Azərbaycanca AzərbaycancaБеларускі БеларускіDansk DanskDeutsch DeutschEspañola EspañolaFrançais FrançaisIndonesia IndonesiaItaliana Italiana日本語 日本語Қазақ ҚазақLietuvos LietuvosNederlands NederlandsPortuguês PortuguêsРусский Русскийසිංහල සිංහලแบบไทย แบบไทยTürkçe TürkçeУкраїнська Українська中國人 中國人United State United StateAfrikaans Afrikaans
Destek
www.wikipedia.tr-tr.nina.az

Opioidler haşhaş bitkisinde bulunan doğal maddelerden türetilen veya onları taklit eden bir ilaç sınıfıdır Opi

Opiod

Opiod

Opioidler, haşhaş bitkisinde bulunan doğal maddelerden türetilen veya onları taklit eden bir ilaç sınıfıdır. Opioidler, ağrı kesici de dahil olmak üzere çeşitli etkiler üretmek için beyinde çalışır. Bir madde sınıfı olarak, morfin benzeri etkiler üretmek için üzerinde etki gösterirler.

Opioid
image
Prototipik opioid olan morfinin kimyasal yapısı.
İlaç sınıfı
Sınıf tanımlayıcıları
AmaçAğrı kesici
ATC kodu
Etki modu
MeSHD000701
Vikiveri öğesi

'Opioid' ve 'opiat' terimleri bazen birbirlerinin yerine kullanılmaktadır, ancak bu ilaçların üretim süreçlerine bağlı olarak önemli farklılıklar vardır.

Tıbbi olarak öncelikle anestezi de dahil olmak üzere ağrı kesici olarak kullanılırlar. Diğer tıbbi kullanımlar arasında ishalin baskılanması, opioid kullanım bozukluğu için replasman tedavisi, tersine çevrilmesi ve öksürüğün bastırılması sayılabilir. gibi son derece güçlü opioidler sadece veteriner kullanımı için onaylanmıştır. Opioidler ayrıca öforik etkileri veya yoksunluk sendromunu önlemek için tıbbi olmayacak şekilde de sıklıkla kullanılır. Opioidler ölüme neden olabilir ve Amerika Birleşik Devletleri'nde infazlar için kullanılmıştır.

Opioidlerin yan etkileri kaşıntı, sedasyon, mide bulantısı, solunum depresyonu, kabızlık ve öfori içerebilir. Uzun süreli kullanım toleransa neden olabilir, yani aynı etkiyi elde etmek için artan dozların gerekli olduğu anlamına gelir ve fiziksel bağımlılık, ilacın aniden kesilmesinin hoş olmayan yoksunluk semptomlarına yol açtığı anlamına gelir. Öfori rekreasyonel kullanımı çeker ve opioidlerin rekreasyonel kullanımının sık sık, artan rekreasyonel kullanımı tipik olarak bağımlılıkla sonuçlanır. Benzodiazepinler gibi diğer depresan ilaçlarla aşırı dozda veya eşzamanlı kullanım genellikle solunum depresyonundan ölümle sonuçlanır.

Opioidler, esas olarak merkezi ve periferik sinir sisteminde ve gastrointestinal sistemde bulunan opioid reseptörlerine bağlanarak etki eder. Bu reseptörler, opioidlerin hem psikoaktif hem de somatik etkilerine aracılık eder. Opioid ilaçlar, ishal önleyici ilaç loperamid gibi kısmi agonistleri ve opioid kaynaklı kabızlık için gibi antagonistleri içerir; bunlar kan-beyin bariyerini geçmez, ancak diğer opioidlerin bu reseptörlere bağlanmasını engelleyebilir.

Opioidler bağımlılık yaptığından ve ölümcül doz aşımına neden olabileceğinden, çoğu . 2013 yılında, 28 ile 38 milyon insan opioidleri yasa dışı olarak kullandı (15 ile 65 yaş arasındaki küresel nüfusun %0,6 ile %0,8'i). 2011 yılında, Amerika Birleşik Devletleri'nde tahmini 4 milyon insan opioidleri rekreasyonel olarak kullandı veya onlara bağımlıydı. 2015 itibarıyla, artan rekreasyonel kullanım ve bağımlılık oranları, opioid ilaçların aşırı reçetelenmesine ve ucuz yasadışı eroine bağlanmaktadır. Tersine, aşırı reçeteleme, abartılı yan etkiler ve opioidlerden bağımlılık konusundaki korkular benzer şekilde ağrının yetersiz tedavisi için suçlanmaktadır.

Terminoloji

Opioid bağımlılığı hakkında eğitici bir video.

Opioidler, morfinin kendisi de dahil olmak üzere afyondan türetilen bu tür ilaçları ifade eden eski bir terim olan opiatları içerir. Diğer opioidler hidrokodon, oksikodon ve fentanil gibi yarı sentetik ve sentetik ilaçlardır; nalokson gibi antagonist ilaçlar ve endorfinler gibi .Afyon ve narkotik terimleri bazen opioid ile eş anlamlı olarak karşımıza çıkmaktadır. Afyon, afyon haşhaşının reçinesinde bulunan doğal alkaloidlerle sınırlıdır, ancak bazıları yarı sentetik türevleri içerir. Amerikan yasal terimi olarak 'uyuşukluk' veya 'uyku' anlamına gelen kelimelerden türetilen narkotik, kokain ve opioidleri ve bunların kaynak materyallerini ifade eder; ayrıca herhangi bir yasadışı veya kontrollü psikoaktif ilaca gevşek bir şekilde uygulanır. Bazı yargı bölgelerinde kontrol edilen tüm uyuşturucular yasal olarak uyuşturucu olarak sınıflandırılmıştır. Terim aşağılayıcı çağrışımlara sahip olabilir ve bu durumda kullanımı genellikle önerilmez.

Tıbbi kullanımlar

image
Kimyasal yapıları belirtilen opiatlar, yarı sentetik türevleri ve tamamen sentetik opioidler. Birçok klasik opiat, modern terminolojide opioid olarak da adlandırılır.

Ağrı

Zayıf opioid kodein, düşük dozlarda ve bir veya daha fazla başka ilaçla birlikte, hafif ağrıları tedavi etmek için reçeteli ilaçlarda ve reçetesiz olarak yaygın olarak bulunur. Diğer opioidler genellikle orta ile şiddetli ağrıların giderilmesi için kullanılır.

Akut ağrı

Opioidler akut ağrının tedavisinde etkilidir (ameliyat sonrası ağrı gibi). Orta ile şiddetli akut ağrının hızlıca giderilmesi için, opioidler hızlı başlangıçları, etkinlikleri ve azalmış bağımlılık riskleri nedeniyle sıklıkla tercih edilen tedavidir. Bununla birlikte, yeni bir rapor, ameliyat veya travma sonrası akut ağrı yönetimi için opioid analjezikler başlatıldığında uzun süreli opioid kullanımı için açık bir risk göstermiştir. Ayrıca, palyatif bakımda, kanser gibi bazı terminal durumlarda ve romatoid artrit gibi dejeneratif durumlarda ortaya çıkabilecek şiddetli, kronik, sakat bırakıcı ağrıya yardımcı olmak için önemli oldukları bulunmuştur. Birçok durumda opioidler, kronik kanser ağrısı olanlar için başarılı bir uzun vadeli bakım stratejisidir.

ABD'deki tüm eyaletlerin yarısından biraz fazlası, akut ağrı için opioidlerin reçete edilmesini veya dağıtılmasını kısıtlayan yasalar çıkarmıştır.

Kronik kanser dışı ağrı

Kılavuzlar, opioid riskinin, baş ağrısı, sırt ağrısı ve fibromiyalji dahil olmak üzere kanser dışı kronik durumların çoğu için kullanıldığında faydalarından daha büyük olduğunu öne sürmüştür. Bu nedenle kronik kanser dışı ağrılarda dikkatli kullanılmalıdırlar. Kullanılırsa fayda ve zararlar en az üç ayda bir yeniden değerlendirilmelidir.

Kronik ağrının tedavisinde, opioidler, parasetamol/asetaminofen, ibuprofen veya naproksen gibi NSAID'ler dahil olmak üzere diğer daha az riskli ağrı kesiciler düşünüldükten sonra denenecek bir seçenektir.Fibromiyalji veya migrenin neden olduğu ağrı da dahil olmak üzere bazı kronik ağrı türleri, tercihen opioidler dışındaki ilaçlarla tedavi edilir. Kronik nöropatik ağrıyı azaltmak için opioidlerin kullanılmasının etkinliği belirsizdir.

Opioidler baş ağrısı için birinci basamak tedavi olarak kontrendikedir, çünkü uyanıklığı bozar, bağımlılık riski taşır ve epizodik baş ağrılarının kronikleşme riskini arttırır. Opioidler ayrıca baş ağrısı ağrısına karşı duyarlılığın artmasına neden olabilir. Diğer tedaviler başarısız olduğunda veya kullanılamadığında, hasta kronik baş ağrısının gelişmesini önlemek için izlenebilirse opioidler baş ağrısı tedavisi için uygun olabilir.

Opioidler malign olmayan kronik ağrıların tedavisinde daha sık kullanılmaktadır. Bu uygulama günümüzde bağımlılık ve opioidlerin kötüye kullanımı ile ilgili yeni ve büyüyen bir soruna yol açmıştır. Çeşitli olumsuz etkiler nedeniyle, kronik ağrının uzun süreli yönetimi için opioidlerin kullanımı, diğer daha az riskli ağrı kesicilerin etkisiz bulunmadığı sürece endike değildir. Sinir ağrısı, migren ve fibromiyalji gibi sadece periyodik olarak ortaya çıkan kronik ağrı, sıklıkla opioidler dışındaki ilaçlarla daha iyi tedavi edilir. Parasetamol, ibuprofen ve naproksen dahil olmak üzere steroid olmayan antiinflamatuar ilaçlar daha güvenli alternatifler olarak kabul edilir. Sıklıkla oksikodon ((Percocet)) ile kombine parasetamol ve hidrokodon () ile kombine ibuprofen gibi opioidlerle birlikte kullanılırlar, bu da , ancak aynı zamanda rekreasyonel kullanımı caydırmayı amaçlar.

Diğer

Öksürük

Kodein bir zamanlar öksürük bastırıcılarda "altın standart" olarak görülüyordu, ancak bu pozisyonu günümüzde sorgulanmaktadır. Son zamanlarda yapılan bazı plasebo kontrollü çalışmalar, çocuklarda akut öksürük de dahil olmak üzere bazı nedenlerden dolayı plasebodan daha iyi olmayabileceğini bulmuştur. Bu nedenle çocuklar için önerilmez. Ek olarak, hidrokodonun çocuklarda yararlı olduğuna dair bir kanıt yoktur. Benzer şekilde 2012 Hollanda kılavuzu, akut öksürüğün tedavisi ile ilgili kullanımını önermemektedir. (Uzun zamandır kodein kadar etkili bir öksürük bastırıcı olduğu iddia edilen opioid analog dekstrometorfan benzer şekilde birkaç yeni çalışmada çok az fayda göstermiştir.)

Düşük doz morfin kronik öksürüğe yardımcı olabilir, ancak kullanımı yan etkilerle sınırlıdır.

İshal ve kabızlık

İshal baskın irritabl bağırsak sendromu vakalarında, ishali baskılamak için opioidler kullanılabilir. Loperamid, ishali baskılamak için kullanılan reçetesiz olarak kullanılabilen bir opioiddir.

İshali bastırma yeteneği, opioidler birkaç haftadan fazla kullanıldığında kabızlık da üretir. Periferik olarak seçici bir opioid antagonisti olan , opioid kaynaklı kabızlığı tedavi etmek için artık mevcuttur.

Nefes darlığı

Opioidler, özellikle kanser ve KOAH gibi ileri seviye hastalıklarda nefes darlığına yardımcı olabilir. Bununla birlikte, yakın zamanda yapılan iki sistematik literatür incelemesinden elde edilen bulgular, opioidlerin ilerlemiş kanserli hastalarda nefes darlığı tedavisinde mutlaka daha etkili olmadığını ortaya koymuştur.

Huzursuz bacak sendromu

Tipik olarak ilk tedavi yöntemi olmamakla birlikte, oksikodon ve metadon gibi opioidler bazen şiddetli ve dirençli huzursuz bacak sendromunun tedavisinde kullanılır.

Hiperaljezi

(OIH), kronik opioid maruziyetinden sonraki hastalarda belirgindir.

Yan etkiler

Opioidlerin yan etkileri

Her yıl dünya çapında 69.000 kişi nedeniyle ölmekte ve 15 milyon kişi opioid bağımlılığına sahiptir.

Yaşlı yetişkinlerde, opioid kullanımı "sedasyon, bulantı, kusma, kabızlık, idrar retansiyonu ve düşmeler" gibi artan yan etkilerle ilişkilidir. Sonuç olarak, opioid alan yaşlı yetişkinlerin yaralanma riski daha fazladır. Opioidler, aspirin ve parasetamol gibi diğer birçok ilacın aksine herhangi bir spesifik organ toksisitesine neden olmaz. Üst gastrointestinal kanama ve böbrek toksisitesi ile ilişkili değildirler.

Akut bel ağrısı ve osteoartrit tedavisi için opioidlerin reçete edilmesi uzun vadeli olumsuz etkilere sahip gibi görünmektedir.

