Kolşisin

Kolşisin (colchicine) gut ve Behçet hastalığı‘nın tedavisinde kullanılan bir ilaçtır. Gut hastalığında NSAID'lere veya steroidlere göre daha az tercih edilir. Kolşisin ayrıca perikardit ve ailevi Akdeniz ateşi tedavisinde kullanılır.

Kolşisin

Klinik verisi
Telaffuz
(Ticari adlar)	Colcrys, Mitigare, diğerleri
AHFS/Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a682711
Lisans veri	US DailyMed: Colchicine
Gebelik kategorisi	AU: D
Hukuki durum
Hukuki durum	AU: (Yalnızca reçeteyle) CA: UK: (Yalnızca reçeteyle) US:
Farmakokinetik veri
Biyoyararlanım	45%
Protein bağlanma	35-44%
Metabolizma	Metabolizma, kısmen CYP3A4 tarafından
Eliminasyon yarı ömrü	26,6-31,2 saat
Boşaltım	Dışkı (65%)
Tanımlayıcılar
IUPAC adı N-[(7S)-1,2,3,10-Tetrametoksi-9-okso-5,6,7,9-tetrahidrobenzo[a]heptalen-7- yl]asetamid
CAS Numarası	64-86-8
PubChem CID	6167
	2367
DrugBank	DB01394
ChemSpider	5933
UNII	SML2Y3J35T
KEGG	D00570
ChEBI	CHEBI:27882
ChEMBL	ChEMBL107
CompTox Bilgi Paneli (EPA)	DTXSID5024845 DTXSID20274387, DTXSID5024845
(ECHA Bilgi Kartı)	100.000.544
Kimyasal ve fiziksel veriler
Formül	C22H25NO6
Mol kütlesi	399,443 g·mol^−1
3D model ()	İnteraktif görüntü
SMILES CC(=O)N[C@H]1CCC2=CC(=C(C(=C2C3=CC=C(C(=O)C=C13)OC)OC)OC)OC
InChI InChI=1S/C22H25NO6/c1-12(24)23-16-8-6-13-10-19(27-3)21(28-4)22(29-5)20(13)14-7-9-18(26-2)17(25)11-15(14)16/h7,9-11,16H,6,8H2,1-5H3,(H,23,24)/t16-/m0/s1 Key:IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N

Kolşisin

Kolşisin ağızdan alınır.

Kolşisinin dar terapötik indeksi vardır, dolayısıyla aşırı dozda alınması önemli bir risktir. Kolşisinin yaygın yan etkisi, özellikle yüksek dozlarda olmak üzere, mide-bağırsak rahatsızlığıdır. Ciddi yan etkiler arasında pansitopeni (düşük kan hücresi sayısı) ve rabdomiyoliz görülebilir ve ilaç aşırı dozda ölümcül olabilir. Kolşisinin hamilelikte kullanımının güvenli olup olmadığı belirsizdir ancak emzirme döneminde kullanımı güvenli görünmektedir.

Kolşisin, birden fazla mekanizma yoluyla iltihaplanmayı azaltarak etki eder.

formundaki kolşisin, eklem şişliğinin tedavisinde MÖ 1.500 gibi erken bir tarihte kullanılmıştır.

1961 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylanmıştır.Genel bir ilaç olarak mevcuttur. 2020 yılında 1 milyondan fazla reçeteyle Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 241. ilaç oldu.

Kolşisin, bitki hücrelerindeki kromozom sayısının iki katına çıktığı poliploidiyi teşvik etmek için bitki ıslahı’nda yaygın olarak kullanılır. Bu genellikle normal diploid ebeveynlere göre daha büyük, daha dayanıklı, daha hızlı büyüyen ve genellikle daha arzu edilen bitkilerle sonuçlanır.

çiçeğinden elde edildiğinden bu isimle anılır. Çeşitli romatizmal hastalıkların tedavisinde kullanıldığı gibi kanser tedavisi için de araştırılmaktadır.

Etki mekanizması

mikrotübül oluşumunu engeller. Mikrotübüller uzun içi boş silindirik yapılardır. Mikrotübüller bölünme sırasında sentrozomlardan çevreye yayılırlar, iğin içindeki tübüllerin çoğu birinin diğerini itmesiyle birbirlerini hücrenin iki ayrı kutbuna iterler. Kolşisin, tübilinden mikrotübül oluşumunu engellediğinde hücre belirgin şeklini kaybeder.

