC[C@H]1C(=O)N(CC(=O)N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N([C@H](C(=O)N([C@H](C(=O)N([C@H](C(=O)N([C@H](C(=O)N1)[C@@H]([C@H](C)C/C=C/C)O)C)C(C)C)C)CC(C)C)C)CC(C)C)C)C)C)CC(C)C)C)C(C)C)CC(C)C)C)C
InChI InChI=1S/C62H111N11O12/c1-25-27-28-40(15)52(75)51-56(79)65-43(26-2)58(81)67(18)33-48(74)68(19)44(29-34(3)4)55(78)66-49(38(11)12)61(84)69(20)45(30-35(5)6)54(77)63-41(16)53(76)64-42(17)57(80)70(21)46(31-36(7)8)59(82)71(22)47(32-37(9)10)60(83)72(23)50(39(13)14)62(85)73(51)24/h25,27,34-47,49-52,75H,26,28-33H2,1-24H3,(H,63,77)(H,64,76)(H,65,79)(H,66,78)/b27-25+/t40-,41+,42-,43+,44+,45+,46+,47+,49+,50+,51+,52-/m1/s1 Key:PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N

Siklosporin
Tanımlayıcılar
Sembol	Yok
	94
	1cwa

Yaygın yan etkiler arasında yüksek tansiyon, baş ağrısı, böbrek sorunları, kıllanma artışı ve kusma yer alır. Diğer ciddi yan etkiler arasında enfeksiyon riskinde artış, karaciğer sorunları ve lenfoma riskinde artış yer alır. Yan etki riskini azaltmak için ilacın kan seviyeleri kontrol edilmelidir.Hamilelik sırasında kullanım erken doğumla sonuçlanabilir; ancak siklosporinin doğum kusurlarına neden olduğu görülmemektedir.

Siklosporinin lenfositlerin işlevini azaltarak çalıştığı düşünülmektedir. Bunu, aktivitesini bloke etmek için ile bir kompleks oluşturarak yapar ve bu da T-lenfositler tarafından üretimini azaltır.

Siklosporin 1971 yılında mantarından izole edilmiş ve 1983 yılında tıbbi kullanıma girmiştir.Dünya Sağlık Örgütünün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. 2020 yılında, 2 milyondan fazla reçete ile Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 212. ilaç olmuştur.Jenerik bir ilaç olarak mevcuttur.

Tıbbi kullanım

Siklosporin, graft-versus-host hastalığını tedavi etmek ve önlemek ve böbrek, kalp ve nakillerinin reddini önlemek için . Ayrıca ABD'de romatoid artrit ve sedef hastalığı, adenoviral keratokonjonktivit sonrası kalıcı tedavisi ve Sjögren sendromu ve disfonksiyonunun neden olduğu göz kuruluğunun tedavisi için göz damlası olarak onaylanmıştır.

Bu endikasyonlara ek olarak, siklosporin şiddetli atopik dermatit,, , kronik kurdeşen, akut sistemik mastositoz ve enfektif olmayan nedenli arka veya orta üveitte de kullanılır.^[] Seyrek de olsa şiddetli romatoid artrit ve ilgili hastalıklarda da kullanılır.^[]

Siklosporin ayrıca steroid tedavisine yanıt vermeyen akut şiddetli ülseratif kolit ve kurdeşeni olan kişilerde de kullanılmıştır.

Yan etkiler

Siklosporinin yan etkileri arasında dişeti büyümesi, kıllanma artışı, kasılmalar, peptik ülser, pankreatit, ateş, kusma, ishal, konfüzyon, , nefes almada güçlük, uyuşma ve karıncalanma (özellikle dudaklarda), kaşıntı, yüksek tansiyon, potasyum tutulması (muhtemelen hiperkalemiye yol açar), böbrek ve karaciğer fonksiyon bozukluğu, parmak uçlarında yanma hissi ve fırsatçı mantar ve viral enfeksiyonlara karşı artan hassasiyet sayılabilir. Siklosporin böbreklerde vazokonstriksiyona neden olarak ve sodyum geri emilimini artırarak hipertansiyona neden olur. Kan basıncındaki artış kardiyovasküler olaylara neden olabilir; bu nedenle uzun süreli tedavi gerektiren kişiler için en düşük etkili dozun kullanılması önerilir.

Böbrek naklinden sonra siklosporin kullanımı, ve bazı durumlarda gut hastalığı ile ilişkilidir. Bunun nedeni, ürik asit retansiyonuna yol açan azalmadır.^[] Alternatif olarak azatioprin kullanımının gut artriti insidansını azalttığı gösterilmiştir.^[]

Siklosporin, özellikle ve non-Hodgkin lenfomaya yol açan bir (yani insanlarda kanserojen olduğuna dair yeterli kanıt vardır) olarak listelenmiştir.