USCDC'ye göre, metadon 1999-2010 yılları arasında ABD'de opioid bağlantılı ölümlerin %31'inde ve diğer opioidlerden çok daha yüksek oranda, tek uyuşturucu olarak %40'ında yer almıştır. Uzun süreli opioid çalışmaları, birçoğunun onları durdurduğunu ve küçük yan etkilerin yaygın olduğunu bulmuştur. Bağımlılık yaklaşık %0.3 oranında gerçekleşti. Amerika Birleşik Devletleri'nde 2016 yılında opioid doz aşımı, 10.000 kişiden 1,7'sinin ölümüyle sonuçlandı.

Takviye bozuklukları

Tolerans

Tolerans, ilaç etkilerinin azalmasıyla sonuçlanan karakterize edilen bir süreçtir. Reseptör sıklıkla önemli bir rol oynayabilirken, diğer mekanizmalar da bilinmektedir. Tolerans, bazı etkiler için diğerlerinden daha belirgindir; Duygudurum, kaşıntı, idrar retansiyonu ve solunum depresyonu üzerindeki etkilere karşı tolerans yavaş gelişir, ancak analjezi ve diğer fiziksel yan etkilere karşı daha çabuk oluşur. Bununla birlikte, kabızlık veya miyoz (gözbebeğinin iki milimetreye eşit veya daha az daralması) için tolerans gelişmez. Bununla birlikte, bazı yazarlar toleransın miyozise dönüştüğünü ileri sürerek bu fikre meydan okunmuştur.

Opioidlere tolerans, aşağıdakiler de dahil olmak üzere bir dizi madde tarafından azaltılır:

Tolerans, vücudun sıklıkla mevcut olan bir ilaca uyum sağladığı ve genellikle aynı etkiyi elde etmek için zaman içinde aynı ilacın daha yüksek dozlarını gerektirdiği fizyolojik bir süreçtir. Uzun süreler boyunca yüksek dozda opioid alan kişilerde sık görülen bir durumdur, ancak kötüye kullanım veya bağımlılık ile herhangi bir ilişki öngörmemektedir.

Fiziksel bağımlılık

Fiziksel bağımlılık, vücudun bir maddenin, bu durumda opioid ilacının varlığına fizyolojik adaptasyonudur. Madde kesildiğinde, doz aniden azaltıldığında veya özellikle opioidler söz konusu olduğunda, bir antagonist (örn. nalokson) veya bir agonist-antagonist (örn. pentazosin) uygulandığında yoksunluk semptomlarının gelişmesi ile tanımlanır. Fiziksel bağımlılık, bazı ilaçların normal ve beklenen bir yönüdür ve mutlaka hastanın bağımlı olduğu anlamına gelmez. Opiatlar için yoksunluk belirtileri, şiddetli disfori, başka bir afyon dozu için özlem, sinirlilik, terleme, bulantı, burun akıntısı, titreme, kusma ve kas ağrısını içerebilir. Opioid alımını günler ve haftalar içinde yavaş yavaş azaltmak, yoksunluk semptomlarını azaltabilir veya ortadan kaldırabilir. Çekilme hızı ve şiddeti, opioidin yarı ömrüne bağlıdır; eroin ve morfin yoksunluğu metadon yoksunluğundan daha hızlı gerçekleşir. Akut yoksunluk evresini genellikle aylarca sürebilen uzun süreli bir depresyon ve uykusuzluk evresi takip eder. Opioid yoksunluğu semptomları, klonidin gibi diğer ilaçlarla tedavi edilebilir. Fiziksel bağımlılık, uyuşturucu kötüye kullanımını veya gerçek bağımlılığı öngörmez ve toleransla aynı mekanizma ile yakından ilişkilidir. ile ilgili anekdotsal fayda iddiaları olsa da madde bağımlılığında kullanımını destekleyen veriler yetersizdir.

Düzenli dozlarda opioid alan kritik hastalar, sık görülen bir sendrom olarak iyatrojenik yoksunluk yaşarlar.

Bağımlılık

Uyuşturucu bağımlılığı, tipik olarak belirli ilaçların yanlış kullanımıyla ilişkili, zamänla ve daha yüksek ilaç dozajlarıyla gelişen karmaşık bir dizi davranıştır. Bağımlılık, etkilenen kişinin tehlikeli veya sağlıksız sonuçlara yol açan eylemlerde ısrar ettiği ölçüde psikolojik zorlamayı içerir. Opioid bağımlılığı, tıbbi nedenlerle reçete edildiği gibi ağızdan opioid almak yerine, veya enjeksiyonu içerir.

Avusturya, Bulgaristan ve Slovakya gibi Avrupa ülkelerinde, buprenorfin veya metadonun yan etkilerini iyi tolere edemeyen hastalar için opiat ikame tedavisinde (OİT) yavaş salınımlı oral morfin formülasyonları kullanılmaktadır. Buprenorfin, bağımlılığın daha uzun süreli tedavisi için nalokson ile birlikte de kullanılabilir. Birleşik Krallık da dahil olmak üzere diğer Avrupa ülkelerinde bu, değişen bir kabul ölçeğinde olsa da OİT için yasal olarak kullanılmaktadır.

Yavaş salınan ilaç formülasyonları, ağrı hastalarına hala meşru ağrı kesici ve kullanım kolaylığı sağlamaya çalışırken, kötüye kullanımı engellemeyi ve bağımlılık oranlarını düşürmeyi amaçlamaktadır. Bununla birlikte, bu tür müstahzarların etkinliği ve güvenliği hakkında sorular devam etmektedir. Daha fazla kurcalamaya dayanıklı ilaçlar şu anda FDA tarafından pazar onayı için denemeler ile değerlendirilmektedir.

Mevcut kanıt miktarı yalnızca zayıf bir sonuca varılmasına izin verir, ancak madde kullanım bozukluğu öyküsü olmayan hastalarda opioid kullanımını uygun şekilde yöneten bir doktorun, bağımlılık geliştirme veya diğer ciddi yan etkiler açısından çok az riskle uzun süreli ağrı kesici sağlayabileceğini düşündürür.

Opioidlerle ilgili sorunlar şunları içerir:

  • Bazı insanlar opioidlerin tüm ağrılarını gidermediğini fark edebilirler.
  • Bazı insanlar, opioidlerin yan etkilerinin, terapinin yararından daha ağır basan sorunlara yol açtığını düşünebilirler.
  • Bazı insanlar zamanla opioidlere tolerans geliştirir. Bu, faydayı sürdürmek için ilaç dozlarını artırmalarını gerektirir ve bu da istenmeyen yan etkileri artırır.
  • Uzun süreli opioid kullanımı, hastanın ağrıya duyarlılığının arttığı bir durum olan neden olabilir.

Tüm opioidler yan etkilere neden olabilir. Ağrıyı gidermek için opioid alan hastalarda sık görülen yan etkiler bulantı ve kusma, uyuşukluk, kaşıntı, ağız kuruluğu, baş dönmesi ve kabızlığı içerir.

Mide bulantısı ve kusma

Bulantıya tolerans, antiemetiklerin (örneğin, gece bir kez düşük doz haloperidol) çok etkili olduğu 7-10 gün içinde ortaya çıkar.[] Tardif diskinezi gibi ciddi yan etkiler nedeniyle haloperidol artık nadiren kullanılmaktadır. Benzer risklere sahip olmasına rağmen, ilgili bir ilaç olan proklorperazin daha sık kullanılır. Ondansetron veya gibi daha güçlü antiemetikler, daha yüksek maliyetlerine rağmen, bazen bulantı şiddetli veya sürekli ve rahatsız edici olduğunda kullanılır. Daha ucuz bir alternatif, domperidon ve metoklopramid gibi dopamin antagonistleridir. Domperidon kan-beyin bariyerini geçmez ve ters merkezi antidopaminerjik etkiler üretmez, ancak opioid emetik etkisini bloke eder. Bu illaç ABD'de mevcut değildir.

Antikolinerjik özelliklere sahip bazı antihistaminikler (örneğin veya difenhidramin) de etkili olabilir. Birinci nesil antihistamin hidroksizin, hareket bozukluklarına neden olmaması ve ayrıca analjezik koruyucu özelliklere sahip olması gibi ek avantajlarla birlikte çok yaygın olarak kullanılmaktadır. Δ9-tetrahidrokanabinol bulantı ve kusmayı giderir; aynı zamanda daha düşük dozlarda opioid kullanımına izin veren, bulantı ve kusmayı azaltan analjezi üretir.

Kusma, beynin kusma merkezi olan üzerindeki doğrudan etkinin yanı sıra, (büyük hacimli kusma, kusmayla geçen kısa süreli mide bulantısı, özofagal reflü, epigastrik dolgunluk, erken doyma) kaynaklanır. Kusma böylece prokinetik ajanlar (örn. domperidon veya metoklopramid) tarafından önlenebilir. Kusma zaten başlamışsa bu ilaçların oral olmayan bir yolla (örn. metoklopramid için subkutan, domperidon için rektal yoldan) uygulanması gerekir.

  • Prokinetik ajanlar (örn. domperidon)
  • Antikolinerjik ajanlar (örn. )

Kanıtlar, opioid içeren anestezinin postoperatif bulantı ve kusma ile ilişkili olduğunu göstermektedir.

Opioid kullanan kronik ağrısı olan hastalarda ağrıda ve fiziksel işlevde küçük iyileşmeler ve kusma riskinde artış olmuştur.

Somnolans

toleransı genellikle 5-7 gün içinde gelişir, ancak zahmetliyse alternatif bir opioide geçmek genellikle yardımcı olur. Fentanil, morfin ve diamorfin (eroin) gibi belirli opioidler özellikle yatıştırıcı olma eğilimindeyken; oksikodon, tilidin ve meperidin (petidin) gibi diğerleri nispeten daha az sedasyon üretme eğilimindedir, ancak bireysel hastaların yanıtları belirgin şekilde değişebilir ve bir dereceye kadar deneme ve belirli bir hasta için en uygun ilacı bulmak için hata gerekebilir. Aksi takdirde, CNS uyarıcıları ile tedavi genellikle etkilidir.

Kaşıntı

Ağrıyı gidermek için opioidler kullanıldığında kaşıntı ciddi bir sorun olmama eğilimindedir, ancak antihistaminikler, ortaya çıktığında kaşıntıya karşı koymak için yararlıdır. Feksofenadin gibi yatıştırıcı olmayan antihistaminikler, opioid kaynaklı uyuşukluğun artmasını engelledikleri için sıklıkla tercih edilir. Bununla birlikte, gibi bazı yatıştırıcı antihistaminikler, daha küçük dozlarda opioidlerin kullanılmasına izin veren sinerjik bir ağrı giderici etki üretebilir. Sonuç olarak, Meprozin (meperidin/prometazin) ve Diconal (/siklizin) gibi çeşitli opioid/antihistaminik kombinasyon ürünleri pazarlanmıştır ve bunlar aynı zamanda opioid kaynaklı mide bulantısını da azaltabilir.

Kabızlık

Opioid kaynaklı kabızlık (OKK), uzun süreli opioid alan kişilerin %90 ile 95'inde gelişir. Bu soruna tolerans genellikle gelişmediğinden, uzun süreli opioid kullanan çoğu kişinin müshil veya alması gerekir.

OKK tedavisi ardışıktır ve ciddiyete bağlıdır. İlk tedavi şekli farmakolojik değildir ve diyet lifi, sıvı alımı (günde yaklaşık 15 L) ve fiziksel aktivite gibi yaşam tarzı değişikliklerini içerir. Farmakolojik olmayan önlemler etkisiz ise, dışkı yumuşatıcılar (örn. polietilen glikol), yığın oluşturan laksatifler (örn. ), uyarıcı laksatifler (örn. , senna) ve/veya lavman dahil laksatifler kullanılabilir. OKK için yaygın bir müshil rejimi, docusate ve bisakodil kombinasyonudur.[] Ozmotik laksatifler, , polietilen glikol ve magnezyum sütü (magnezyum hidroksit) ve ayrıca mineral yağ (bir yağlayıcı müshil) de yaygın olarak kullanılır.

Laksatifler yeterince etkili değilse (ki bu genellikle böyledir), bromür, , alvimopan veya nalokson ( olduğu gibi) gibi periferik olarak seçici bir opioid antagonisti içeren opioid formülasyonları veya rejimleri denenebilir. Bir 2018 Cochrane incelemesi, kanıtların alvimopan, nalokson veya metilnaltrekson bromür için geçici olduğunu bulmuştur.[] Ağız yoluyla Nalokson güncellemesi en etkili gibi görünmektedir. Günlük 0,2 mg naldemedin dozunun, OKK hastalarında semptomları önemli ölçüde iyileştirdiği gösterilmiştir.

, uzun süreli kullanıcılarda kabızlığın etkisini en aza indirmek için önerilen bir yöntemdir. Tüm opioidler kabızlığa neden olurken, ilaçlar arasında bazı farklılıklar vardır; çalışmalar, tramadol, tapentadol, metadon ve fentanilin nispeten daha az kabızlığa neden olabileceğini düşündürürken, kodein, morfin, oksikodon veya hidromorfon ile kabızlık nispeten daha şiddetli olabilir.