Tıbbi kullanımlar

Gut

Kolşisin, gut tedavisinde NSAID'lere tahammül edemeyenler için bir alternatiftir. Düşük dozların iyi tolere edildiği görülür ve gut semptomlarını ve ağrısını azaltabilir (bir saat içinde 1,2 mg, ardından bir saat sonra 0,6 mg). Bu düşük dozun, NSAIDS'e benzer etkinliği olabilir. Yüksek dozlarda yan etkiler (başta ishal, mide bulantısı veya kusma) kullanımını sınırlandırır, ancak ağrıya karşı etkili olabilir. Ayrıca, olumsuz mide-bağırsak etkileri oluşabilmesine rağmen, artan ürik asit düzeyleri ve akut gut alevlenmeleri riskini azaltmak için allopurinol ile birlikte kullanıldığında günlük kolşisinin (günde iki kez 0,6 mg) uzun süreli profilaksi olarak etkili olabileceğine dair bazı kanıtlar vardır.

Gut semptomlarını tedavi etmek için kolşisin, semptomlar ilk ortaya çıktığında yiyecekle birlikte veya yemeksiz olarak ağızdan kullanılır. Semptomlar kötüleşirse sonraki dozlara ihtiyaç duyulabilir. 2021'de güncellenen bir Cochrane incelemesi, düşük doz kolşisinin NSAID'lere benzer faydalarının olduğunu buldu.

Miyokard enfarktüsünün önlenmesi

Haziran 2023'te ABD FDA, kardiyovasküler hastalık için birden fazla risk faktörlü yetişkin hastalarda kalp krizlerinin önlenmesi için düşük dozda kolşisin rejimini onayladı.

İltihap karşıtı ilaç olarak, 0,5 mg/gün'lük dozu, koroner ateroskleroz hastalarında kardiyovasküler olayların oranlarını %25 ila %30 oranında azaltır.

İlaç, lipit düşürücü ve diğer iltihap karşıtı ilaçlarla kombinasyon tedavisinde çok etkilidir.

Diğer durumlar

Kolşisin aynı zamanda Behçet hastalığı’nın uzun süreli tedavisinde iltihap karşıtı ajan olarak da kullanılır. Sadece kondrit ve hafif cilt semptomlarının tedavisinde yararlı olabileceğinden, tekrarlayan polikondritte sınırlı etkili gibi görünmektedir.

Perikardit, pulmoner fibroz, biliyer siroz, çeşitli vaskülitler, psödogut, spondiloartropati, kalsinoz, skleroderma ve amiloidoz dahil olmak üzere diğer bazı hastalıkların tedavisinde kullanılır. Bu hastalıkların birçoğunda kolşisinin etkinliğine ilişkin araştırma yapılmamıştır. Aynı zamanda atakları ve uzun vadeli amiloidoz riskini azalttığı ailevi Akdeniz ateşi tedavisinde de kullanılır.

Kolşisin, kalp cerrahisi sonrası atriyal fibrilasyon’un önlenmesinde etkilidir. Kolşisinin iltihap karşıtı etkisine yönelik olası uygulamalar, ateroskleroz ve kronik koroner hastalık (örn. stabil iskemik kalp hastalığı) açısından incelenmiştir. Yakın zamanda miyokard enfarktüs (kalp krizi) geçirmiş kişilerde, gelecekteki kardiyovasküler olay riskini azalttığı bulunmuştur. Klinik kullanımı bu endikasyonu da içerecek şekilde artabilir.

Kontrendikasyonlar

Uzun süreli (profilaktik) oral kolşisin rejimleri, ileri derecede böbrek yetmezliği olan kişilerde (diyaliz olanlar dahil) kesinlikle kontrendikedir. Kolşisin dozunun yaklaşık %10-20'si böbrekler tarafından değişmeden atılır; hemodiyaliz ile ortadan kaldırılmaz. Bu klinik ortamda biriken zehirlilik büyük olasılıktır ve ciddi bir nöromiyopati ile sonuçlanabilir. Sunum, ilerleyici bir proksimal güçsüzlük, yükselmiş kreatin kinaz ve sensörimotor polinöropati içerir. Kolşisin zehirlenmesi kolesterol düşürücü ilaçların eş zamanlı kullanımıyla artabilir.

Olumsuz etkiler

Hem kazara hem de kasıtlı olarak aşırı dozda kolşisin sonucu ölümler olmuştur. Orta dozun tipik yan etkileri mide-bağırsak rahatsızlığı, ishal ve nötropenidir. Yüksek dozlar ayrıca kemik iliği’ne zarar verebilir, anemiye yol açabilir ve saç dökülmesine neden olabilir. Bu yan etkilerin tümü, nöromüsküler toksisite ve rabdomiyoliz’i içerebilen mitoz’un engellenmesinden kaynaklanabilir.