Farmakoloji

Aksiyon mekanizması

Siklosporinin ana etkisi T hücrelerinin aktivitesini düşürmektir; bunu kalsinörin-fosfataz yolağındaki inhibe ederek ve mitokondriyal geçirgenlik geçiş gözeneğinin açılmasını önleyerek yapar. Siklosporin, lenfositlerin, özellikle de T hücrelerinin sitozolik protein (immünofilin) bağlanır. Bu siklosporin-siklofilin kompleksi, normalde 'nin transkripsiyonunu aktive etmekten sorumlu olan kalsinörini inhibe eder. T hücrelerinde, T hücre reseptörünün aktivasyonu normalde kalsinörini aktive etmek için yoluyla hareket eden hücre içi kalsiyumu artırır. Kalsinörin daha sonra transkripsiyon faktörü 'yi (aktive T-hücrelerinin nükleer faktörü) defosforile eder, bu da T-hücresi çekirdeğine hareket eder ve IL-2 ve ilgili sitokinler için genlerin transkripsiyonunu artırır. Siklosporin, NF-AT'nin defosforilasyonunu önleyerek efektör T-hücre fonksiyonunun azalmasına yol açar; aktiviteyi etkilemez.^[]

Siklosporin ayrıca (MPTP) bir parçasını oluşturan siklofilin D proteinine bağlanarak MPTP'nin açılmasını önler. MPTP kalp kası hücrelerinin mitokondriyal membranında bulunur. MPTP açılması, iç mitokondriyal membran geçirgenliğinde ani bir değişiklik anlamına gelir ve protonların ve ~1,5 kDa'ya kadar büyüklükteki diğer iyonların ve çözünen maddelerin iç membrandan geçmesine izin verir. Bu geçirgenlik değişikliği, hücre ölümüne yol açan hücresel bir felaket olarak kabul edilir. Bununla birlikte, kısa mitokondriyal geçirgenlik geçiş poru açıklıkları, sağlıklı mitokondriyal homeostazın sürdürülmesinde önemli bir fizyolojik rol oynar.

Farmakokinetik

Siklosporin 11 amino asitten oluşan bir peptittir; doğada nadiren rastlanan tek bir içerir. Çoğu peptidin aksine, siklosporin ribozomlar tarafından sentezlenmez.

Siklosporin, alımından sonra insanlarda ve hayvanlarda yüksek oranda metabolize olur. Siklosporin B, C, D, E, H ve L'yi içeren metabolitler, siklosporinin immünosupresan aktivitesinin %10'undan daha azına sahiptir ve daha yüksek böbrek toksisitesi ile ilişkilidir. Bireysel siklosporin metabolitleri izole edilmiş ve karakterize edilmiştir ancak kapsamlı olarak çalışılmamıştır.^[]

Biyosentez

Siklosporin biyosentezi. Bmt = bütenil-metil-treonin, Abu = L-alfa-aminobütirik asit, Sar = sarkozin

Siklosporin, sentetaz olan siklosporin sentetaz tarafından sentezlenir. Enzim bir alanı, bir tiyolasyon alanı, bir ve bir alanı içerir. alanı substrat tanıma ve aktivasyonundan sorumluyken, tiyolasyon alanı adenillenmiş amino asitleri kovalent olarak bağlar ve kondensasyon alanı peptit zincirini uzatır. Siklosporin sentetaz substratları arasında L-valin, L-lösin, L-alanin, glisin, 2-, 4-metiltreonin ve biyosentetik süreçte başlangıç amino asidi olan D-alanin bulunur. Adenilasyon alanı ile siklosporin sentetaz, açil-adenillenmiş amino asitleri üretir, ardından amino asidi bir tiyoester bağı yoluyla fosfopantetine kovalent olarak bağlar. Amino asit substratlarının bazıları tarafından N-metillenir. Siklizasyon adımı siklosporini enzimden serbest bırakır. D-Ala ve butenil-metil-L-treonin (Bmt) gibi amino asitler siklosporin sentetazın diğer enzimlerin etkisini gerektirdiğini gösterir. L-Ala'nın tarafından D-Ala'ya rasemizasyonu bağlıdır. Bütenil-metil-L-treonin oluşumu, başlangıç malzemesi olarak asetat/malonat kullanan bir Bmt tarafından gerçekleştirilir.

Gen kümesi

Şu anda siklosporinin seri üretimi için kullanılan tür olan Tolypocladium inflatum, 12 gen kümesi halinde düzenlenmiş biyosentetik genlere sahiptir. Bu 12 genden SimA (Q09164) siklosporin sentetaz, SimB (CAA02484.1) alanin rasemaz ve SimG (ATQ39432.1'e benzer) poliketid sentazdır. Bu genler aktif bir retrotranspozon ile ilişkilidir. Bu diziler GenBank ve diğer veri tabanlarında zayıf bir şekilde tanımlanmış olsa da, siklosporin üreten Beauveria felina (veya Amphichorda ~) için %90 benzer diziler bulunabilir. SimB'nin aynı organizmada, düşük özgüllükleri sayesinde farklı ancak örtüşen işlevlere sahip iki paralogu vardır.