Solunum depresyonu

Solunum depresyonu, opioid kullanımıyla ilişkili en ciddi advers reaksiyondur, ancak genellikle opioid kullanmamış bir hastada tek bir intravenöz dozun kullanımıyla görülür. Ağrıyı gidermek için düzenli olarak opioid alan hastalarda solunum depresyonuna tolerans hızla oluşur, bu nedenle klinik bir sorun değildir. Solunum depresyonunu kısmen bloke edebilen birkaç ilaç geliştirilmiştir, ancak şu anda bu amaç için onaylanmış tek solunum uyarıcısı, bu uygulamada yalnızca sınırlı etkinliğe sahip olan doksapramdır. ve gibi daha yeni ilaçlar çok daha etkili olabilir.[]

  • Solunum uyarıcıları: agonistleri (örn. doksapram), (örn. ), δ-opioid agonistleri (örn. ) ve AMPAkinler (örn. ) analjeziyi etkilemeden opioidlerin neden olduğu solunum depresyonunu azaltabilir, ancak bu ilaçların çoğu sadece orta derecede etkilidir veya insanlarda kullanımını engelleyen yan etkileri vardır. ve gibi 5-HT1A agonistleri de opioid kaynaklı solunum depresyonuna karşı koyar, ancak aynı zamanda analjeziyi azaltır, bu da bu uygulama için kullanışlılıklarını sınırlar.
  • Opioid antagonistleri (örn. nalokson, nalmefen, )

Opioid uygulamasından sonraki ilk 24 saat, yaşamı tehdit eden solunum depresyonu açısından en kritik olan gibi görünmektedir, ancak opioid kullanımına daha dikkatli bir yaklaşımla önlenebilir olabilir.

Kardiyak, solunum hastalığı ve/veya obstrüktif uyku apnesi olan hastalar solunum depresyonu için yüksek risk altındadır.

Artan ağrı duyarlılığı

- ağrıyı gidermek için opioid kullanan kişilerin paradoksal olarak bu ilacın bir sonucu olarak daha fazla ağrı yaşadığı - bazı insanlarda gözlenmiştir. Bu fenomen, nadir olmakla birlikte, palyatif bakım alan bazı kişilerde, çoğunlukla doz hızla artırıldığında görülür. Karşılaşılırsa, birkaç farklı opioid ağrı kesici ilaç arasında rotasyon, gelişimini azaltabilir. Opioid kaynaklı hiperaljezi daha çok kronik kullanımda veya kısa süreli yüksek dozlarda ortaya çıkar, ancak bazı araştırmalar bunun çok düşük dozlarda da ortaya çıkabileceğini düşündürmektedir.

Bazen nöropatik ağrının kötüleşmesine eşlik eden hiperaljezi ve allodini gibi yan etkiler, opioid analjeziklerle uzun süreli tedavinin sonuçları olabilir, özellikle de artan tolerans, zaman içinde etkinlik kaybına ve bunun sonucunda ilerleyen doz artışına neden olduğunda. Bu durum büyük ölçüde opioid ilaçların , ve Toll benzeri reseptör 4 dahil olmak üzere üç klasik opioid reseptörü dışındaki hedeflerdeki etkilerinin bir sonucu gibi görünmektedir ve hayvan modellerinde sırasıyla , veya gibi bu hedeflerdeki antagonistlerle önlenebilir. Günümüzde insanlarda opioid kaynaklı hiperaljeziye karşı koymak için özel olarak onaylanmış hiçbir ilaç yoktur ve ciddi vakalarda tek çözüm opioid analjeziklerin kullanımının kesilmesi ve bunların opioid olmayan analjezik ilaçlarla değiştirilmesi olabilir. Bununla birlikte, bu yan etkinin gelişimine karşı bireysel hassasiyet yüksek oranda doza bağlı olduğundan ve hangi opioid analjeziğin kullanıldığına bağlı olarak değişebileceğinden, birçok hasta opioid ilacın dozunu azaltarak (genellikle ek bir opioid olmayan analjezik ilavesiyle birlikte), farklı yaparak veya nöropatik ağrıyı da önleyen karma etki tarzına sahip daha hafif bir opioide, özellikle tramadol veya tapentadole geçerek bu yan etkiden kaçınabilir.

Diğer yan etkiler

Düşük cinsiyet hormonu seviyeleri

Klinik çalışmalar, tıbbi ve eğlence amaçlı opioid kullanımını farklı cinsiyetlerde hipogonadizm (düşük cinsiyet hormonu seviyeleri) ile tutarlı bir şekilde ilişkilendirmiştir. Bu etki doza bağlıdır. Çoğu çalışma, kronik opioid kullanıcılarının çoğunun (belki de %90'ının) hipogonadizm geliştirdiğini göstermektedir. 2015 yılında yapılan bir ve meta-analiz, opioid tedavisinin erkeklerde testosteron seviyelerini ortalama 165 ng/dL (5,7 nmol/L) kadar baskıladığını ve bunun da testosteron seviyesinde neredeyse %50'lik bir azalmaya neden olduğunu ortaya koymuştur. Buna karşılık, opioid tedavisi kadınlarda testosteron seviyelerini önemli ölçüde etkilememiştir. Bununla birlikte, opioidler lüteinizan hormon (LH) üretimini sınırlayarak kadınlarda menstrüasyona da müdahale edebilir. Opioid kaynaklı hipogonadizm, muhtemelen östradiol eksikliğine bağlı olarak opioid kullanımının osteoporoz ve kemik kırılması ile güçlü ilişkisine neden olmaktadır. Ayrıca ağrıyı artırabilir ve böylece opioid tedavisinin amaçlanan klinik etkisine müdahale edebilir. Opioid kaynaklı hipogonadizm muhtemelen hipotalamus ve hipofiz bezindeki opioid reseptörlerinin agonizminden kaynaklanmaktadır.[] Bir çalışma, eroin bağımlılarının depresif testosteron seviyelerinin yoksunluktan sonraki bir ay içinde normale döndüğünü, bu da etkinin kolayca geri döndürülebilir olduğunu ve kalıcı olmadığını düşündürmektedir.[] 2013 yılı itibarıyla, düşük doz veya akut opioid kullanımının endokrin sistem üzerindeki etkisi . Opioidlerin uzun süreli kullanımı diğer hormonal sistemleri de etkileyebilir.

İşin aksaması

Opioid kullanımı işe geri dönememe için bir risk faktörü olabilir.

Güvenlik açısından hassas herhangi bir görev yapan kişiler opioid kullanmamalıdır. Sağlık hizmeti sağlayıcıları, vinç veya forklift dahil ağır ekipman kullanan veya kullanan çalışanların kronik veya akut ağrıyı opioidlerle tedavi etmelerini önermemelidir. Güvenlik açısından hassas operasyonlar yürüten işçileri yöneten işyerleri, bu işçiler doktorları tarafından opioidlerle tedavi edildiği sürece işçileri daha az hassas görevlere vermelidir.

Opioidleri uzun süre alan kişilerin işsiz kalma olasılığı artmıştır. Opioid almak hastanın hayatını daha da bozabilir ve opioidlerin olumsuz etkileri hastaların aktif bir yaşam sürmeleri, iş bulmaları ve kariyer sürdürmeleri önünde önemli bir engel haline gelebilir.

Ek olarak, istihdam eksikliği, reçeteli opioidlerin anormal kullanımının bir göstergesi olabilir.

Artan kaza eğilimi

Opioid kullanımı artırabilir. Opioidler trafik kazası ve kaza sonucu düşme riskini artırabilir.

Azaltılmış dikkat

Opioidlerin, antidepresanlar ve/veya antikonvülzanlarla birlikte kullanıldığında dikkati azalttığı gösterilmiştir.

Nadir yan etkiler

Ağrı kesici olarak opioid kullanan hastalarda seyrek görülen advers reaksiyonlar şunlardır: doza bağlı solunum depresyonu (özellikle daha güçlü opioidlerle), konfüzyon, halüsinasyonlar, deliriyum, ürtiker, hipotermi, bradikardi/taşikardi, ortostatik hipotansiyon, baş dönmesi, baş ağrısı, idrar retansiyonu, üreterik veya biliyer spazm, kas sertliği, miyoklonus (yüksek dozlarda) ve kızarma (histamin salınımına bağlı, fentanil ve remifentanil hariç). Opioidlerin hem terapötik hem de kronik kullanımı bağışıklık sisteminin işlevini tehlikeye atabilir. Opioidler makrofaj progenitör hücrelerin ve lenfositlerin çoğalmasını azaltır ve hücre farklılaşmasını etkiler (Roy & Loh, 1996). Opioidler ayrıca lökosit göçünü de engelleyebilir. Ancak bunun ağrının giderilmesi bağlamındaki önemi bilinmemektedir.

Etkileşimler

Opioidleri diğer ilaçlarla birlikte kullanan hastaları tedavi eden hekimler, daha ileri tedavinin endike olduğuna dair sürekli dokümantasyon tutarlar ve hastanın durumu daha az riskli tedaviyi hak edecek şekilde değişirse tedaviyi ayarlama fırsatlarının farkında olurlar.

Diğer depresan ilaçlarla birlikte

Opioidlerin benzodiazepinler veya etanol gibi diğer depresan ilaçlarla eşzamanlı kullanımı advers olay ve aşırı doz oranlarını artırmaktadır. Buna rağmen, opioidler ve benzodiazepinler birçok ortamda eşzamanlı olarak dağıtılmaktadır. Tek başına opioid doz aşımında olduğu gibi, bir opioid ve başka bir depresanın kombinasyonu solunum depresyonunu hızlandırabilir ve genellikle ölüme yol açabilir. Bu riskler, hasta davranışındaki ve tedaviye uyumdaki değişiklikler için sürekli tarama yapabilecek bir doktor tarafından yakın izleme ile azaltılır.

Opioid antagonisti

Opioid etkileri (olumsuz veya başka türlü) nalokson veya naltrekson gibi bir opioid antagonisti ile tersine çevrilebilir. Bu rekabetçi antagonistler opioid reseptörlerine agonistlerden daha yüksek afinite ile bağlanır ancak reseptörleri aktive etmez. Bu, agonistin yerini alarak agonist etkilerini zayıflatır veya tersine çevirir. Bununla birlikte, naloksonun eliminasyon yarı ömrü opioidin kendisinden daha kısa olabilir, bu nedenle tekrar dozlama veya sürekli infüzyon gerekebilir veya nalmefen gibi daha uzun etkili bir antagonist kullanılabilir. Düzenli olarak opioid alan hastalarda, dayanılmaz bir ağrıyla uyanmak gibi şiddetli ve üzücü bir reaksiyondan kaçınmak için opioidin sadece kısmen tersine çevrilmesi esastır. Bu, tam doz verilmeyip solunum hızı düzelene kadar küçük dozlarda verilerek sağlanır. Daha sonra bir infüzyon başlatılarak tersine çevirme bu seviyede tutulur ve ağrı kesilmeye devam edilir. Opioid antagonistleri, opioid aşırı dozunu takiben solunum depresyonu için standart tedavi olmaya devam etmektedir ve nalokson en yaygın kullanılanıdır, ancak daha uzun etkili antagonist nalmefen, metadon gibi uzun etkili opioidlerin aşırı dozlarını tedavi etmek için kullanılabilir ve , veteriner hekimlikte kullanılan etorfin ve gibi son derece güçlü opioidlerin etkilerini tersine çevirmek için kullanılır. Bununla birlikte, opioid antagonistleri opioid analjeziklerin faydalı etkilerini de bloke ettiğinden, genellikle sadece aşırı doz tedavisinde faydalıdırlar; opioid antagonistlerinin yan etkileri azaltmak için opioid analjeziklerle birlikte kullanılması, dikkatli doz titrasyonu gerektirir ve analjezinin sürdürülmesine izin verecek kadar düşük dozlarda genellikle zayıf etkilidir.

Naltreksonun ciddi advers olay riskini artırmadığı görülmüştür, bu da oral naltreksonun güvenilirliğini doğrulamaktadır. Nalokson kullanan hastalarda rebound toksisitesine bağlı ölüm veya ciddi advers olaylar nadir görülmüştür.

Farmakoloji

İlaç Göreceli Potens
 İyonize Olmayan Oran Bağlayıcı Protein Lipid Çözünürlüğü
Morfin 1 ++ ++ ++
Petidin (meperidin) 0,1 + +++ +++
Hidromorfon 10 + +++
10-25 ++++ ++++ +++
Fentanil 50-100 + +++ ++++
250[] +++ +++ ++
500-1000 ++ ++++ ++++
Etorfin 1000-3000
10.000

Opioidler sinir sistemi ve diğer dokulardaki spesifik opioid reseptörlerine bağlanır. Opioid reseptörlerinin üç ana sınıfı vardır: , , (mu, kappa ve delta), ancak on yedi kadar reseptör bildirilmiştir ve ε, ι, λ ve ζ (Epsilon, Iota, Lambda ve Zeta) reseptörlerini içerir. Buna karşılık, σ () reseptörleri artık opioid reseptörleri olarak kabul edilmemektedir çünkü aktivasyonları opioid ters-agonisti nalokson tarafından tersine çevrilmez, klasik opioidler için yüksek afiniteli bağlanma göstermezler ve diğer opioid reseptörleri levo-rotatori izomerler için stereo-seçici iken dekstro-rotatori izomerler için stereoselektiftirler. Buna ek olarak, μ-reseptörünün üç alt tipi vardır: μ1 ve μ2 ve yeni keşfedilen μ3. Klinik öneme sahip bir diğer reseptör de ağrı tepkilerinde rol oynayan ve analjezik olarak kullanılan μ-opioid agonistlerine karşı tolerans gelişiminde önemli bir role sahip olan opioid-reseptör benzeri reseptör 1'dir (ORL1). Bunların hepsi GABAerjik üzerinde etkili olan G-proteinine bağlı reseptörlerdir.