Zehirlilik

Bir incelemeye göre, aşırı dozda (7 ila 26 mg arası akut doz aralığı) kolşisin zehirlenmesi, alımdan 10-24 saat sonra oluşan mide-bağırsak aşamasıyla başlar ve bunu rahatsızlanan kişinin ya çoklu organ yetmezliği olduğu ya da birkaç haftada iyileştiği alımdan 24 saat ila 7 gün sonra ortaya çıkan çoklu organ fonksiyon bozukluğu izler.

Kolşisin yutulduğunda, solunduğunda veya gözlere emildiğinde zehirli olabilir.Korneanın geçici bulanıklaşmasına neden olabilir ve vücutta emilerek sistemik zehirlenmeye neden olabilir.

Kolşisinin doz aşımı belirtileri, toksik dozun alınmasından 2 ila 24 saat sonra başlar ve ağızda ve boğazda yanma, ateş, kusma, ishal ve karın ağrısı yaşanır. Bu, aşırı damar hasarı ve mide-bağırsak yoluyla ölümcül olabilecek sıvı kaybı nedeniyle hipovolemik şok'a neden olabilir.

Etkilenen kişiler zehirlenmenin mide-bağırsak evresini atlatırsa çoklu organ yetmezliği ve kritik hastalık yaşayabilir. Buna az idrar yapma ve kanlı idrara neden olan böbrek hasarı; birkaç gün sürebilen düşük beyaz kan hücresi sayımı; anemi; kas zayıflığı; karaciğer yetmezliği; hepatomegali; kemik iliği baskılanması; trombositopeni; ve olası ölümcül solunum yetmezliği’ne yol açan artan felç dahildir. Nöbetler, konfüzyon ve deliriyum dahil olmak üzere nörolojik semptomlar da belirgindir; çocuklar halüsinasyon yaşayabilir. İyileşme, altı ila sekiz gün içinde ve organ fonksiyonları normalleştikçe rebound lökositoz ve alopesi ile başlar.

Kolşisine uzun süreli maruz kalma, özellikle kemik iliği, böbrek ve sinir’lerde zehirlenmeye yol açabilir. Uzun vadeli kolşisin zehirlenmesinin etkileri agranülositoz, trombositopeni, az beyaz kan hücresi sayısı, aplastik anemi, alopesi, döküntü, purpura, vesiküler dermatit, böbrek hasarı, anüri, periferik nöropati ve miyopatidir.

Kolşisin için belirli bir antidot bilinmemektedir ancak doz aşımı durumlarında destekleyici bakım yapılır. Doz aşımından hemen sonraki dönemde mide-bağırsak semptomların, kardiyak aritmilerin ve solunum depresyonunun izlenmesi uygundur ve aktif kömür veya gastrik lavaj ile mide-bağırsak temizliği gerekebilir.

Kolşisin çok toksik olduğundan kimyagerler molekülün zehirini azaltacak türevlerini sentezlemeye çalışmaktadır. Bu türevlerin en önemli özelliği, molekülün mekanik özelliklerini korumak için tropolon halkasını (metoksi grubu ve karbonili içeren halka) sağlam tutmalarıdır.

Zehirlenme mekanizması

Aşırı dozlarda kolşisin, tübüline bağlanarak hücresel etki mekanizmasının uzantısı olarak zehirli hale gelir. Bu şekilde etkilenen hücreler, azalmış endositoz, ekzositoz, hücresel hareketlilik ve kalp hücrelerinin kesintiye uğramış fonksiyonuyla birlikte bozulmuş protein birleşimine maruz kalır ve sonuçta çoklu organ yetmezliği oluşur.

İlaç etkileşimleri

Kolşisin, ilaç ve toksin metabolizmasında yer alan P-glikoprotein taşıyıcı ve CYP3A4 enzim ile etkileşime girer. Kolşisin, eritromisin veya klaritromisin gibi P-glikoprotein ve CYP3A4'ü engelleyen diğer ilaçlarla birlikte alındığında ölümcül ilaç etkileşimleri olmuştur.

Makrolid antibiyotikler, ketokonazol veya siklosporin kullanan kişiler veya karaciğer veya böbrek hastalığı olanlar kolşisin almamalıdır çünkü bu ilaçlar ve koşullar kolşisin metabolizmasına müdahale edip kan seviyelerini yükseltebilir ve olası zehirliliğini aniden artırabilir. Zehirlenme belirtileri arasında mide-bağırsak rahatsızlığı, ateş, kas ağrısı, düşük kan hücresi sayımı ve organ yetmezliği yer alır. Atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir veya sakinavir alan (HIV/AIDS)'li kişiler kolşisin zehirlenmesi yaşayabilir. Greyfurt suyu ve statin de kolşisin konsantrasyonlarını artırabilir.