Tarihçe

1970 yılında İsviçre'nin Basel kentindeki Sandoz (şimdiki adıyla Novartis) çalışanları tarafından Norveç ve ABD'nin Wisconsin eyaletinden alınan toprak örneklerinden yeni mantar türleri izole edildi. Her iki suş da siklosporin adı verilen bir doğal ürün ailesi üretti. Bu mantarlardan elde edilen özütlerden antifungal aktiviteye sahip iki ilgili bileşen izole edilmiştir. Norveç suşu , daha sonra siklosporinin büyük ölçekli fermantasyonu için kullanılmıştır.

Doğal ürün siklosporinin bağışıklık sistemini baskılayıcı etkisi 31 Ocak 1972'de Sandoz'da tarafından tasarlanan ve uygulanan bağışıklık sisteminin baskılanmasına ilişkin bir tarama testinde keşfedilmiştir. Siklosporinin kimyasal yapısı 1976 yılında yine Sandoz'da belirlenmiştir. İlaç adayı siklosporinin önlemedeki başarısı Cambridge Üniversitesinde ve meslektaşları tarafından böbrek nakillerinde ve Pittsburgh Üniversitesi Hastanesinde tarafından gerçekleştirilen karaciğer nakillerinde gösterilmiştir. İlk hasta 9 Mart 1980 tarihinde 28 yaşında bir kadındı. Amerika Birleşik Devletleri'nde Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) 1983 yılında siklosporini klinik kullanım için onayladı.

Toplum ve kültür

Mevcut formlar

Siklosporin suda çok az çözünürlük gösterir ve sonuç olarak ilacın oral uygulama ve enjeksiyon için süspansiyon ve emülsiyon formları geliştirilmiştir. Siklosporin ilk olarak Sandoz (günümüzde Novartis) tarafından Sandimmune markası altında yumuşak jelatin kapsüller, oral solüsyon ve intravenöz uygulama için bir formülasyon olarak pazara sunulmuştur. Bunların hepsi sulu olmayan bileşimlerdir. Daha yeni bir , oral yoldan uygulanan bir formülasyon olan Neoral, bir çözelti ve yumuşak jelatin kapsüller olarak mevcuttur. Neoral'ın bileşimleri su ile temas halinde mikroemülsiyonlar oluşturacak şekilde tasarlanmıştır.

Jenerik siklosporin preparatları, Cicloral (Sandoz/Hexal tarafından), Gengraf (Abbott tarafından) ve Deximune (Dexcel Pharma tarafından) dahil olmak üzere çeşitli ticari isimler altında pazarlanmaktadır. 2002 yılından bu yana, göz kuruluğunun neden olduğu iltihabı tedavi etmek için topikal bir siklosporin emülsiyonu Restasis ticari adı altında pazarlanmaktadır. Ikervis %0,1 konsantrasyona sahip benzer bir formülasyondur. formülasyonları klinik geliştirme aşamasındadır ve propilen glikol ve lipozom dispersiyonları içinde bir çözelti içerir.

Araştırma

Nöroproteksiyon

Siklosporin şu anda Avrupa'da travmatik beyin hasarında nöronal hücresel hasarı ve reperfüzyon hasarını (faz III) iyileştirme yeteneğini belirlemek için faz II/III (uyarlanabilir) bir klinik çalışmadadır. Bu çok merkezli çalışma, NeuroVive Pharma ve Avrupa Beyin Hasarı Konsorsiyumu tarafından NeuroVive'ın NeuroSTAT (kardiyoproteksiyon ticari adıyla CicloMulsion olarak da bilinir) adlı siklosporin formülasyonu kullanılarak düzenlenmektedir. Bu formülasyonda ve etanol yerine bir lipid emülsiyon bazı kullanılmaktadır. NeuroSTAT bir faz I çalışmasında Sandimmune ile karşılaştırılmış ve biyoeşdeğer olduğu bulunmuştur. Bu çalışmada NeuroSTAT, kremofor ve etanol bazlı ürünlerde bulunan anafilaktik ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarını göstermemiştir.

Siklosporin, travmatik beyin hasarı gibi durumlarda olası bir ajan olarak araştırılmış ve hayvan deneylerinde yaralanmayla ilişkili beyin hasarını azalttığı gösterilmiştir. Siklosporin, kafa travması ve nörodejeneratif hastalıklarla ilişkili hasarın çoğuna neden olduğu tespit edilen oluşumunu engeller. Siklosporinin nöroprotektif özellikleri ilk olarak 1990'ların başında iki araştırmacı (Eskil Elmér ve Hiroyuki Uchino) hücre nakli üzerine deneyler yaparken keşfedilmiştir. İstenmeyen bir bulgu, siklosporin A'nın kan-beyin bariyerini geçtiğinde güçlü bir şekilde nöroprotektif olduğuydu. Aynı mitokondriyal yıkım süreci, MPT gözeneğinin açılması yoluyla travmatik beyin hasarlarını çok daha kötü hale getirmektedir.