Bir opioide verilen farmakodinamik yanıt, opioidin bağlandığı reseptöre, bu reseptöre olan afinitesine ve opioidin bir agonist veya antagonist olmasına bağlıdır. Örneğin, opioid agonisti morfinin analjezik özelliklerine μ1 reseptörünün aktivasyonu; μ2 reseptörü tarafından solunum depresyonu ve fiziksel bağımlılık; ve κ reseptörü tarafından sedasyon ve spinal analjezi aracılık eder.[] Her opioid reseptör grubu, reseptör alt tipleri (örneğin μ1 ve μ2 gibi) daha da [ölçülebilir] spesifik yanıtlar sağlayarak farklı bir dizi nörolojik yanıt ortaya çıkarır. Her opioid için benzersiz olan, çeşitli opioid reseptör sınıflarına farklı bağlanma afinitesidir (örneğin μ, κ ve δ opioid reseptörleri, opioidin spesifik reseptör bağlanma afinitelerine göre farklı büyüklüklerde aktive edilir). Örneğin, opiat alkaloid morfin μ-opioid reseptörüne yüksek afinite ile bağlanırken, ĸ reseptörlerine yüksek afinite gösterir. Her biri kendine özgü etki profiline sahip bu kadar geniş bir opioid sınıfının ve moleküler tasarımların var olmasını sağlayan şey bu kombinasyonel mekanizmadır. Opioid metabolizmasından metabolik parçalanma (N-dealkilasyon gibi) sorumlu olduğu için, bireysel moleküler yapıları da farklı etki sürelerinden sorumludur.

image
: KOR-DOR ve KOR-MOR heteromerlerinin seçici agonisti. Farelerde isteksizlik, tolerans ve bağımlılıktan yoksun antinosiseptif.
image
Morfin molekülünün

Fonksiyonel seçicilik

Yeni bir ilaç geliştirme stratejisi, reseptör sinyal iletimini dikkate almaktadır. Bu strateji, istenmeyen yollar üzerindeki etkiyi azaltırken arzu edilen sinyal yollarının aktivasyonunu artırmaya çalışmaktadır. Bu farklı stratejiye ve yanlı agonizm gibi çeşitli isimler verilmiştir. Kasıtlı olarak yanlı agonist olarak tasarlanan ve klinik değerlendirmeye alınan ilk opioid ilacıdır. Analjezik aktivite gösterir ve yan etkileri azaltır.

Opioid karşılaştırması

Opioidlerin göreceli etki gücünü karşılaştıran eşdeğerlik oranlarını belirlemek için kapsamlı araştırmalar yapılmıştır. Bir opioid dozu verildiğinde, bir diğerinin eşdeğer dozajını bulmak için bir tablosu kullanılır. Bu tür tablolar opioid rotasyon uygulamalarında ve bir opioidi referans opioid olan morfinle karşılaştırarak tanımlamak için kullanılır. Eşdeğer ağrı kesici tabloları tipik olarak ilaç yarı ömürlerini ve bazen de morfin gibi uygulama yollarına göre aynı ilacın eşdeğer ağrı kesici dozlarını listeler: oral ve intravenöz.

Bağlanma profilleri

Kullanım

ABD'de opioid reçeteleri 1991 yılında 76 milyon iken 2013 yılında 207 milyona yükselmiştir.

1990'larda opioid reçetelendirilmesi önemli ölçüde artmıştır. Bir zamanlar neredeyse sadece akut ağrıların veya kansere bağlı ağrıların tedavisinde kullanılan opioidler artık kronik ağrı çeken kişiler için de serbestçe reçete edilmektedir. Bu durum, kazara bağımlılık ve ölümle sonuçlanan kazara aşırı doz oranlarının artmasını da beraberinde getirmiştir. göre, reçeteli opioidlerin kişi başına tüketiminde Amerika Birleşik Devletleri ve Kanada başı çekmektedir. Amerika Birleşik Devletleri ve Kanada'da kişi başına düşen opioid reçetesi sayısı, Avrupa Birliği, Avustralya ve Yeni Zelanda'daki tüketimin iki katıdır.

Opioid bağımlılığı krizinden, Birinci Dünya toplumları ve düşük gelirli nüfuslar da dahil olmak üzere belirli nüfuslar diğerlerinden daha fazla etkilenmiştir. Halk sağlığı uzmanları bu durumun, kronik ağrının giderilmesine yönelik alternatif yöntemlerin mevcut olmaması ya da yüksek maliyetli olmasından kaynaklanabileceğini belirtmektedir. Opioidler kronik ağrı için maliyet-etkin bir tedavi olarak tanımlanmaktadır, ancak opioid salgınının etkisi ve opioid aşırı dozlarının neden olduğu ölümler maliyet-etkinliklerinin değerlendirilmesinde dikkate alınmalıdır. 2017 verileri, ABD'de nüfusun yaklaşık yüzde 3,4'üne günlük ağrı yönetimi için opioid reçete edildiğini göstermektedir. Opioid reçetelerinin azaltılmasına yönelik çağrılar, kronik ağrısı olan hastalar için güvenlik veya faydayı destekleyen çok az bilimsel kanıtla birlikte geniş ölçekli uygulamalarına yol açmıştır.

Tarihçe

Doğal olarak oluşan opioidler

image
Ham afyon örneği

Opioidler dünyanın bilinen en eski ilaçları arasındadır.Papaver somniferum'un bir insan arkeolojik alanındaki bilinen en eski kanıtı, MÖ 5700-5500 civarında Neolitik döneme tarihlenmektedir. Tohumları İber Yarımadası'ndaki ve İtalya Yarımadası'ndaki 'da bulunmuştur.

Afyon haşhaşının tıbbi, eğlence ve dini amaçlarla kullanımı, Sümer kil tabletlerindeki ideogramlarda "neşe bitkisi" olan "Hul Gil"in kullanımından bahsedildiği MÖ dördüncü yüzyıla kadar uzanmaktadır. Afyon, Mısırlılar tarafından biliniyordu ve Ebers Papirüsü'nde çocukların yatıştırılması ve göğüs apselerinin tedavisi için bir karışımın bileşeni olarak bahsedilmektedir. Afyon Yunanlar tarafından da biliniyordu.Hipokrat (MÖ 460 - 370) ve öğrencileri tarafından uyku getirici özellikleri nedeniyle değer görmüş ve ağrı tedavisinde kullanılmıştır. Latince deyiş "Sedare dolorem opus divinum est", çev. "Acıyı dindirmek ilahi olanın işidir", Hipokrat'a ve Bergamalı Galen'e çeşitli şekillerde atfedilmiştir. Afyonun tıbbi kullanımı daha sonra Roma ordusunda görev yapan Yunan bir hekim olan Pedanius Dioscorides (MS 40-90) tarafından De materia medica adlı beş ciltlik eserinde ele alınmıştır.

İslam'ın Altın Çağı'nda afyon kullanımı İbn-i Sina (MS 980 civarı - Haziran 1037) tarafından El-Kanun fi't-Tıb'da ayrıntılı olarak ele alınmıştır. Kitabın beş cildi afyonun hazırlanışı, bir dizi fiziksel etkisi, çeşitli hastalıkları tedavi etmek için kullanımı, kullanımının kontrendikasyonları, bir zehir olarak potansiyel tehlikesi ve bağımlılık potansiyeli hakkında bilgiler içerir. İbn-i Sina afyonun son çare dışında kullanılmasını önermemiş, analjeziklerle ağrıyı en aza indirmeye çalışmak yerine ağrının nedenlerini ele almayı tercih etmiştir. İbn-i Sina'nın gözlemlerinin çoğu modern tıbbi araştırmalarla desteklenmiştir. Dünyanın Hindistan ve Çin'deki afyondan tam olarak ne zaman haberdar olduğu kesin değildir, ancak Çin tıp eseri K'ai-pao-pen-tsdo'da (MS 973) afyondan bahsedilmiştir. MS 1590'da afyon haşhaşları Agra bölgesinin temel bir bahar mahsulüydü.

Hekim Paracelsus (yaklaşık 1493-1541) genellikle sırasında Batı Avrupa'da afyonu tıbbi kullanıma yeniden sokmasıyla tanınır. Afyonun tıbbi kullanım için faydalarını övmüştür. Ayrıca, laudanum adını verdiği ve özellikle ölümün kandırılması gerektiğinde diğerlerinden daha üstün olan bir "arcanum" hapına sahip olduğunu iddia etmiştir. ("Ich hab' ein Arcanum - heiss' ich Laudanum, ist über das Alles, wo es zum Tode reichen will.") Daha sonraki yazarlar Paracelsus'un afyon tarifinin afyon içerdiğini iddia etmişlerdir, ancak bileşimi bilinmemektedir.

Laudanum

Laudanum terimi 17. yüzyıla kadar genel olarak yararlı ilaçlar için kullanılmıştır. ilk sıvı afyon tentürünü tanıttıktan sonra "afyon" hem afyon hem de alkol karışımı anlamına gelmeye başladı. Sydenham'ın 1669 tarihli afyon tarifi afyonu şarap, safran, karanfil ve tarçınla karıştırıyordu. Sydenham'ın afyonu 20. yüzyıla kadar hem Avrupa'da hem de Amerika'da yaygın olarak kullanıldı. Afyon temelli diğer popüler ilaçlar arasında çocuklar için çok daha hafif bir sıvı preparat olan , daha güçlü bir preparat olan ve yer alıyordu.

Afyon ticareti

Afyon, diğerlerinin yanı sıra Hindistan, Portekiz, Hollanda, İngiltere ve Çin'i içeren ticaret ağları üzerinden yasal ve yasa dışı olarak hareket eden önemli bir sömürge ürünü haline geldi. İngiliz Doğu Hindistan Şirketi, MS 1683 yılında afyon ticaretini bir yatırım fırsatı olarak gördü. 1773 yılında Bengal Valisi, Doğu Hindistan Şirketi adına Bengal afyonu üretimi üzerinde bir tekel kurdu. Hint afyonunun ekimi ve üretimi 1797 ve 1949 yılları arasında bir dizi kanunla daha da merkezileştirildi ve kontrol altına alındı. İngilizler, ithalatından kaynaklanan ekonomik açığı, Çin hükümetinin yasaklarına rağmen Çin'e kaçırılan Hint afyonunu satarak dengeledi. Bu durum Çin ve İngiltere arasında Birinci (1839-1842) ve İkinci Afyon Savaşlarına (1856-1860) yol açmıştır.

Morfin

19. yüzyılda, geniş kapsamlı etkileri olan iki büyük bilimsel ilerleme kaydedildi. 1804 yılı civarında Alman eczacı Friedrich Sertürner afyondan morfini izole etti. Kristalizasyonunu, yapısını ve farmakolojik özelliklerini 1817'de iyi karşılanan bir makalede tanımladı. Morfin, herhangi bir tıbbi bitkiden izole edilen ilk alkaloiddi ve modern bilimsel ilaç keşfinin başlangıcıydı.

Yaklaşık elli yıl sonra gerçekleşen ikinci gelişme ise ve diğerlerinin hipodermik iğneyi geliştirmesi oldu. Deri altı iğneli bir cam şırınganın geliştirilmesi, birincil aktif bileşiğin kontrollü ölçülebilir dozlarının kolayca uygulanmasını mümkün kılmıştır.

Morfin başlangıçta ağrıyı hafifletme kabiliyeti nedeniyle harika bir ilaç olarak karşılandı. İnsanların uyumasına yardımcı olabiliyordu ve öksürük ve ishalin kontrolü de dahil olmak üzere başka yararlı yan etkileri de vardı. Doktorlar tarafından yaygın olarak reçete ediliyor ve eczacılar tarafından kısıtlama olmaksızın dağıtılıyordu. Amerikan İç Savaşı sırasında, afyon ve laudanum askerleri tedavi etmek için yaygın olarak kullanıldı. Ayrıca kadınlar için adet sancısı ve "sinirsel karakterli" hastalıklar için de sıklıkla reçete ediliyordu.:85 İlk başta bu yeni uygulama yönteminin bağımlılık yapmayacağı varsayılmıştır (yanlış olarak).

Kodein

Kodein, 1832 yılında tarafından keşfedilmiştir. Robiquet, İskoç kimyager (1803-1858) tarafından tanımlanan morfin ekstraksiyon yöntemini inceliyordu. Gregory'nin prosedüründen kalan kalıntıyı işleyen Robiquet, afyonun diğer aktif bileşenlerinden kristal bir madde izole etti. Keşfi hakkında şunları yazmıştır: "İşte afyonda bulunan yeni bir madde... Şimdiye kadar afyonun tek aktif prensibi olduğu düşünülen morfinin tüm etkileri açıklamadığını biliyoruz ve fizyologlar uzun süredir doldurulması gereken bir boşluk olduğunu iddia ediyorlar." Alkaloidi keşfi, kodeine dayalı bir nesil antitüsif ve antidiyareik ilaçların geliştirilmesini sağladı.

Yarı sentetik ve sentetik opioidler

Sentetik opioidler 20. yüzyılda icat edilmiş ve etkileri için biyolojik mekanizmalar keşfedilmiştir. Bilim insanları opioidlerin bağımlılık yapmayan formlarını aramış, ancak bunun yerine daha güçlü olanlarını yaratmışlardır. İngiltere'de , bağımlılık yapmayan bir afyon türevi arayışında yüzlerce opiat bileşiği geliştirdi. 1874 yılında, asetilasyon adı verilen ve morfinin asetik anhidrit ile birkaç saat kaynatılmasını içeren bir işlem kullanarak diamorfini (eroin) sentezleyen ilk kişi oldu.

Eroin, Bayer Laboratuvarlarında (1860-1924) için çalışan Felix Hoffmann (1868-1946) tarafından bağımsız olarak sentezlenene kadar çok az ilgi gördü. Dreser yeni ilacı 1898 yılında tüberküloz, bronşit ve astım için bir analjezik ve öksürük tedavisi olarak piyasaya sürdü. Bayer, eroinin bağımlılık yapma potansiyelinin fark edilmesinin ardından 1913 yılında üretimi durdurdu.