Tarihçe

Kolşisinin, , Mısır tıp metni Ebers Papirüsü'nde (y. M.Ö. 1.500 civarı) romatizma ve şişkinlik tedavisi için tarif edildiği anlatılır. Toksik bir alkaloid ve ikincil metabolit’tir.

Colchicum özütü ilk olarak MS 1. yüzyılda Pedanios Dioskurides tarafından De Materia Medica'da gut tedavisi olarak tanımlandı.

Colchicum 'un ampul benzeri soğan’larının gut tedavisinde kullanılması, Trallesli Aleksandr'ın önerdiği "hermodaktil" olarak muhtemelen MS 550 civarına kadar uzanır.

Colchicum soğanları Pers doktor İbn Sina tarafından kullanılmış ve 16. yüzyılda Ambroise Paré tarafından önerilmiş ve 1618 Londra Farmakopesi ‘nde yer almıştır.

Kolşisin kullanımı, muhtemelen preparatların neden olduğu ciddi mide-bağırsak yan etkileri nedeniyle zamanla azaldı.

1763 yılında Colchicum 'un diğer hastalıkların yanı sıra su toplamaya (şimdiki adı ödem) çare olduğu kaydedildi.

Colchicum bitkileri Kuzey Amerika'ya, kendisi de gut hastası olan ve Amerika Birleşik Devletleri'nin Fransa Büyükelçisi olarak görev yaptığı süre boyunca hastalık hakkında esprili saçmalıklar yazan Benjamin Franklin tarafından getirildi.

Colchicum ilk olarak 1820'de Fransız kimyagerler P. S. Pelletier ve J. B. Caventou tarafından izole edildi.

1833 yılında P. L. Geiger, kolşisin adını verdiği aktif maddeyi saflaştırdı. Kısa sürede gut için popüler bir çare haline geldi.

Kolşisin yapısının belirlenmesi onlarca yıl gerektirse de, 1945'te Michael Dewar molekülün üç halkası arasında ikisinin yedi üyeli halkalar olduğunu ileri sürerek önemli bir katkı yaptı. Gut hastalığına yönelik ağrı giderici ve antiinflamatuar etkileri, tübüline bağlanma yeteneğiyle bağlantılıydı.

Kolşisinin tam sentezi 1959 yılında İsviçreli organik kimyager Albert Eschenmoser tarafından gerçekleştirildi.

Kaynaklar ve kullanımlar

Fiziksel özellikler

Kolşisinin erime noktası 142-150 °C'dir. Molekül ağırlığı mol başına 399,4 gramdır.

Yapı

Kolşisin, karbon 7'de olan stereo merkeze sahiptir. Bu stereo merkezin doğal biçimi S'dir. Molekül ayrıca A ve C halkaları arasındaki tek bağ olan bir kiral eksenlidir. Bu eksenin doğal biçimi aS'dir. Kolşisinin dört stereoizomeri olmasına rağmen doğada bulunan tek stereoizomer aS,7s biçimidir.

Işık hassasiyeti

Kolşisin ışığa duyarlı bir bileşik olduğundan koyu renkli şişede saklanması gerekir. Kolşisin ışığa maruz kaldığında fotoizomerizasyona uğrar ve lümikolşisin denilen yapısal izomerlere dönüşür. Bu dönüşümden sonra kolşisin artık tübüline mekanik olarak bağlanma konusunda etkili olmadığı için ilaç olarak da etkisizdir.

Yönetmelik

ABD Acil Durum Planlaması ve Toplum Bilme Hakkı Yasası’nın (42 U.S.C. 11002) 302. Bölümünde tanımlandığı gibi, Amerika Birleşik Devletleri'nde son derece tehlikeli maddeler/son derece tehlikeli maddeler listesi olarak sınıflandırılmıştır ve tesisler tarafından sıkı raporlama gerekliliklerine tabidir. önemli miktarlarda üreten, depolayan veya kullananlar.

Formülasyonlar ve dozaj

Kolşisinin ticari isimleri, 0,6 mg dozunda koyu ve açık mavi kapsül‘ler halinde üretilen Colcrys veya Mitigare'dir. Kolşisin ayrıca 0,6 mg dozunda beyaz, sarı veya mor renkli hap (tablet) olarak da hazırlanır.