Kalp hastalığı

Siklosporin deneysel olarak kardiyak hipertrofiyi (hücre hacminde artış) tedavi etmek için kullanılmıştır.

Mitokondriyal geçirgenlik geçiş porunun (MPTP) uygunsuz şekilde açılması, iskemi (dokuya kan akışının kısıtlanması) ve reperfüzyon hasarında (iskemi sonrasında dokuya kan akışı geri döndüğünde meydana gelen hasar),miyokard enfarktüsü (kalp krizi) sonrasında ve mitokondriyal DNA polimerazda mutasyonlar meydana geldiğinde ortaya çıkar. Kalp, kasılma döngü hızlarını artırmak için hücre içi Ca⁺²'yi artırarak hastalık durumunu telafi etmeye çalışır. Konstitütif olarak yüksek mitokondriyal Ca⁺² uygunsuz MPTP açılmasına neden olarak kardiyak fonksiyon aralığında bir azalmaya yol açar ve sorunu telafi etme girişimi olarak kardiyak hipertrofiye yol açar.

Siklosporin A'nın kardiyak miyositleri birçok şekilde etkileyerek kardiyak hipertrofiyi azalttığı gösterilmiştir. Siklosporin A, MPTP'nin açılmasını engellemek için 'ye bağlanır ve böylece programlanmış hücre ölümüne neden olabilecek protein sitokrom C salınımını azaltır. CypD, MPTP içinde kapı görevi gören bir proteindir; siklosporin A tarafından bağlanması MPTP'nin uygunsuz açılma miktarını azaltır, bu da intramitokondriyal Ca⁺²'yi azaltır. İntramitokondriyal Ca⁺²'nin azaltılması, orijinal kardiyak yanıtta neden olunan kardiyak hipertrofinin tersine çevrilmesini sağlar. Sitokrom C salınımının azaltılması, yaralanma ve hastalık sırasında hücre ölümünün azalmasına neden olmuştur. Siklosporin A ayrıca fosfataz kalsinörin yolunu (14) da inhibe eder. Bu yolun inhibisyonunun miyokardiyal hipertrofiyi azalttığı gösterilmiştir.

Veterinerlikte kullanım

İlaç, Amerika Birleşik Devletleri'nde köpeklerde atopik dermatit tedavisi için onaylanmıştır. İlacın insan formundan farklı olarak, köpeklerde kullanılan daha düşük dozlar, ilacın bir immünomodülatör olarak hareket ettiği ve insanlara göre daha az yan etkiye sahip olduğu anlamına gelir. Bu ürünü kullanmanın faydaları arasında, durumu kontrol altına almak için eşzamanlı tedavilere olan ihtiyacın azalması yer almaktadır. 'in bir parçası olan Intervet tarafından üretilen Optimmune adlı köpekler için oftalmik bir merhem olarak mevcuttur. Ayrıca (yağ bezlerine karşı bağışıklık yanıtı), (otoimmün kabarcıklı deri hastalığı), inflamatuar bağırsak hastalığı, anal furunküloz (anal iltihaplı hastalık) ve myastenia gravis (nöromüsküler bir hastalık) tedavisinde de kullanılır.