1910'larda Almanya'da birkaç yarı sentetik opioid geliştirilmiştir. İlki olan oksimorfon, 1914 yılında afyon haşhaşında bulunan bir opioid alkaloid olan tebainden sentezlendi. Ardından Martin Freund ve Edmund Speyer, 1916'da Frankfurt Üniversitesinde yine tebainden oksikodonu geliştirdi. 1920'de hidrokodon ve Helene Löwenheim tarafından kodeinden türetilerek hazırlandı. 1924 yılında morfine hidrojen eklenerek hidromorfon sentezlendi. Etorfin 1960 yılında haşhaş samanındaki sentezlenmiştir. Buprenorfin 1972 yılında keşfedilmiştir.

İlk tam sentetik opioid, 1932 yılında IG Farben'de Alman kimyager Otto Eisleb (veya Eislib) tarafından tesadüfen bulunan meperidindir (daha sonra demerol). Meperidin, morfinle ilgisi olmayan bir yapıya sahip olan, ancak opiat benzeri özelliklere sahip ilk opiattı. Analjezik etkileri 1939 yılında Otto Schaumann tarafından keşfedilmiştir. Yine IG Farben'de çalışan ve , çalışmalarını Eisleb ve Schaumann'ın çalışmaları üzerine inşa ettiler. Yaklaşık 1937'de "Hoechst 10820"yi (daha sonra metadon) geliştirdiler. 1959 yılında Belçikalı doktor , eroinden 30 ila 50 kat daha güçlü sentetik bir ilaç olan fentanili geliştirdi. Şu anda yaklaşık 150 sentetik opioid bilinmektedir.

Kriminalizasyon ve tıbbi kullanım

Afyonun klinik dışı kullanımı Amerika Birleşik Devletleri'nde 1914 tarihli ve diğer birçok yasa ile suç sayılmıştır. Opioid kullanımı damgalanmış ve sadece ölmek üzere olan hastalar için son çare olarak reçete edilmesi gereken tehlikeli bir madde olarak görülmüştür. 1970'teki Harrison Yasası'nın sertliğini gevşetmiştir.[]

Birleşik Krallık'ta, Kraliyet Doktorlar Koleji Başkanı başkanlığında Morfin ve Eroin Bağımlılığı Departman Komitesinin 1926 tarihli raporu tıbbi kontrolü yeniden ortaya koymuş ve 1960'lara kadar süren "İngiliz kontrol sistemini" kurmuştur.

1980'lerde Dünya Sağlık Örgütü, farklı ağrı seviyeleri için opioidler de dahil olmak üzere ilaçların reçetelenmesine yönelik kılavuzlar yayınladı. ABD'de Kathleen Foley ve Russell Portenoy, opioidlerin "kötü huylu olmayan inatçı ağrı" vakalarında ağrı kesici olarak serbestçe kullanılmasının önde gelen savunucuları oldular. İddialarını destekleyecek çok az bilimsel kanıta sahip olan ya da hiç olmayan endüstri bilimcileri ve savunucuları, kronik ağrısı olan kişilerin bağımlılığa karşı dirençli olacağını öne sürdüler.

OksiKontin'in 1996'da piyasaya sürülmesine, ağrı kesici olarak opioid kullanımını teşvik eden agresif bir pazarlama kampanyası eşlik etti. Opioid reçetelerinin artması eroin için büyüyen bir karaborsayı körükledi. 2000 ve 2014 yılları arasında "ülke genelinde eroin kullanımında endişe verici bir artış ve aşırı dozda uyuşturucu ölümlerinde bir salgın" yaşandı.

Sonuç olarak, Sorumlu Opioid Reçetelemesi için Hekimler gibi sağlık kuruluşları ve halk sağlığı grupları opioid reçetelerinin azaltılması çağrısında bulunmuştur.Hastalık Kontrol ve Korunma Merkezleri (CDC) 2016 yılında "aktif kanser tedavisi, palyatif bakım ve yaşam sonu bakımı dışındaki kronik ağrılar için" opioid reçetelenmesi ve artırılması için yeni bir dizi kılavuz yayınlamıştır.

"Riski Ortadan Kaldırın"

Nisan 2019'da ABD Gıda ve İlaç Dairesi, Amerikalıların kullanılmayan reçeteli opioidleri evlerinden çıkarma ve uygun şekilde imha etme konusunda oynadıkları önemli rolü anlamalarına yardımcı olmak için yeni bir eğitim kampanyası başlattığını duyurdu. Bu yeni girişim, FDA'nın ülke çapındaki opioid krizini (aşağıya bakınız) ele almaya yönelik devam eden çabalarının bir parçasıdır ve opioidlere gereksiz maruz kalmayı azaltmaya ve yeni bağımlılıkları önlemeye yardımcı olmayı amaçlamaktadır. "Riski Ortadan Kaldırın" kampanyası, evdeki sağlık kararlarını denetleme olasılığı en yüksek olan ve genellikle opioidler ve diğer reçeteli ilaçların evdeki bekçileri olarak hizmet veren 35-64 yaş arası kadınları hedeflemektedir.

Toplum ve kültür

Tanım

"Opioid" terimi 1950'lerde ortaya çıkmıştır. "Opium" (afyon) + "opiat-benzeri" ("opiat"lar morfin ve afyondan türetilen benzer uyuşturuculardır) anlamına gelen "-oid" kelimelerinin birleşiminden oluşmuştur. Bu terimin kullanıldığı ilk bilimsel yayın olan 1963 yılında, "Bu makalede 'opioid' terimi, George H. Acheson (kişisel iletişim) tarafından morfin benzeri aktivitelere sahip herhangi bir kimyasal bileşiği ifade etmek için önerilen anlamda kullanılmıştır" şeklinde bir dipnot yer almıştır. 1960'ların sonlarında, araştırmalar opiat etkilerinin sinir sisteminde "opioid reseptörleri" olarak adlandırılan belirli moleküler reseptörlerin aktivasyonu yoluyla gerçekleştiğini ortaya koymuştur. "Opioid" tanımı daha sonra opioid reseptörlerinin aktivasyonu ile aracılık edilen morfin benzeri aktivitelere sahip maddelere atıfta bulunacak şekilde geliştirilmiştir. Bir modern farmakoloji ders kitabında şöyle denmektedir: "opioid terimi morfin benzeri aktiviteye sahip tüm agonist ve antagonistlerin yanı sıra doğal olarak oluşan ve sentetik opioid peptitler için de geçerlidir". Başka bir farmakoloji referansı morfin benzeri gerekliliğini ortadan kaldırmaktadır: "Daha modern bir terim olan opioid, opioid reseptörlerine bağlanan (antagonistler dahil) hem doğal hem de sentetik tüm maddeleri belirtmek için kullanılır". Bazı kaynaklar opioid terimini opiyatları hariç tutacak şekilde tanımlarken diğerleri opioid yerine opiyatı kapsamlı olarak kullanmaktadır, ancak kapsayıcı olarak kullanılan opioid modern olarak kabul edilmekte, tercih edilmekte ve yaygın olarak kullanılmaktadır.

ABD'de keyfî kullanımı azaltma çabaları

2011 yılında Obama yönetimi, başa çıkmak için yönetimin planını açıklayan bir beyaz kitap yayınladı. Yönetimin bağımlılık ve kazara doz aşımı konusundaki endişeleri, dünya çapında çok sayıda başka tıbbî ve hükûmet danışma grubu tarafından da yankılandı.

2015 yılı itibarıyla, Missouri hariç her eyalette reçeteli ilaç izleme programları mevcuttur. Bu programlar eczacıların ve reçete yazanların şüpheli kullanımları tespit etmek amacıyla hastaların reçete geçmişlerine erişmelerine olanak sağlamaktadır. Ancak 2015 yılında ABD'li doktorlar arasında yapılan bir anket, doktorların sadece %53'ünün bu programları kullandığını, %22'sinin ise bu programlardan haberdar olmadığını ortaya koymuştur.Hastalık Kontrol ve Korunma Merkezleri (CDC) yeni bir kılavuz oluşturmak ve yayınlamakla görevlendirildi ve yoğun bir lobi faaliyeti yürütüldü. 2016 yılında Amerika Birleşik Devletleri Hastalık Kontrol ve Korunma Merkezleri, Kronik Ağrı için Opioid Reçeteleme Kılavuzu'nu yayınlayarak opioidlerin yalnızca ağrı ve fonksiyon için faydalarının risklerden daha ağır basması beklendiğinde kullanılmasını ve daha sonra mümkün olan en düşük etkili dozda kullanılmasını ve mümkün olduğunca eşzamanlı opioid ve benzodiazepin kullanımından kaçınılmasını tavsiye etti. Araştırmalar, kronik opioid tedavisine (KOT) bağlı olarak yüksek dozda opioid reçete edilmesinin, devletin yasal yönergeleri ve sağlık planlarının yüksek dozları azaltmak için kaynak ayırması ve ortak beklentiler oluşturması yoluyla zaman zaman önlenebileceğini göstermektedir.

10 Ağustos 2017 tarihinde Donald Trump opioid krizini (FEMA dışı) ulusal halk sağlığı acil durumu ilan etti.

Küresel kıtlık

Morfin ve diğer haşhaş bazlı ilaçlar Dünya Sağlık Örgütü tarafından şiddetli ağrıların tedavisinde temel olarak tanımlanmıştır. 2002 yılı itibarıyla yedi ülke (ABD, İngiltere, İtalya, Avustralya, Fransa, İspanya ve Japonya) dünyadaki morfin kaynaklarının %77'sini kullanmakta ve gelişmekte olan birçok ülkeyi ağrı kesici ilaçlardan yoksun bırakmaktadır. Haşhaş bazlı ilaçların yapımında kullanılan ham haşhaş malzemelerinin mevcut tedarik sistemi, 1961 tarihli hükümleri uyarınca (INCB) tarafından düzenlenmektedir. Bu hükümlere göre her ülkenin yıllık olarak talep edebileceği ham haşhaş maddesi miktarı, ülkenin önceki iki yıl içindeki ulusal tüketiminden elde edilen ihtiyaç tahminine karşılık gelmelidir. Birçok ülkede, yüksek fiyatlar ve haşhaş bazlı ilaçların reçetelenmesi konusunda eğitim eksikliği nedeniyle morfinin eksik reçetelenmesi yaygındır. Dünya Sağlık Örgütü şu anda sağlık çalışanlarını eğitmek ve haşhaş bazlı ilaçların daha fazla reçetelenmesini kolaylaştırmak için ilaç reçetelemeye ilişkin ulusal düzenlemeler geliştirmek üzere çeşitli ülkelerin yönetimleriyle birlikte çalışmaktadır.

Morfinin bulunabilirliğini arttırmaya yönelik bir başka fikir de tarafından ortaya atılmış olup, önerileri ile Afganistan'ın gelişmekte olan ülkelere ikinci kademe bir tedarik sisteminin bir parçası olarak ucuz ağrı kesici çözümler sunabileceğini ve bu sistemin kurduğu dengeyi ve kapalı sistemi koruyarak mevcut INCB tarafından düzenlenen sistemi tamamlayacağını ve aynı zamanda şiddetli ağrı çeken ve mevcut sistem altında haşhaş bazlı ilaçlara erişemeyenlere bitmiş ürün morfin sağlayabileceğini öne sürmektedirler.

Keyfî kullanım

Opioidler güçlü öfori duyguları üretebilir ve sıklıkla eğlence amaçlı kullanılır. Geleneksel olarak eroin gibi yasadışı opioidlerle ilişkilendirilen reçeteli opioidler, eğlence amaçlı olarak kötüye kullanılmaktadır.

Yanlış ilaç kullanımı ve tıbbi olmayan kullanım, ilaçların reçete edilmeyen nedenlerle veya dozlarda kullanılmasını içerir. Opioidlerin kötüye kullanımı, reçete edilmeyen kişilere ilaç verilmesini de içerebilir. Bu tür saptırmalar birçok ülkede hapisle cezalandırılabilen suçlar olarak değerlendirilebilir. 2014 yılında yaklaşık 2 milyon Amerikalı reçeteli opioidleri kötüye kullanmış veya bunlara bağımlı olmuşlardır.

Sınıflandırma

Bir dizi geniş opioid sınıfı vardır:

Monoamin alım inhibitörleri olarak görev yapan tramadol ve tapentadol aynı zamanda hafif ve güçlü agonistleri (sırasıyla) olarak da görev yapmaktadır. Her iki ilaç da bir opioid antagonisti olan nalokson uygulandığında bile analjezi üretir.

, Corydalis ve Salvia divinorum bitkilerinde ve Papaver somniferum dışındaki bazı haşhaş türlerinde bulunan moleküller de dahil olmak üzere bazı küçük afyon alkaloidleri ve opioid etkisi olan çeşitli maddeler başka yerlerde de bulunur. Birçok yarı sentetik ve sentetik opioid yapımında önemli bir hammadde olan thebaine'i bol miktarda üreten türler de vardır. 120'den fazla haşhaş türünden sadece ikisi morfin üretmektedir.