Kolşisin genellikle gutun başlangıcını veya devam eden semptomlarını ve ağrısını hafifletmek veya önlemek için günde 0,6 ila 1,2 mg'lık az dozlu reçete veya gut atağının ilk 6 saatinde 4,8 mg'a kadar yüksek dozlu reçeteyle kullanılır. 0,6 mg'lık oral dozda, kandaki en yüksek düzeyler bir ila iki saat içinde ortaya çıkar. Gut tedavisinde kolşisinin ilk etkileri 12 ila 24 saatlik sürede ortaya çıkar ve 48 ila 72 saat içinde zirveye ulaşır. Hastanın olası zehirlenmesi açısından izlenmesini gerektiren dar terapötik penceresi vardır. Kolşisin genel ağrı kesici bir ilaç değildir ve diğer hastalıklarda ağrıyı tedavi etmek için kullanılmaz.

Bitkisel kullanım

Kolşisin, yeni veya geliştirilmiş çeşitler, suşlar ve çeşitler üretmek için bitki hücrelerinde poliploidiyi uyararak bitki ıslahı’nda yaygın olarak kullanılır. Bitkilerde poliploidiyi teşvik etmek için kullanıldığında, kolşisin kremi genellikle bitkinin apikal ucu, sürgün veya emici gibi bir büyüme noktasına uygulanır. Tohumlar ekimden önce kolşisin çözeltisine batırılabilir. Kromozom ayrımı mikrotübüller tarafından yönlendirildiğinden, kolşisin mitoz sırasında kromozom ayrılmasını engelleyerek hücresel bölünmeyi değiştirir; Dolayısıyla ortaya çıkan yavru hücrelerin yarısı kromozom içermez, diğer yarısı ise normal kromozom sayısının iki katını içerir (yani diploid yerine tetraploid) ve normal kromozom sayısının iki katı olan hücre çekirdeklerine yol açar. Bu, daha büyük hayvan hücrelerinin çoğunda ölümcül olsa da, bitki hücrelerinde, yalnızca genellikle iyi tolere edilmekle kalmaz, aynı zamanda sıklıkla daha büyük, daha dayanıklı, daha hızlı büyüyen ve genel olarak normal diploid ebeveynlere göre daha arzu edilen bitkilerle sonuçlanır. Bu nedenle bu tür genetik manipülasyon, ticari olarak bitki yetiştirmede sıklıkla kullanılır. Böyle bir tetraploid bitki bir diploid bitki ile çaprazlandığında, birçok triploid vejetatif olarak çoğaltılabilse de, triploid yavrular genellikle kısır’dır (verimli tohumlar veya sporlar üretemez). Vejetatif olarak kolayca çoğaltılamayan yıllık triploid bitki yetiştiricileri, triploid mahsulün tohumlarından (eğer varsa) ikinci nesil bir mahsul üretemez ve her yıl bir tedarikçiden triploid tohum satın almaları gerekir.

Bazı ağaçlar ve çalı’lar da dahil olmak üzere pek çok kısır triploid bitki, istilacı türler haline gelmedikleri ve istenmeyen meyve ve tohum döküntülerini düşürmedikleri için bahçecilik ve peyzaj düzenlemelerinde giderek daha fazla değer kazanmaktadır.

Bazı türlerde, kolşisin kaynaklı triploidi, çekirdeksiz karpuz’lar (Citrullus lanatus) gibi "çekirdeksiz" meyveler oluşturmak için kullanılır. Çoğu triploidin kendisi polen üretmediğinden, bu tür bitkiler genellikle çekirdeksiz meyve üretimini teşvik etmek için diploid bir ebeveynle çapraz tozlaşmaya gerek duyar.

Kolşisinin poliploidiyi tetikleme yeteneği aynı zamanda örneğin buğday (Triticum spp.) ve çavdardan (Secale cereale) tritikalenin (× Triticosecale) yetiştirilmesi gibi kısır melezleri verimli yapmak için de kullanılabilir. Buğday tipik olarak tetraploid ve çavdar diploiddir ve triploid hibritleri kısırdır; triploid tritikalenin kolşisin ile işlenmesi verimli heksaploid tritikale verir.