Kaynakça

1. ^ "cyclosporin". Dictionary.com Unabridged. Random House. n.d. 18 Kasım 2010 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 13 Temmuz 2011. 
2. ^ Laupacis A, Keown PA, Ulan RA, McKenzie N, Stiller CR (May 1982). "Cyclosporin A: a powerful immunosuppressant". Canadian Medical Association Journal. 126 (9): 1041-6. (PMC) 1863293 $2. (PMID) 7074504. 
3. ^ "Search Page - Drug and Health Product Register". 23 Ekim 2014. 7 Haziran 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 7 Haziran 2022. 
4. ^ "Search Page - Drug and Health Product Register". 23 Ekim 2014. 7 Haziran 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 7 Haziran 2022. 
5. ^ ^{a b c d} "Neoral- cyclosporine capsule, liquid filled Neoral- cyclosporine solution". DailyMed. 5 Temmuz 2013 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 3 Şubat 2022. 
6. ^ ^{a b c} "Sandimmune- cyclosporine capsule, liquid filled Sandimmune- cyclosporine injection Sandimmune- cyclosporine solution". DailyMed. 21 Nisan 2014 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 3 Şubat 2022. 
7. ^ ^{a b c} "Restasis- cyclosporine emulsion". DailyMed. 30 Mart 2014 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 3 Şubat 2022. 
8. ^ "Vevye- cyclosporine ophthalmic solution solution/ drops". DailyMed. 26 Mayıs 2023. 29 Ağustos 2023 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 29 Ağustos 2023. 
9. ^ "Ikervis". European Medicines Agency. 17 Eylül 2018. 13 Ağustos 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 27 Şubat 2023. 
10. ^ World Health Organization (2009). Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR (Ed.). WHO Model Formulary 2008. World Health Organization. s. 221. hdl:10665/44053. ISBN . 
11. ^ ^{a b c d e} "Cyclosporine". The American Society of Health-System Pharmacists. 17 Ekim 2016 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 8 Aralık 2016. 
12. ^ "Cyclosporine eent". The American Society of Health-System Pharmacists. 13 Ocak 2016 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 8 Aralık 2016. 
13. ^ "Cyclosporine Use During Pregnancy". Drugs.com. 14 Eylül 2017 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 20 Aralık 2016. 
14. ^ ^{a b} Matsuda S, Koyasu S (May 2000). (PDF). Immunopharmacology. 47 (2–3): 119-25. doi:10.1016/S0162-3109(00)00192-2. (PMID) 10878286. 11 Ağustos 2017 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi. Erişim tarihi: 4 Mart 2018. 
15. ^ Watts R, Clunie G, Hall F, Marshall T (2009). Rheumatology. Oxford University Press. s. 558. ISBN . 5 Kasım 2017 tarihinde kaynağından . 
16. ^ World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Cenevre: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
17. ^ World Health Organization (2021). World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021). Cenevre: World Health Organization. hdl:10665/345533. WHO/MHP/HPS/EML/2021.02. 
18. ^ "The Top 300 of 2020". ClinCalc. 12 Şubat 2021 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 7 Ekim 2022. 
19. ^ "Cyclosporine - Drug Usage Statistics". ClinCalc. 8 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 7 Ekim 2022. 
20. ^ "FDA Approves First Generic of Restasis". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Basın açıklaması). 2 Şubat 2022. 2 Şubat 2022 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 3 Şubat 2022. 
21. ^ Reinhard T (2000). "Lokales Cyclosporin A bei Nummuli nach Keratoconjunctivitis epidemica Eine Pilotstudie - Springer". Der Ophthalmologe. 97 (11): 764-768. doi:10.1007/s003470070025. (PMID) 11130165. 
22. ^ Lee SS, Tan AW, Giam YC (May 2004). "Cyclosporin in the treatment of severe atopic dermatitis: a retrospective study" (PDF). Annals of the Academy of Medicine, Singapore. 33 (3): 311-313. (PMID) 15175770. 21 Ocak 2022 tarihinde kaynağından (PDF). Erişim tarihi: 11 Ekim 2021. 
23. ^ Dijkmans BA, van Rijthoven AW, Goei Thè HS, Boers M, Cats A (August 1992). "Cyclosporine in rheumatoid arthritis". Seminars in Arthritis and Rheumatism. 22 (1): 30-36. doi:10.1016/0049-0172(92)90046-g. (PMID) 1411580. 
24. ^ Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A, Gelernt I, Bauer J, Galler G, Michelassi F, Hanauer S (June 1994). "Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy". The New England Journal of Medicine. 330 (26): 1841-5. doi:10.1056/NEJM199406303302601. (PMID) 8196726. 
25. ^ Naesens M, Kuypers DR, Sarwal M (February 2009). "Calcineurin inhibitor nephrotoxicity" (PDF). Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 4 (2): 481-508. doi:10.2215/CJN.04800908. (PMID) 19218475. 20 Temmuz 2018 tarihinde kaynağından (PDF). Erişim tarihi: 20 Nisan 2018. 