Analjezikler arasında, merkezi sinir sistemi üzerinde etkili olan ancak opioid reseptör sistemi üzerinde etkili olmayan ve bu nedenle opioidlerin diğer (narkotik) niteliklerinden hiçbirine sahip olmayan, ancak ağrıyı hafifleterek öfori üretebilen az sayıda ajan vardır - üretilme şekli nedeniyle alışkanlık, fiziksel bağımlılık veya bağımlılığın temelini oluşturmayan bir öforidir. Bunların başında nefopam, ve belki de veya diğer bazı antihistaminikler gelmektedir. Trisiklik antidepresanlar da ağrı kesici etkiye sahiptir, ancak bunu dolaylı olarak endojen opioid sistemini aktive ederek yaptıkları düşünülmektedir. Parasetamol ağırlıklı olarak merkezi etkili bir analjeziktir (narkotik değildir) ve etkisini azalan serotoninerjik (5-hidroksi triptaminerjik) yolaklar üzerindeki etkisiyle, 5-HT salınımını artırarak (ağrı aracılarının salınımını engeller) gösterir. Ayrıca siklo-oksijenaz aktivitesini de azaltır. Yakın zamanda, parasetamolün terapötik etkinliğinin çoğunun veya tamamının, serotonin salınımını artıran ve alımını inhibe eden bir metabolit olan 'e bağlı olduğu keşfedilmiştir.[]

Diğer analjezikler periferik olarak çalışır (yani beyin veya omurilik üzerinde değil). Araştırmalar, morfin ve ilgili ilaçların, morfin jelinin yanıklar üzerinde etkili olması gibi, gerçekten de periferik etkileri olabileceğini göstermeye başlamıştır. Son araştırmalar periferik duyusal nöronlar üzerinde opioid reseptörleri keşfetmiştir. Opioid analjezisinin önemli bir kısmına (%60'a kadar), özellikle artrit, travmatik veya cerrahi ağrı gibi enflamatuar durumlarda, bu tür periferik opioid reseptörleri aracılık edebilir. İnflamatuar ağrı, periferik opioid reseptörlerini aktive eden endojen opioid peptidler tarafından da köreltilir.

İnsanların ve bazı hayvanların endojen opioid peptidlere ek olarak doğal olarak çok az miktarda morfin, kodein ve muhtemelen eroin ve gibi daha basit türevlerini ürettikleri 1953 yılında keşfedilmiştir.[] Bazı bakteriler, sırasıyla morfin veya kodein içeren bir çözelti içinde yaşarken hidromorfon ve hidrokodon gibi bazı yarı sentetik opioidler üretebilmektedir.

Afyon haşhaşının alkaloidlerinin ve diğer türevlerinin çoğu opioid veya narkotik değildir, buna en iyi örnek düz kas gevşetici papaverindir. Noskapin, MSS etkileri olduğu için marjinal bir durumdur, ancak morfine benzer olması gerekmez ve muhtemelen kendi başına bir kategoridedir.

Dekstrometorfan (yarı sentetik bir opioid agonisti olan stereoizomeri) ve metaboliti dekstrorfan, diğer opioidlere yapısal benzerliklerine rağmen hiçbir opioid analjezik etkiye sahip değildir; bunun yerine güçlü NMDA antagonistleri ve 1 ve 2 reseptör agonistleridir ve reçetesiz satılan birçok öksürük kesici ilaçta kullanılırlar.

Salvinorin A benzersiz, seçici, güçlü bir ĸ-opioid reseptör agonistidir. Yine de uygun bir opioid olarak kabul edilmez, çünkü:

  1. kimyasal olarak bir alkaloid değildir ve
  2. tipik opioid özellikleri yoktur: kesinlikle anksiyolitik veya öksürük kesici etkileri yoktur. Bunun yerine güçlü bir halüsinojendir.
Opioid peptitler İskelet moleküler görüntüleri
image
image
image
image
image
image
image
image
image
Oktreotid image
image
image

Endojen opioidler

Vücutta üretilen opioid-peptitler şunları içerir:

, (POMC) hücrelerinde, beyinsapında ve bağışıklık hücrelerinde ifade edilir ve aracılığıyla etki eder. β-endorfinin cinsel davranış ve iştah dahil olmak üzere birçok etkisi vardır. β-endorfin ayrıca hipofiz ve dolaşıma salgılanır. ayrıca kavisli çekirdekteki POMC hücrelerinde de ifade edilir.

MSS'de ve bağışıklık hücrelerinde yaygın olarak bulunur; [met]-enkefalin, geninin bir ürünüdür ve μ ve aracılığıyla etki gösterir. de proenkefalin geninin bir ürünüdür ve δ-opioid reseptörleri aracılığıyla etki gösterir.

aracılığıyla etki eder ve omurilik ve hipotalamus dahil olmak üzere MSS'de, özellikle ve hem oksitosin hem de vazopressin nöronlarında yaygın olarak dağılır.

, μ-opioid reseptörleri aracılığıyla etki eder ve bu reseptörlerdeki diğer endojen opioidlerden daha güçlüdür.

Afyon alkaloidleri ve türevleri

Afyon alkaloidleri

Doğal olarak (afyonda) bulunan fenantrenler:

da dahil olmak üzere karışık afyon alkaloidleri preparatları hala ara sıra kullanılmaktadır.

Morfin esterleri

  • Diasetilmorfin (morfin diasetat; eroin)
  • (morfin dinikotinat)
  • (morfin dipropiyonat)

Morfin eterleri

    Yarı sentetik alkaloid türevleri

    Sentetik opioidler

    Anilidopiperidinler

    Benzimidazoller

    Benzimidazol opioidleri nitazenler olarak da bilinir.

    • (Metazen)
    • (Etazen)

    Fenilpiperidinler

    • (meperidin)

    Difenilpropilamin türevleri

    • Dekstropropoksifen
    • Metadon
    • (LAAM)
    • Difenoksin
    • Loperamid (kan-beyin bariyerini geçer ancak P-Glikoprotein tarafından hızla merkezi olmayan sinir sistemine pompalanır. Hayvan modellerinde hafif opiat yoksunluğu, rhesus maymunları, fareler ve sıçanlar dahil olmak üzere sürekli ve uzun süreli kullanımdan sonra bu etkiyi gösterir).

    Benzomorfan türevleri

    • -agonist/antagonist
    • Pentazosin-agonist/antagonist

    Oripavin türevleri

    Morfinan türevleri

    • -agonist/antagonist
    • Nalbufin-agonist/antagonist

    Diğer

    Allosterik modülatörler

    Düz allosterik modülatörler opioidlere ait değildir, bunun yerine olarak sınıflandırılırlar.

    Opioid antagonistleri

    • Nalmefen
    • Nalokson
    • Naltrekson
    • (Metilnaltrekson, merkezi olarak aktif olmak için kan-beyin bariyerini yeterli miktarda geçmediğinden sadece periferik olarak aktiftir. Bu nedenle, loperamidin antitezi olarak kabul edilebilir).
    • (Naloksegol, merkezi olarak aktif olmak için kan-beyin bariyerini yeterli miktarda geçmediğinden sadece periferik olarak aktiftir. Bu nedenle, loperamidin antitezi olarak kabul edilebilir).