Dış bağlantılar

• NIOSH Emergency Response Database 6 Haziran 2012 tarihinde Wayback Machine sitesinde .
• Eugene E. Van Tamelen, Thomas A. Spencer Jr., Duff S. Allen Jr., Roy L. Orvis (1959). "The Total Synthesis of Colchicine". J. Am. Chem. Soc. 81 (23). ss. 6341-6342. doi:10.1021/ja01532a070. KB1 bakım: Birden fazla ad: yazar listesi ()

Kaynakça

1. ^ ^{a b} "Colchicine capsule". DailyMed. 27 Mart 2019 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 27 Mart 2019. 
2. ^ ^{a b c d e f} "Colchicine Monograph for Professionals". Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. 27 Mart 2019 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 27 Mart 2019. 
3. ^ ^{a b} Shekelle PG, Newberry SJ, FitzGerald JD, Motala A, O'Hanlon CE, Tariq A, Okunogbe A, Han D, Shanman R (January 2017). "Management of Gout: A Systematic Review in Support of an American College of Physicians Clinical Practice Guideline". Annals of Internal Medicine. 166 (1): 37-51. doi:10.7326/M16-0461. (PMID) 27802478. 
4. ^ Schachner LA, Hansen RC (2011). Pediatric Dermatology E-Book (İngilizce). Elsevier Health Sciences. s. 177. ISBN . 
5. ^ Hutchison SJ (2009). Pericardial Diseases: Clinical Diagnostic Imaging Atlas with DVD (İngilizce). Elsevier Health Sciences. s. 58. ISBN . 
6. ^ ^{a b} . National Prescribing Service, Australia. 14 Mayıs 2010. 30 Haziran 2012 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 14 Mayıs 2010. 
7. ^ ^{a b} British national formulary: BNF 76 (76 bas.). Pharmaceutical Press. 2018. ss. 1085-1086. ISBN .  . British national formulary. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). 26 Ocak 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 26 Ocak 2024.  Available online in UK only
8. ^ ^{a b} , Lauterio TJ, Wolfe HR (October 2014). "Mechanism of action of colchicine in the treatment of gout". Clinical Therapeutics. 36 (10): 1465-1479. doi:10.1016/j.clinthera.2014.07.017. (PMID) 25151572. 
9. ^ Wall WJ (2015). The Search for Human Chromosomes: A History of Discovery. Springer. s. 88. ISBN . 
10. ^ "The Top 300 of 2020". ClinCalc. 18 Mart 2020 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 7 Ekim 2022. 
11. ^ "Colchicine - Drug Usage Statistics". ClinCalc. 8 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 7 Ekim 2022. 
12. ^ ^{a b c d} Griffiths AJ, Gelbart WM, Miller JH (1999). "Modern Genetic Analysis: Changes in Chromosome Number". Modern Genetic Analysis. W. H. Freeman, New York. 23 Ocak 2019 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 3 Şubat 2024. 
13. ^ Chen LX, Schumacher HR (October 2008). "Gout: an evidence-based review". Journal of Clinical Rheumatology. 14 (5 Suppl): S55-S62. doi:10.1097/RHU.0b013e3181896921. (PMID) 18830092. 
14. ^ ^{a b c d e} "Colcrys (colchicine, USP) tablets 0.6 mg. Drug Approval Package". US Food and Drug Administration. 17 Şubat 2010. 20 Haziran 2019 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 19 Ağustos 2018. 
15. ^ "Information for Healthcare Professionals: New Safety Information for Colchicine (marketed as Colcrys)". A.B.D. Gıda ve İlaç Dairesi. 18 Ekim 2009 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 3 Şubat 2024. 
16. ^ Laubscher T, Dumont Z, Regier L, Jensen B (December 2009). "Taking the stress out of managing gout". Canadian Family Physician. 55 (12): 1209-1212. (PMC) 2793228 $2. (PMID) 20008601. 
17. ^ ^{a b c d} McKenzie BJ, Wechalekar MD, Johnston RV, Schlesinger N, Buchbinder R (August 2021). "Colchicine for acute gout". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2021 (8): CD006190. doi:10.1002/14651858.CD006190.pub3. (PMC) 8407279 $2. (PMID) 34438469. 
18. ^ Qaseem A, Harris RP, Forciea MA, Denberg TD, Barry MJ, Boyd C, Chow RD, Humphrey LL, Kansagara D, Vijan S, Wilt TJ (January 2017). "Management of Acute and Recurrent Gout: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians". Annals of Internal Medicine. 166 (1): 58-68. doi:10.7326/M16-0570. (PMID) 27802508. 