26. ^ Robert N, Wong GW, Wright JM (January 2010). "Effect of cyclosporine on blood pressure". Cochrane Database of Systematic Reviews (1): CD007893. doi:10.1002/14651858.CD007893.pub2. (PMID) 20091657. 
27. ^ Figg WD (February 1990). "Cyclosporine-induced hyperuricemia and gout". The New England Journal of Medicine. 322 (5): 334-336. doi:10.1056/NEJM199002013220514. (PMID) 2296276. 
28. ^ Agents Classified by the IARC Monographs, Volumes 1–110 25 Ekim 2011 tarihinde Wayback Machine sitesinde .
29. ^ IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risk to Humans (2012). Ciclosporin (İngilizce). International Agency for Research on Cancer. 28 Ağustos 2021 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 23 Şubat 2018. 
30. ^ Ganong WF (2005). "27". Review of medical physiology (22.22isbn=978-0-07-144040-0 bas.). New York: McGraw-Hill Medical. s. 530. 
31. ^ ^{a b c d e f g h i} Mott JL, Zhang D, Freeman JC, Mikolajczak P, Chang SW, Zassenhaus HP (July 2004). "Cardiac disease due to random mitochondrial DNA mutations is prevented by cyclosporin A". Biochemical and Biophysical Research Communications. 319 (4): 1210-5. doi:10.1016/j.bbrc.2004.05.104. (PMID) 15194495. 
32. ^ ^{a b c d e} Youn TJ, Piao H, Kwon JS, Choi SY, Kim HS, Park DG, Kim DW, Kim YG, Cho MC (December 2002). "Effects of the calcineurin dependent signaling pathway inhibition by cyclosporin A on early and late cardiac remodeling following myocardial infarction". European Journal of Heart Failure. 4 (6): 713-8. doi:10.1016/S1388-9842(02)00120-4. (PMID) 12453541. 
33. ^ Handschumacher RE, Harding MW, Rice J, Drugge RJ, Speicher DW (November 1984). "Cyclophilin: a specific cytosolic binding protein for cyclosporin A". Science. 226 (4674): 544-7. Bibcode:1984Sci...226..544H. doi:10.1126/science.6238408. (PMID) 6238408. 
34. ^ ^{a b c d e f} Elrod JW, Wong R, Mishra S, Vagnozzi RJ, Sakthievel B, Goonasekera SA, Karch J, Gabel S, Farber J, Force T, Brown JH, Murphy E, Molkentin JD (October 2010). "Cyclophilin D controls mitochondrial pore-dependent Ca(2+) exchange, metabolic flexibility, and propensity for heart failure in mice". Journal of Clinical Investigation. 120 (10): 3680-7. doi:10.1172/JCI43171. (PMC) 2947235 $2. (PMID) 20890047. 
35. ^ Briston T, Selwood DL, Szabadkai G, Duchen MR (January 2019). "Mitochondrial Permeability Transition: A Molecular Lesion with Multiple Drug Targets" (PDF). Trends in Pharmacological Sciences. 40 (1): 50-70. doi:10.1016/j.tips.2018.11.004. (PMID) 30527591. 21 Ocak 2022 tarihinde kaynağından (PDF). Erişim tarihi: 2 Ağustos 2021. 
36. ^ Morciano G, Giorgi C, Bonora M, Punzetti S, Pavasini R, Wieckowski MR, Campo G, Pinton P (January 2015). "Molecular identity of the mitochondrial permeability transition pore and its role in ischemia-reperfusion injury". Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 78: 142-53. doi:10.1016/j.yjmcc.2014.08.015. hdl:11392/2149014. (PMID) 25172387. 
37. ^ Zorov DB, Juhaszova M, Sollott SJ (July 2014). "Mitochondrial reactive oxygen species (ROS) and ROS-induced ROS release". Physiological Reviews. 94 (3): 909-50. doi:10.1152/physrev.00026.2013. (PMC) 4101632 $2. (PMID) 24987008. 
38. ^ Borel JF (June 2002). "History of the discovery of cyclosporin and of its early pharmacological development". Wiener Klinische Wochenschrift. 114 (12): 433-7. (PMID) 12422576. 
39. ^ Wang CP, Hartman NR, Venkataramanan R, Jardine I, Lin FT, Knapp JE, Starzl TE, Burckart GJ (1989). "Isolation of 10 cyclosporine metabolites from human bile". Drug Metabolism and Disposition. 17 (3): 292-6. (PMC) 3154783 $2. (PMID) 2568911. 
40. ^ Copeland KR, Yatscoff RW, McKenna RM (February 1990). "Immunosuppressive activity of cyclosporine metabolites compared and characterized by mass spectroscopy and nuclear magnetic resonance". Clinical Chemistry. 36 (2): 225-9. doi:10.1093/clinchem/36.2.225. (PMID) 2137384. 
41. ^ Lawen A (October 2015). "Biosynthesis of cyclosporins and other natural peptidyl prolyl cis/trans isomerase inhibitors". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. 1850 (10): 2111-20. doi:10.1016/j.bbagen.2014.12.009. (PMID) 25497210. 
42. ^ Dittmann J, Wenger RM, Kleinkauf H, Lawen A (January 1994). "Mechanism of cyclosporin A biosynthesis. Evidence for synthesis via a single linear undecapeptide precursor". Journal of Biological Chemistry. 269 (4): 2841-6. doi:10.1016/S0021-9258(17)42019-9. (PMID) 8300618. 