    Kaynakça

    1. ^ Ogura, Takahiro; Egan, Talmage D. (2013). "Chapter 15 – Opioid Agonists and Antagonists". Pharmacology and physiology for anesthesia : foundations and clinical application. Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders. ISBN . 
    2. ^ a b Hemmings, Hugh C.; Egan, Talmage D. (2013). Pharmacology and Physiology for Anesthesia: Foundations and Clinical Application: Expert Consult – Online and Print. Elsevier Health Sciences. s. 253. ISBN . Opiate is the older term classically used in pharmacology to mean a drug derived from opium. Opioid, a more modern term, is used to designate all substances, both natural and synthetic, that bind to opioid receptors (including antagonists). 
    3. ^ "Opioids". www.hopkinsmedicine.org (İngilizce). 11 Mayıs 2023. 2 Kasım 2023 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 2 Kasım 2023. 
    4. ^ "Alcohol and Drug Policy Commission : Opiates or Opioids — What's the difference? : State of Oregon". www.oregon.gov. 2 Kasım 2023 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 2 Kasım 2023. 
    5. ^ a b Stromgaard, Kristian; Krogsgaard-Larsen, Povl; Madsen, Ulf (2009). Textbook of Drug Design and Discovery, Fourth Edition. CRC Press. ISBN . 
    6. ^ Walzer C. "52 Nondomestic Equids". West G, Heard D, Caulkett N (Ed.). Zoo Animal and Wildlife Immobilization and Anesthesia. The Canadian Veterinary Journal. 51 (2.2yıl=2014 bas.). Ames, USA: John Wiley & Sons. ss. 723, 727. doi:10.1002/9781118792919. ISBN . (PMC) 2871358 $2. Erişim tarihi: 8 Temmuz 2019. 
    7. ^ "Carfentanil". www.drugbank.ca. 6 Ağustos 2020 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 8 Temmuz 2019. 
    8. ^ Sterken J, Troubleyn J, Gasthuys F, Maes V, Diltoer M, Verborgh C (October 2004). "Intentional overdose of Large Animal Immobilon". European Journal of Emergency Medicine. 11 (5): 298-301. doi:10.1097/00063110-200410000-00013. (PMID) 15359207. 23 Şubat 2023 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 23 Şubat 2023. 
    9. ^ Lembke, Anna (2016). Drug Dealer, MD: How Doctors Were Duped, Patients Got Hooked, and Why It's So Hard to Stop. Johns Hopkins University Press. ISBN . 
    10. ^ "Drug Facts: Prescription Opioids". . June 2019. 12 Haziran 2019 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 5 Temmuz 2019. 
    11. ^ "FDA requires strong warnings for opioid analgesics, prescription opioid cough products, and benzodiazepine labeling related to serious risks and death from combined use". FDA. 31 Ağustos 2016. 23 Nisan 2019 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 1 Eylül 2016. 
    12. ^ "Status and Trend Analysis of Illict [sic] Drug Markets". World Drug Report 2015 (PDF). 27 Haziran 2015 tarihinde kaynağından (PDF). Erişim tarihi: 26 Haziran 2015. 
    13. ^ . Advancing Access to Addiction Medications: Implications for Opioid Addiction Treatment. s. 41. 24 Şubat 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 14 Şubat 2016. 
    14. ^ Tetrault JM, Butner JL (September 2015). "Non-Medical Prescription Opioid Use and Prescription Opioid Use Disorder: A Review". The Yale Journal of Biology and Medicine. 88 (3): 227-33. (PMC) 4553642 $2. (PMID) 26339205. 
    15. ^ Tarabar AF, Nelson LS (April 2003). "The resurgence and abuse of heroin by children in the United States". Current Opinion in Pediatrics. 15 (2): 210-5. doi:10.1097/00008480-200304000-00013. (PMID) 12640281. 23 Şubat 2023 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 23 Şubat 2023. 
    16. ^ Gray, Eliza (4 Şubat 2014). "Heroin Gains Popularity as Cheap Doses Flood the U.S". TIME.com. 2 Aralık 2020 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 12 Şubat 2016. 
    17. ^ Maltoni M (January 2008). "Opioids, pain, and fear". Annals of Oncology. 19 (1): 5-7. doi:10.1093/annonc/mdm555. (PMID) 18073220. 10 Eylül 2015 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 23 Şubat 2023. [A] number of studies, however, have also reported inadequate pain control in 40%–70% of patients, resulting in the emergence of a new type of epidemiology, that of 'failed pain control', caused by a series of obstacles preventing adequate cancer pain management.... The cancer patient runs the risk of becoming an innocent victim of a war waged against opioid abuse and addiction if the norms regarding the two kinds of use (therapeutic or nontherapeutic) are not clearly distinct. Furthermore, health professionals may be worried about regulatory scrutiny and may opt not to use opioid therapy for this reason. 
    18. ^ McCarberg BH (March 2011). "Pain management in primary care: strategies to mitigate opioid misuse, abuse, and diversion". Postgraduate Medicine. 123 (2): 119-30. doi:10.3810/pgm.2011.03.2270. (PMID) 21474900. 23 Şubat 2023 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 23 Şubat 2023. 
    19. ^ a b c Offermanns, Stefan (2008). Encyclopedia of Molecular Pharmacology. 1 (2 bas.). Springer Science & Business Media. s. 903. ISBN . In the strict sense, opiates are drugs derived from opium and include the natural products morphine, codeine, thebaine and many semi-synthetic congeners derived from them. In the wider sense, opiates are morphine-like drugs with non-peptidic structures. The older term opiates is now more and more replaced by the term opioids which applies to any substance, whether endogenous or synthetic, peptidic or non-peptidic, that produces morphine-like effects through action on opioid receptors. 
    20. ^ Freye, Enno (2008). "Part II. Mechanism of action of opioids and clinical effects". Opioids in Medicine: A Comprehensive Review on the Mode of Action and the Use of Analgesics in Different Clinical Pain States. Springer Science & Business Media. s. 85. ISBN . Opiate is a specific term that is used to describe drugs (natural and semi-synthetic) derived from the juice of the opium poppy. For example morphine is an opiate but methadone (a completely synthetic drug) is not. Opioid is a general term that includes naturally occurring, semi-synthetic, and synthetic drugs, which produce their effects by combining with opioid receptors and are competitively antagonized by nalaxone. In this context the term opioid refers to opioid agonists, opioid antagonists, opioid peptides, and opioid receptors. 
    21. ^ Davies, Pamela Stitzlein; D'Arcy, Yvonne M. (26 Eylül 2012). Compact Clinical Guide to Cancer Pain Management: An Evidence-Based Approach for Nurses. Springer Publishing Company. ISBN . 
    22. ^ "21 U.S. Code § 802 – Definitions". LII / Legal Information Institute. 25 Ocak 2021 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 12 Şubat 2016. 
    23. ^ "Definition of NARCOTIC". www.merriam-webster.com. 14 Kasım 2020 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 12 Şubat 2016. 
    24. ^ Satoskar RS, Rege N, Bhandarkar SD (2015). Pharmacology and Pharmacotherapeutics. Elsevier Health Sciences. ISBN . 
    25. ^ Ebert, Michael H.; Kerns, Robert D. (2010). Behavioral and Psychopharmacologic Pain Management. Cambridge University Press. ISBN . 
    26. ^ Moore RA, Wiffen PJ, Derry S, Maguire T, Roy YM, Tyrrell L (November 2015). "Non-prescription (OTC) oral analgesics for acute pain - an overview of Cochrane reviews". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 11 (11): CD010794. doi:10.1002/14651858.CD010794.pub2. (PMC) 6485506 $2. (PMID) 26544675. 
    27. ^ a b Fleisher, Gary R.; Ludwig, Stephen (2010). Textbook of Pediatric Emergency Medicine. Lippincott Williams & Wilkins. s. 61. ISBN . 
    28. ^ "Codeine". Drugs.com. 15 Mayıs 2022. 16 Temmuz 2017 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 31 Ocak 2023. 
    29. ^ Alexander GC, Kruszewski SP, Webster DW (November 2012). "Rethinking opioid prescribing to protect patient safety and public health". JAMA. 308 (18): 1865-6. doi:10.1001/jama.2012.14282. (PMID) 23150006. 
    30. ^ Mohamadi A, Chan JJ, Lian J, Wright CL, Marin AM, Rodriguez EK, von Keudell A, Nazarian A (August 2018). "Risk Factors and Pooled Rate of Prolonged Opioid Use Following Trauma or Surgery: A Systematic Review and Meta-(Regression) Analysis". The Journal of Bone and Joint Surgery. American Volume. 100 (15): 1332-1340. doi:10.2106/JBJS.17.01239. (PMID) 30063596. 
    31. ^ Davis, Corey S.; Lieberman, Amy Judd; Hernandez-Delgado, Hector; Suba, Carli (1 Ocak 2019). "Laws limiting the prescribing or dispensing of opioids for acute pain in the United States: A national systematic legal review". Drug and Alcohol Dependence. 194: 166-172. doi:10.1016/j.drugalcdep.2018.09.022. ISSN 1879-0046. (PMID) 30445274. 
    32. ^ Franklin GM (September 2014). "Opioids for chronic noncancer pain: a position paper of the American Academy of Neurology". Neurology. 83 (14): 1277-84. doi:10.1212/WNL.0000000000000839. (PMID) 25267983. 23 Şubat 2023 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 23 Şubat 2023. 
    33. ^ a b Okie S (November 2010). "A flood of opioids, a rising tide of deaths". The New England Journal of Medicine. 363 (21): 1981-5. doi:10.1056/NEJMp1011512. (PMID) 21083382. 23 Şubat 2023 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 23 Şubat 2023. Responses to Okie's perspective: Rich JD, Green TC, McKenzie MS (February 2011). "Opioids and deaths". The New England Journal of Medicine. 364 (7): 686-687. doi:10.1056/NEJMc1014490. (PMID) 21323559. 
    34. ^ a b Dowell D, Haegerich TM, Chou R (April 2016). "CDC Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain--United States, 2016". JAMA. 315 (15): 1624-45. doi:10.1001/jama.2016.1464. (PMC) 6390846 $2. (PMID) 26977696. 
    35. ^ McNicol E, Strassels SA, Goudas L, Lau J, Carr DB (January 2005). McNicol ED (Ed.). "NSAIDS or paracetamol, alone or combined with opioids, for cancer pain". The Cochrane Database of Systematic Reviews (1): CD005180. doi:10.1002/14651858.CD005180. (PMID) 15654708. 
    36. ^ a b For information on the use and overuse of opioids to treat migraines, see (February 2013), "Five Things Physicians and Patients Should Question", : an initiative of the , American Academy of Neurology, 1 Eylül 2013 tarihinde kaynağından , erişim tarihi: 1 Ağustos 2013 , which cites
      • Silberstein SD (September 2000). "Practice parameter: evidence-based guidelines for migraine headache (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology". Neurology. 55 (6): 754-62. doi:10.1212/WNL.55.6.754. (PMID) 10993991. 
      • Evers S, Afra J, Frese A, Goadsby PJ, Linde M, May A, Sándor PS (September 2009). "EFNS guideline on the drug treatment of migraine--revised report of an EFNS task force". European Journal of Neurology. 16 (9): 968-81. doi:10.1111/j.1468-1331.2009.02748.x. (PMID) 19708964. 
      • Institute for Clinical Systems Improvement (2011), , Institute for Clinical Systems Improvement, 29 Ekim 2013 tarihinde kaynağından arşivlendi, erişim tarihi: 18 Aralık 2013 
    37. ^ Painter JT, Crofford LJ (March 2013). "Chronic opioid use in fibromyalgia syndrome: a clinical review". Journal of Clinical Rheumatology. 19 (2): 72-7. doi:10.1097/RHU.0b013e3182863447. (PMID) 23364665. 
    38. ^ McNicol ED, Midbari A, Eisenberg E (August 2013). "Opioids for neuropathic pain". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 8 (8): CD006146. doi:10.1002/14651858.CD006146.pub2. (PMC) 6353125 $2. (PMID) 23986501. 
    39. ^ a b c (September 2013), , : an initiative of the , , 3 Aralık 2013 tarihinde kaynağından arşivlendi, erişim tarihi: 10 Aralık 2013 , which cites
      • Bigal ME, Lipton RB (April 2009). "Excessive opioid use and the development of chronic migraine". Pain. 142 (3): 179-82. doi:10.1016/j.pain.2009.01.013. (PMID) 19232469. 
      • Bigal ME, Serrano D, Buse D, Scher A, Stewart WF, Lipton RB (September 2008). "Acute migraine medications and evolution from episodic to chronic migraine: a longitudinal population-based study". Headache. 48 (8): 1157-68. doi:10.1111/j.1526-4610.2008.01217.x. (PMID) 18808500. 
      • Scher AI, Stewart WF, Ricci JA, Lipton RB (November 2003). "Factors associated with the onset and remission of chronic daily headache in a population-based study". Pain. 106 (1–2): 81-9. doi:10.1016/S0304-3959(03)00293-8. (PMID) 14581114. 
      • Katsarava Z, Schneeweiss S, Kurth T, Kroener U, Fritsche G, Eikermann A, Diener HC, Limmroth V (March 2004). "Incidence and predictors for chronicity of headache in patients with episodic migraine". Neurology. 62 (5): 788-90. doi:10.1212/01.WNL.0000113747.18760.D2. (PMID) 15007133. 
    40. ^ Manchikanti L, Helm S, Fellows B, Janata JW, Pampati V, Grider JS, Boswell MV (July 2012). "Opioid epidemic in the United States". Pain Physician. 15 (3 Suppl): ES9-38. doi:10.36076/ppj.2012/15/ES9. (PMID) 22786464. 
    41. ^ Chou R, Ballantyne JC, Fanciullo GJ, Fine PG, Miaskowski C (February 2009). "Research gaps on use of opioids for chronic noncancer pain: findings from a review of the evidence for an American Pain Society and American Academy of Pain Medicine clinical practice guideline". The Journal of Pain. 10 (2): 147-59. doi:10.1016/j.jpain.2008.10.007. (PMID) 19187891. 
    42. ^ "PAIN". Painjournalonline.com. 1 Eylül 2015. 6 Ağustos 2020 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 7 Ocak 2016. 
    43. ^ Kissin I (28 Eylül 2015). "Long-term opioid treatment of chronic nonmalignant pain: unproven efficacy and neglected safety?". Journal of Pain Research. 6: 513-29. doi:10.2147/JPR.S47182. (PMC) 3712997 $2. (PMID) 23874119. 
    44. ^ Dhalla IA, Gomes T, Mamdani MM, Juurlink DN (January 2012). "Opioids versus nonsteroidal anti-inflammatory drugs in noncancer pain". Canadian Family Physician. 58 (1): 30. (PMC) 3264005 $2. (PMID) 22267615. 
    45. ^ Marret E, Beloeil H, Lejus C (March 2009). "[What are the benefits and risk of non-opioid analgesics combined with postoperative opioids?]". Annales Françaises d'Anesthésie et de Réanimation. 28 (3): e135-51. doi:10.1016/j.annfar.2009.01.006. (PMID) 19304445. 
    46. ^ Franceschi F, Iacomini P, Marsiliani D, Cordischi C, Antonini EF, Alesi A, Giacobelli D, Zuccalà G (August 2013). "Safety and efficacy of the combination acetaminophen-codeine in the treatment of pain of different origin" (PDF). European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 17 (16): 2129-35. (PMID) 23893177. 26 Ekim 2020 tarihinde kaynağından (PDF). Erişim tarihi: 23 Şubat 2023. 
    47. ^ Chung, K. Fan; Widdicombe, John (2008). Pharmacology and therapeutics of cough. Berlin: Springer. s. 248. ISBN . 
    48. ^ Bolser DC, Davenport PW (February 2007). "Codeine and cough: an ineffective gold standard". Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. 7 (1): 32-6. doi:10.1097/ACI.0b013e3280115145. (PMC) 2921574 $2. (PMID) 17218808. 
    49. ^ a b Goldman RD (December 2010). "Codeine for acute cough in children". Canadian Family Physician. 56 (12): 1293-4. (PMC) 3001921 $2. (PMID) 21156892. 
    50. ^ Paul IM (February 2012). "Therapeutic options for acute cough due to upper respiratory infections in children". Lung. 190 (1): 41-4. doi:10.1007/s00408-011-9319-y. (PMID) 21892785. 