19. ^ ^{a b c d e f g h i j k l m n o p q r s} "Colchicine". Drugs.com. 1 Ocak 2017. 20 Ağustos 2018 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 19 Ağustos 2018. 
20. ^ Nelson K, Fuster V, Ridker P, et al. (2023 Aug) "Low-Dose Colchicine for Secondary Prevention of Coronary Artery Disease" 3 Şubat 2024 tarihinde Wayback Machine sitesinde .. J Am Coll Cardiol. 82 (7) 648–660. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2023.05.055
21. ^ ^{a b c} Cocco G, Chu DC, Pandolfi S (December 2010). "Colchicine in clinical medicine. A guide for internists". European Journal of Internal Medicine. 21 (6): 503-508. doi:10.1016/j.ejim.2010.09.010. (PMID) 21111934. 
22. ^ Puéchal X, Terrier B, Mouthon L, Costedoat-Chalumeau N, Guillevin L, Le Jeunne C (March 2014). "Relapsing polychondritis". Joint Bone Spine. 81 (2): 118-124. doi:10.1016/j.jbspin.2014.01.001. (PMID) 24556284. 
23. ^ Alabed S, Cabello JB, Irving GJ, Qintar M, Burls A, Nelson L (August 2014). "Colchicine for pericarditis". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014 (8): CD010652. doi:10.1002/14651858.CD010652.pub2. (PMC) 10645160 $2. (PMID) 25164988. 
24. ^ ^{a b c d e} Hoffman RS, Nelson LS, Goldfrank LR, Howland MA, Lewin NA, Smith SW (11 Nisan 2019). Goldfrank's toxicologic emergencies (Eleventh bas.). New York: McGraw-Hill. ISBN . OCLC 1020416505. 
25. ^ Portincasa P (2016). "Colchicine, Biologic Agents and More for the Treatment of Familial Mediterranean Fever. The Old, the New, and the Rare". Current Medicinal Chemistry. 23 (1): 60-86. doi:10.2174/0929867323666151117121706. (PMID) 26572612. 
26. ^ Lennerz C, Barman M, Tantawy M, Sopher M, Whittaker P (December 2017). "Colchicine for primary prevention of atrial fibrillation after open-heart surgery: Systematic review and meta-analysis" (PDF). International Journal of Cardiology. 249: 127-137. doi:10.1016/j.ijcard.2017.08.039. (PMID) 28918897. 27 Nisan 2019 tarihinde kaynağından (PDF). Erişim tarihi: 4 Şubat 2024. 
27. ^ Malik J, Javed N, Ishaq U, Khan U, Laique T (May 2020). "Is There a Role for Colchicine in Acute Coronary Syndromes? A Literature Review". Cureus. 12 (5): e8166. doi:10.7759/cureus.8166. (PMC) 7296886 $2. (PMID) 32550081. 
28. ^ Imazio M, Andreis A, Brucato A, Adler Y, De Ferrari GM (October 2020). "Colchicine for acute and chronic coronary syndromes". Heart. 106 (20): 1555-1560. doi:10.1136/heartjnl-2020-317108. (PMID) 32611559. 
29. ^ Nidorf SM, Fiolet AT, Mosterd A, Eikelboom JW, Schut A, Opstal TS, The SH, Xu XF, Ireland MA, Lenderink T, Latchem D, Hoogslag P, Jerzewski A, Nierop P, Whelan A, Hendriks R, Swart H, Schaap J, Kuijper AF, van Hessen MW, Saklani P, Tan I, Thompson AG, Morton A, Judkins C, Bax WA, Dirksen M, Alings M, Hankey GJ, Budgeon CA, Tijssen JG, Cornel JH, Thompson PL (November 2020). "Colchicine in Patients with Chronic Coronary Disease". The New England Journal of Medicine. 383 (19): 1838-1847. doi:10.1056/NEJMoa2021372. hdl:2066/229130. (PMID) 32865380. 
30. ^ ^{a b c d} "CDC - The Emergency Response Safety and Health Database: Biotoxin: Cochicine". Centers for Disease Control and Prevention, US Department of Health and Human Services. 9 Ocak 2016 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 31 Aralık 2015. 
31. ^ ^{a b c d e f g h} Finkelstein Y, Aks SE, Hutson JR, Juurlink DN, Nguyen P, Dubnov-Raz G, Pollak U, Koren G, Bentur Y (June 2010). "Colchicine poisoning: the dark side of an ancient drug". Clinical Toxicology. 48 (5): 407-414. doi:10.3109/15563650.2010.495348. (PMID) 20586571. 
32. ^ ^{a b} Doogue M (2014). "Colchicine – extremely toxic in overdose" (PDF). Christchurch and Canterbury District Health Board, New Zealand. 2 Mart 2018 tarihinde kaynağından (PDF). Erişim tarihi: 23 Ağustos 2018. 
33. ^ Jankowski W, Kurek J, Barczyński P, Hoffmann M (April 2017). "Quantum-chemical, NMR, FT IR, and ESI MS studies of complexes of colchicine with Zn(II)". Journal of Molecular Modeling. 23 (4): 127. doi:10.1007/s00894-017-3306-z. (PMC) 5393104 $2. (PMID) 28321655. 