43. ^ Hoppert M, Gentzsch C, Schörgendorfer K (October 2001). "Structure and localization of cyclosporin synthetase, the key enzyme of cyclosporin biosynthesis in Tolypocladium inflatum" (PDF). Archives of Microbiology. 176 (4): 285-93. doi:10.1007/s002030100324. (PMID) 11685373. 
44. ^ Dewick, P. (2001) Medicinal Natural Products.
45. ^ Yang X, Feng P, Yin Y, Bushley K, Spatafora JW, Wang C (October 2018). "Tolypocladium inflatum Benefits Fungal Adaptation to the Environment". mBio. 9 (5). doi:10.1128/mBio.01211-18. (PMC) 6168864 $2. (PMID) 30279281. 
46. ^ Bushley KE, Raja R, Jaiswal P, Cumbie JS, Nonogaki M, Boyd AE, Owensby CA, Knaus BJ, Elser J, Miller D, Di Y, McPhail KL, Spatafora JW (June 2013). "The genome of tolypocladium inflatum: evolution, organization, and expression of the cyclosporin biosynthetic gene cluster". PLOS Genetics. 9 (6): e1003496. doi:10.1371/journal.pgen.1003496. (PMC) 3688495 $2. (PMID) 23818858. 
47. ^ Xu L, Li Y, Biggins JB, Bowman BR, Verdine GL, Gloer JB, Alspaugh JA, Bills GF (March 2018). "Identification of cyclosporin C from Amphichorda felina using a Cryptococcus neoformans differential temperature sensitivity assay". Applied Microbiology and Biotechnology. 102 (5): 2337-2350. doi:10.1007/s00253-018-8792-0. (PMC) 5942556 $2. (PMID) 29396588. 
48. ^ di Salvo ML, Florio R, Paiardini A, Vivoli M, D'Aguanno S, Contestabile R (January 2013). "Alanine racemase from Tolypocladium inflatum: a key PLP-dependent enzyme in cyclosporin biosynthesis and a model of catalytic promiscuity". Archives of Biochemistry and Biophysics. 529 (2): 55-65. doi:10.1016/j.abb.2012.11.011. (PMID) 23219598. 
49. ^ ^{a b} Borel JF, Kis ZL, Beveridge T (1995). "The history of the discovery and development of Cyclosporin (Sandimmune)". Merluzzi VJ, Adams J (Ed.). The search for anti-inflammatory drugs case histories from concept to clinic. Boston: Birkhäuser. ss. 27-63. ISBN . 5 Kasım 2017 tarihinde kaynağından . 
50. ^ Cheng M (2013). "Hartmann Stahelin (1925-2011) and the contested history of cyclosporin A". Clinical Transplantation. 27 (3): 326-329. doi:10.1111/ctr.12072. (PMID) 23331048. 
51. ^ Borel JF, Feurer C, Gubler HU, Stähelin H (July 1976). "Biological effects of cyclosporin A: a new antilymphocytic agent". Agents and Actions. 6 (4): 468-75. doi:10.1007/bf01973261. (PMID) 8969. 
52. ^ Rüegger A, Kuhn M, Lichti H, Loosli HR, Huguenin R, Quiquerez C, von Wartburg A (1976). "[Cyclosporin A, a Peptide Metabolite from Trichoderma polysporum (Link ex Pers.) Rifai, with a remarkable immunosuppressive activity]" [Cyclosporin A, a Peptide Metabolite from Trichoderma polysporum (Link ex Pers.) Rifai, with a remarkable immunosuppressive activity]. Helvetica Chimica Acta (Almanca). 59 (4): 1075-92. doi:10.1002/hlca.19760590412. (PMID) 950308. 
53. ^ Heusler K, Pletscher A (June 2001). . Swiss Medical Weekly. 131 (21–22): 299-302. doi:10.4414/smw.2001.09702. (PMID) 11584691. 2 Eylül 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 10 Ocak 2019. 
54. ^ Calne RY, White DJ, Thiru S, Evans DB, McMaster P, Dunn DC, Craddock GN, Pentlow BD, Rolles K (1978). "Cyclosporin A in patients receiving renal allografts from cadaver donors". The Lancet. 2 (8104–5): 1323-7. doi:10.1016/S0140-6736(78)91970-0. (PMID) 82836. 
55. ^ Starzl TE, Klintmalm GB, Porter KA, Iwatsuki S, Schröter GP (July 1981). "Liver transplantation with use of cyclosporin a and prednisone". The New England Journal of Medicine. 305 (5): 266-9. doi:10.1056/NEJM198107303050507. (PMC) 2772056 $2. (PMID) 7017414. 
56. ^ Kolata G (September 1983). "FDA speeds approval of cyclosporin". Science. 221 (4617): 1273. Bibcode:1983Sci...221.1273K. doi:10.1126/science.221.4617.1273-a. (PMID) 17776314. On 2 September (1983), the Food and Drug Administration approved cyclosporin, a new drug that suppresses the immune system. 
57. ^ Gottesman J (20 Mart 1988). "Milestones in Cardiac Care". Los Angeles Times. 26 Şubat 2017 tarihinde kaynağından . 
58. ^ "First Successful Pediatric Heart Transplant [9 June 1984]". Columbia University Medical Center, Dept. of Surgery, Cardiac Transplant Program. 1 Mart 2017 tarihinde kaynağından . It [cyclosporine] gained FDA approval at the end of 1983, ... 
59. ^ "Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products [Click on "Approval Date(s) and History]". United States Food and Drug Administration. 1 Mart 2017 tarihinde kaynağından . Drug Name(s): Sandimmune (Cyclosporine), Company: Novartis, Action Date: 11/14/1983, Action Type: Approval, Submission Classification: Type 1 - New Molecular Entity, Review Priority: Priority 
60. ^ Gibaud S, Attivi D (August 2012). "Microemulsions for oral administration and their therapeutic applications". Expert Opinion on Drug Delivery. 9 (8): 937-51. doi:10.1517/17425247.2012.694865. (PMID) 22663249. 5 Mart 2018 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 4 Mart 2018. 
61. ^ Min DI (March 1996). "Neoral: a microemulsion cyclosporine". Journal of Transplant Coordination. 6 (1): 5-8. doi:10.7182/prtr.1.6.1.f04016025hh795up. (PMID) 9157923. 
62. ^ "Neoral" (PDF). FDA Data Dashboard. Food and Drug Administration (FDA); Novartis. September 2009. 20 Ekim 2022 tarihinde kaynağından (PDF). Erişim tarihi: 24 Ekim 2022. 
63. ^ "Ikervis". Santen. 3 Temmuz 2018 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 3 Temmuz 2018. 
64. ^ National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) (4 Eylül 2020). "Phase II Trial of Cyclosporine Inhalation Solution (CIS) in Lung Transplant and Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients for Treatment of Bronchiolitis Obliterans Syndrome". 25 Mart 2023 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 11 Haziran 2023. KB1 bakım: Birden fazla ad: yazar listesi ()
65. ^ Trammer B, Amann A, Haltner-Ukomadu E, Tillmanns S, Keller M, Högger P (November 2008). "Comparative permeability and diffusion kinetics of cyclosporine A liposomes and propylene glycol solution from human lung tissue into human blood ex vivo". European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 70 (3): 758-64. doi:10.1016/j.ejpb.2008.07.001. (PMID) 18656538. 
66. ^ Administrator. "Hem - NeuroVive Pharmaceutical AB". neurovive.com. 6 Ocak 2014 tarihinde kaynağından . 
67. ^ Ehinger KH, Hansson MJ, Sjövall F, Elmér E (January 2013). "Bioequivalence and tolerability assessment of a novel intravenous ciclosporin lipid emulsion compared to branded ciclosporin in Cremophor EL" (PDF). Clinical Drug Investigation. 33 (1): 25-34. doi:10.1007/s40261-012-0029-x. (PMC) 3586182 $2. (PMID) 23179472. 26 Ekim 2018 tarihinde kaynağından (PDF). Erişim tarihi: 26 Ekim 2018. 
68. ^ Sullivan PG, Thompson M, Scheff SW (February 2000). "Continuous infusion of cyclosporin A postinjury significantly ameliorates cortical damage following traumatic brain injury". Experimental Neurology. 161 (2): 631-7. doi:10.1006/exnr.1999.7282. (PMID) 10686082. 
69. ^ Uchino H, Elmér E, Uchino K, Lindvall O, Siesjö BK (December 1995). "Cyclosporin A dramatically ameliorates CA1 hippocampal damage following transient forebrain ischaemia in the rat". Acta Physiologica Scandinavica. 155 (4): 469-71. doi:10.1111/j.1748-1716.1995.tb09999.x. (PMID) 8719269. 
70. ^ Sullivan PG, Sebastian AH, Hall ED (February 2011). "Therapeutic window analysis of the neuroprotective effects of cyclosporine A after traumatic brain injury". Journal of Neurotrauma. 28 (2): 311-8. doi:10.1089/neu.2010.1646. (PMC) 3037811 $2. (PMID) 21142667. 
71. ^ ^{a b} Mende U, Kagen A, Cohen A, Aramburu J, Schoen FJ, Neer EJ (November 1998). "Transient cardiac expression of constitutively active Galphaq leads to hypertrophy and dilated cardiomyopathy by calcineurin-dependent and independent pathways". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 95 (23): 13893-8. Bibcode:1998PNAS...9513893M. doi:10.1073/pnas.95.23.13893. (PMC) 24952 $2. (PMID) 9811897. 
72. ^ Wilkinson ST, Johnson DB, Tardif HL, Tome ME, Briehl MM (March 2010). "Increased cytochrome c correlates with poor survival in aggressive lymphoma". Oncology Letters. 1 (2): 227-230. doi:10.3892/ol_00000040. (PMC) 2927837 $2. (PMID) 20798784. 
73. ^ ^{a b} Lim HW, De Windt LJ, Mante J, Kimball TR, Witt SA, Sussman MA, Molkentin JD (April 2000). "Reversal of cardiac hypertrophy in transgenic disease models by calcineurin inhibition". Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 32 (4): 697-709. doi:10.1006/jmcc.2000.1113. (PMID) 10756124. 
74. ^ ^{a b} Archer TM, Boothe DM, Langston VC, Fellman CL, Lunsford KV, Mackin AJ (2014). "Oral cyclosporine treatment in dogs: a review of the literature". Journal of Veterinary Internal Medicine. 28 (1): 1-20. doi:10.1111/jvim.12265. (PMC) 4895546 $2. (PMID) 24341787. 
75. ^ Palmeiro BS (January 2013). "Cyclosporine in veterinary dermatology". Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice. 43 (1): 153-71. doi:10.1016/j.cvsm.2012.09.007. (PMID) 23182330. 

Dış bağlantılar

• Medical Subject Headings Cyclosporine (İngilizce)
• . Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. 20 Aralık 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi.  (İngilizce)
• ChemSub Online: Cyclosporin A 30 Eylül 2017 tarihinde Wayback Machine sitesinde . (İngilizce)