34. ^ Schwier NC, Cornelio CK, Boylan PM (April 2022). "A systematic review of the drug-drug interaction between statins and colchicine: Patient characteristics, etiologies, and clinical management strategies". Pharmacotherapy. 42 (4): 320-333. doi:10.1002/phar.2674. (PMID) 35175631. 
35. ^ Graham W, Roberts JB (March 1953). "Intravenous colchicine in the management of gouty arthritis". Annals of the Rheumatic Diseases. 12 (1): 16-19. doi:10.1136/ard.12.1.16. (PMC) 1030428 $2. (PMID) 13031443. 
36. ^ ^{a b} "Colcrys (colchicine). Summary review for regulatory action" (PDF). Center for Drug Evaluation and Research, US Food and Drug Administration. 30 Temmuz 2009. 10 Şubat 2017 tarihinde kaynağından (PDF). Erişim tarihi: 19 Ağustos 2018. 
37. ^ Hartung EF (September 1954). "History of the use of colchicum and related medicaments in gout; with suggestions for further research". Annals of the Rheumatic Diseases. 13 (3): 190-200. doi:10.1136/ard.13.3.190. (PMC) 1006735 $2. (PMID) 13198053.  (free BMJ registration required)
38. ^ Ebadi MS (2007). Pharmacodynamic basis of herbal medicine. CRC Press. ISBN . 
39. ^ Pelletier PS, Caventou JB (1820). "Examen chimique des plusieurs végétaux de la famille des colchicées, et du principe actif qu'ils renferment. [Cévadille (veratrum sabadilla); hellébore blanc (veratrum album); colchique commun (colchicum autumnale)]" [Chemical examination of several plants of the meadow saffron family, and of the active principle that they contain.]. Annales de Chimie et de Physique. 14: 69-81. 14 Ocak 2023 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 4 Şubat 2024. 
40. ^ Geiger, Ph. L. (1833) "Ueber einige neue giftige organische Alkalien" 14 Ocak 2023 tarihinde Wayback Machine sitesinde . (On some new poisonous organic alkalis) Annalen der Pharmacie, 7 (3) : 269-280; colchicine is discussed on pages 274-276.
41. ^ Dewar MJ (3 Şubat 1945). "Structure of colchicine". Nature. 155 (3927): 141-142. Bibcode:1945Natur.155..141D. doi:10.1038/155141d0.  Dewar did not prove the structure of colchicine; he merely suggested that it contained two seven-membered rings. Colchicine's structure was determined by X-ray crystallography in 1952 King MV, de Vries JL, Pepinsky R (July 1952). "An x-ray diffraction determination of the chemical structure of colchicine". Acta Crystallographica. 5 (4): 437-440. Bibcode:1952AcCry...5..437K. doi:10.1107/S0365110X52001313.  Its total synthesis was first accomplished in 1959 Eschenmoser A (1959). "Synthese des Colchicins". Angewandte Chemie. 71 (20): 637-640. Bibcode:1959AngCh..71..637S. doi:10.1002/ange.19590712002. 
42. ^ Albert Eschenmoser 16 Temmuz 2023 tarihinde Wayback Machine sitesinde . The Franklin Institute. fi.edu. Accessed 24 Sep 2023.
43. ^ "Colchicine". PubChem. National Center for Biotechnology Information. 28 Ekim 2021 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 7 Kasım 2021. 
44. ^ Sapra S, Bhalla Y, Sharma S, Singh G, Nepali K, Budhiraja A, Dhar KL (13 Mayıs 2012). "Colchicine and its various physicochemical and biological aspects". Medicinal Chemical Research. 22 (2): 531. doi:10.1007/s00044-012-0077-z. 12 Kasım 2021 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 7 Kasım 2021. 
45. ^ Sagorin C, Ertel NH, Wallace SL (March 1972). "Photoisomerization of colchicine. Loss of significant antimitotic activity in human lymphocytes". Arthritis and Rheumatism. 15 (2): 213-217. doi:10.1002/art.1780150213. (PMID) 5027606. 
46. ^ "40 CFR Appendix A to Part 355, The List of Extremely Hazardous Substances and Their Threshold Planning Quantities". LII / Legal Information Institute (İngilizce). 7 Kasım 2017 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 11 Mart 2018. 
47. ^ ^{a b} "Colchicine images". Drugs.com. 6 Ağustos 2018. 21 Ağustos 2018 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 21 Ağustos 2018. 
48. ^ Dermen H, Emsweller SL (1961). "The use of colchicine in plant breeding". archive.org. Erişim tarihi: 26 Nisan 2016.