    51. ^ Verlee L, Verheij TJ, Hopstaken RM, Prins JM, Salomé PL, Bindels PJ (2012). "[Summary of NHG practice guideline 'Acute cough']". Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. 156: A4188. (PMID) 22917039. 
    52. ^ Matthys H, Bleicher B, Bleicher U (1983). "Dextromethorphan and codeine: objective assessment of antitussive activity in patients with chronic cough". The Journal of International Medical Research. 11 (2): 92-100. doi:10.1177/030006058301100206. (PMID) 6852361. 
    53. ^ Van Amburgh JA. "Do Cough Remedies Work?". Medscape. 31 Mart 2019 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 10 Nisan 2016. 
    54. ^ Bolser DC (February 2010). "Pharmacologic management of cough". Otolaryngologic Clinics of North America. 43 (1): 147-55, xi. doi:10.1016/j.otc.2009.11.008. (PMC) 2827356 $2. (PMID) 20172264. 
    55. ^ Webster LR (October 2015). "Opioid-Induced Constipation". Pain Medicine. 16 Suppl 1: S16-21. doi:10.1111/pme.12911. (PMID) 26461071. 
    56. ^ "Press Announcements - FDA approves Movantik for opioid-induced constipation". www.fda.gov. 16 Şubat 2017 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 18 Şubat 2016. 
    57. ^ Gallagher R (July 2011). "The use of opioids for dyspnea in advanced disease". CMAJ. 183 (10): 1170. doi:10.1503/cmaj.110024. (PMC) 3134725 $2. (PMID) 21746829. 
    58. ^ Wiseman R, Rowett D, Allcroft P, Abernethy A, Currow DC (March 2013). "Chronic refractory dyspnoea--evidence based management". Australian Family Physician. 42 (3): 137-40. (PMID) 23529525. 
    59. ^ Dy, Sydney M.; Gupta, Arjun; Waldfogel, Julie M.; Sharma, Ritu; Zhang, Allen; Feliciano, Josephine L.; Sedhom, Ramy; Day, Jeff; Gersten, Rebecca A.; Davidson, Patricia M.; Bass, Eric B. (19 Kasım 2020). "Interventions for Breathlessness in Patients With Advanced Cancer". doi:10.23970/ahrqepccer232. (PMID) 33289989. 
    60. ^ Feliciano JL, Waldfogel JM, Sharma R, Zhang A, Gupta A, Sedhom R, Day J, Bass EB, Dy SM (February 2021). "Pharmacologic Interventions for Breathlessness in Patients With Advanced Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis". JAMA Network Open. 4 (2): e2037632. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.37632. (PMC) 7907959 $2. (PMID) 33630086. 
    61. ^ "Restless Legs Syndrome | Baylor Medicine". www.bcm.edu (İngilizce). 5 Kasım 2023 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 6 Kasım 2023. 
    62. ^ Higgins C, Smith BH, Matthews K (June 2019). "Evidence of opioid-induced hyperalgesia in clinical populations after chronic opioid exposure: a systematic review and meta-analysis" (PDF). British Journal of Anaesthesia. 122 (6): e114-e126. doi:10.1016/j.bja.2018.09.019. (PMID) 30915985. 18 Eylül 2020 tarihinde kaynağından (PDF). Erişim tarihi: 23 Şubat 2023. 
    63. ^ Yang, David Z.; Sin, Billy; Beckhusen, Joshua; Xia, Dawei; Khaimova, Rebecca; Iliev, Ilia (May–June 2019). "Opioid-Induced Hyperalgesia in the Nonsurgical Setting: A Systematic Review". American Journal of Therapeutics. 26 (3): e397-e405. doi:10.1097/MJT.0000000000000734. ISSN 1536-3686. (PMID) 29726847. 
    64. ^ a b c d e f g h Furlan AD, Sandoval JA, Mailis-Gagnon A, Tunks E (May 2006). "Opioids for chronic noncancer pain: a meta-analysis of effectiveness and side effects". CMAJ. 174 (11): 1589-94. doi:10.1503/cmaj.051528. (PMC) 1459894 $2. (PMID) 16717269. 
    65. ^ Parthvi R, Agrawal A, Khanijo S, Tsegaye A, Talwar A (May–June 2019). "Acute Opiate Overdose: An Update on Management Strategies in Emergency Department and Critical Care Unit". American Journal of Therapeutics. 26 (3): e380-e387. doi:10.1097/MJT.0000000000000681. (PMID) 28952972. 
    66. ^ Baumann S (2009). "A nursing approach to pain in older adults". Medsurg Nursing. 18 (2): 77-82; quiz 83. (PMID) 19489204. 
    67. ^ Buckeridge D, Huang A, Hanley J, Kelome A, Reidel K, Verma A, Winslade N, Tamblyn R (September 2010). "Risk of injury associated with opioid use in older adults". Journal of the American Geriatrics Society. 58 (9): 1664-70. doi:10.1111/j.1532-5415.2010.03015.x. (PMID) 20863326. 
    68. ^ Schneider JP (2010). "Rational use of opioid analgesics in chronic musculoskeletal pain". J Musculoskel Med. 27: 142-148. 3 Mart 2012 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 23 Şubat 2023. 
    69. ^ Sanger N, Bhatt M, Singhal N, Ramsden K, Baptist-Mohseni N, Panesar B, Shahid H, Hillmer A, D Elia A, Luo C, Rogers V, Arunan A, Baker-Beal L, Haber S, Henni J, Puckering M, Sun S, Ng K, Sanger S, Mouravaska N, Samaan MC, de Souza R, Thabane L, Samaan Z (March 2019). "Adverse Outcomes Associated with Prescription Opioids for Acute Low Back Pain: A Systematic Review and Meta-Analysis". Pain Physician. 22 (2): 119-138. (PMID) 30921976. 
    70. ^ Fuggle N, Curtis E, Shaw S, Spooner L, Bruyère O, Ntani G, Parsons C, Conaghan PG, Corp N, Honvo G, Uebelhart D, Baird J, Dennison E, Reginster JY, Cooper C (April 2019). "Safety of Opioids in Osteoarthritis: Outcomes of a Systematic Review and Meta-Analysis". Drugs & Aging. 36 (Suppl 1): 129-143. doi:10.1007/s40266-019-00666-9. (PMC) 6509215 $2. (PMID) 31073926. 
    71. ^ Stephens, Everett (23 Kasım 2015). "Opioid Toxicity". Medscape. 4 Aralık 2020 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 24 Şubat 2016. The CDC reported that methadone contributed to 31.4% of opioid-related deaths in the United States from 1999–2010. Methadone also accounted for 39.8% of all single-drug opioid-related deaths. The overdose death rate associated with methadone was significantly higher than that associated with other opioid-related deaths among multidrug and single-drug deaths. 
    72. ^ a b c d e Noble M, Treadwell JR, Tregear SJ, Coates VH, Wiffen PJ, Akafomo C, Schoelles KM (January 2010). Noble M (Ed.). "Long-term opioid management for chronic noncancer pain". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018 (1): CD006605. doi:10.1002/14651858.CD006605.pub2. (PMC) 6494200 $2. (PMID) 20091598. 
    73. ^ "Drug Overdose Deaths in the United States, 1999–2016" (PDF). CDC. 16 Ocak 2021 tarihinde kaynağından (PDF). Erişim tarihi: 23 Aralık 2017. 
    74. ^ Pradhan AA, Walwyn W, Nozaki C, Filliol D, Erbs E, Matifas A, Evans C, Kieffer BL (December 2010). "Ligand-directed trafficking of the δ-opioid receptor in vivo: two paths toward analgesic tolerance". The Journal of Neuroscience. 30 (49): 16459-68. doi:10.1523/JNEUROSCI.3748-10.2010. (PMC) 3086517 $2. (PMID) 21147985. 
    75. ^ Kollars JP, Larson MD (March 2005). "Tolerance to miotic effects of opioids". Anesthesiology. 102 (3): 701. doi:10.1097/00000542-200503000-00047. (PMID) 15731628. 
    76. ^ Santillán R, Hurlé MA, Armijo JA, de los Mozos R, Flórez J (May 1998). "Nimodipine-enhanced opiate analgesia in cancer patients requiring morphine dose escalation: a double-blind, placebo-controlled study". Pain. 76 (1–2): 17-26. doi:10.1016/S0304-3959(98)00019-0. (PMID) 9696455. 
    77. ^ Smith FL, Dombrowski DS, Dewey WL (February 1999). "Involvement of intracellular calcium in morphine tolerance in mice". Pharmacology, Biochemistry, and Behavior. 62 (2): 381-8. doi:10.1016/S0091-3057(98)00168-3. (PMID) 9972707. 
    78. ^ Santillán R, Maestre JM, Hurlé MA, Flórez J (July 1994). "Enhancement of opiate analgesia by nimodipine in cancer patients chronically treated with morphine: a preliminary report". Pain. 58 (1): 129-32. doi:10.1016/0304-3959(94)90192-9. (PMID) 7970835. 
    79. ^ McCarthy RJ, Kroin JS, Tuman KJ, Penn RD, Ivankovich AD (April 1998). "Antinociceptive potentiation and attenuation of tolerance by intrathecal co-infusion of magnesium sulfate and morphine in rats". Anesthesia and Analgesia. 86 (4): 830-6. doi:10.1097/00000539-199804000-00028. (PMID) 9539610. 11 Şubat 2010 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 24 Şubat 2023. 
    80. ^ Morrison AP, Hunter JM, Halpern SH, Banerjee A (May 2013). "Effect of intrathecal magnesium in the presence or absence of local anaesthetic with and without lipophilic opioids: a systematic review and meta-analysis". British Journal of Anaesthesia. 110 (5): 702-12. doi:10.1093/bja/aet064. (PMID) 23533255. 
    81. ^ Larson AA, Kovács KJ, Spartz AK (November 2000). "Intrathecal Zn2+ attenuates morphine antinociception and the development of acute tolerance". European Journal of Pharmacology. 407 (3): 267-72. doi:10.1016/S0014-2999(00)00715-9. (PMID) 11068022. 
    82. ^ Wong CS, Cherng CH, Luk HN, Ho ST, Tung CS (February 1996). "Effects of NMDA receptor antagonists on inhibition of morphine tolerance in rats: binding at mu-opioid receptors". European Journal of Pharmacology. 297 (1–2): 27-33. doi:10.1016/0014-2999(95)00728-8. (PMID) 8851162. 
    83. ^ Malec D, Mandryk M, Fidecka S (Mar–Apr 2008). "Interaction of memantine and ketamine in morphine- and pentazocine-induced antinociception in mice" (PDF). Pharmacological Reports. 60 (2): 149-55. (PMID) 18443375. 30 Eylül 2020 tarihinde kaynağından (PDF). Erişim tarihi: 24 Şubat 2023. 
    84. ^ Watkins LR, Kinscheck IB, Mayer DJ (April 1984). "Potentiation of opiate analgesia and apparent reversal of morphine tolerance by proglumide". Science. 224 (4647): 395-6. Bibcode:1984Sci...224..395W. doi:10.1126/science.6546809. (PMID) 6546809. 
    85. ^ Tang J, Chou J, Iadarola M, Yang HY, Costa E (June 1984). "Proglumide prevents and curtails acute tolerance to morphine in rats". Neuropharmacology. 23 (6): 715-8. doi:10.1016/0028-3908(84)90171-0. (PMID) 6462377. 
    86. ^ McCleane GJ (2003). "The cholecystokinin antagonist proglumide enhances the analgesic effect of dihydrocodeine". The Clinical Journal of Pain. 19 (3): 200-1. doi:10.1097/00002508-200305000-00008. (PMID) 12792559. 
    87. ^ Ledeboer A, Hutchinson MR, Watkins LR, Johnson KW (July 2007). "Ibudilast (AV-411). A new class therapeutic candidate for neuropathic pain and opioid withdrawal syndromes". Expert Opinion on Investigational Drugs. 16 (7): 935-50. doi:10.1517/13543784.16.7.935. (PMID) 17594181. 
    88. ^ a b c d Doyle D, Hanks G, Cherney I, Calman K ((Ed.)). Oxford Textbook of Palliative Medicine (3.3yıl=2004 bas.). Oxford University Press. ISBN . 
    89. ^ Hermann D, Klages E, Welzel H, Mann K, Croissant B (June 2005). "Low efficacy of non-opioid drugs in opioid withdrawal symptoms". Addiction Biology. 10 (2): 165-9. doi:10.1080/13556210500123514. (PMID) 16191669. 
    90. ^ Brown TK (March 2013). "Ibogaine in the treatment of substance dependence". Current Drug Abuse Reviews. 6 (1): 3-16. doi:10.2174/15672050113109990001. (PMID) 23627782. 
    91. ^ Duceppe, Marc-Alexandre; Perreault, Marc M.; Frenette, Anne Julie; Burry, Lisa D.; Rico, Philippe; Lavoie, Annie; Gélinas, Céline; Mehta, Sangeeta; Dagenais, Maryse; Williamson, David R. (April 2019). "Frequency, risk factors and symptomatology of iatrogenic withdrawal from opioids and benzodiazepines in critically Ill neonates, children and adults: A systematic review of clinical studies". Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 44 (2): 148-156. doi:10.1111/jcpt.12787. ISSN 1365-2710. (PMID) 30569508. 
    92. ^ Bannwarth B (September 2012). "Will abuse-deterrent formulations of opioid analgesics be successful in achieving their purpose?". Drugs. 72 (13): 1713-23. doi:10.2165/11635860-000000000-00000. (PMID) 22931520. 
    93. ^ Schneider JP, Matthews M, Jamison RN (October 2010). "Abuse-deterrent and tamper-resistant opioid formulations: what is their role in addressing prescription opioid abuse?". CNS Drugs. 24 (10): 805-10. doi:10.2165/11584260-000000000-00000. (PMID) 20839893. 
    94. ^ Xu Y, Johnson A (2013). "Opioid therapy pharmacogenomics for noncancer pain: efficacy, adverse events, and costs". Pain Research and Treatment. 2013: 943014. doi:10.1155/2013/943014. (PMC) 3791560 $2. (PMID) 24167729. 
    95. ^ Brush DE (December 2012). "Complications of long-term opioid therapy for management of chronic pain: the paradox of opioid-induced hyperalgesia". Journal of Medical Toxicology. 8 (4): 387-92. doi:10.1007/s13181-012-0260-0. (PMC) 3550256 $2. (PMID) 22983894. 
    96. ^ Malik Z, Baik D, Schey R (February 2015). "The role of cannabinoids in regulation of nausea and vomiting, and visceral pain". Current Gastroenterology Reports. 17 (2): 429. doi:10.1007/s11894-015-0429-1. (PMID) 25715910. 
    97. ^ Abrams DI, Guzman M (June 2015). "Cannabis in cancer care". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 97 (6): 575-86. doi:10.1002/cpt.108. (PMID) 25777363. 
    98. ^ "UCSF Study Finds Medical Marijuana Could Help Patients Reduce Pain with Opiates". UC San Francisco. 17 Aralık 2020 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 4 Mart 2016. 
    99. ^ Abrams DI, Couey P, Shade SB, Kelly ME, Benowitz NL (December 2011). "Cannabinoid-opioid interaction in chronic pain". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 90 (6): 844-51. doi:10.1038/clpt.2011.188. (PMID) 22048225. 
    100. ^ Frauenknecht J, Kirkham KR, Jacot-Guillarmod A, Albrecht E (May 2019). "Analgesic impact of intra-operative opioids vs. opioid-free anaesthesia: a systematic review and meta-analysis". Anaesthesia. 74 (5): 651-662. doi:10.1111/anae.14582. (PMID) 30802933. 15 Aralık 2023 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 18 Aralık 2023. 
    101. ^ Busse, Jason W.; Wang, Li; Kamaleldin, Mostafa; Craigie, Samantha; Riva, John J.; Montoya, Luis; Mulla, Sohail M.; Lopes, Luciane C.; Vogel, Nicole; Chen, Eric; Kirmayr, Karin (18 Aralık 2018). "Opioids for Chronic Noncancer Pain: A Systematic Review and Meta-analysis". JAMA (İngilizce). 320 (23): 2448-2460. doi:10.1001/jama.2018.18472. ISSN 0098-7484. (PMC) 6583638 $2. (PMID) 30561481. 
    102. ^ Reissig JE, Rybarczyk AM (April 2005). "Pharmacologic treatment of opioid-induced sedation in chronic pain". The Annals of Pharmacotherapy. 39 (4): 727-31. doi:10.1345/aph.1E309. (PMID) 15755795. 
    103. ^ Corey PJ, Heck AM, Weathermon RA (December 1999). "Amphetamines to counteract opioid-induced sedation". The Annals of Pharmacotherapy. 33 (12): 1362-6. doi:10.1345/aph.19024. (PMID) 10630837. 
    104. ^ Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (26 Haziran 2014). "Dioctyl Sulfosuccinate or Docusate (Calcium or Sodium) for the Prevention or Management of Constipation: A Review of the Clinical Effectiveness". (PMID) 25520993. 
    105. ^ McCarberg BH (July 2013). "Overview and treatment of opioid-induced constipation". Postgraduate Medicine. 125 (4): 7-17. doi:10.3810/pgm.2013.07.2651. (PMID) 23782897. 
    106. ^ a b c d e Kumar L, Barker C, Emmanuel A (2014). "Opioid-induced constipation: pathophysiology, clinical consequences, and management". Gastroenterology Research and Practice. 2014: 141737. doi:10.1155/2014/141737. (PMC) 4027019 $2. (PMID) 24883055. 
    107. ^ a b Alguire, Patrick Craig; American College of Physicians; Clerkship Directors in Internal Medicine (2009). Internal Medicine Essentials for Clerkship Students 2. ACP Press. ss. 272-. ISBN . 
    108. ^ a b c Elliott, Jennifer A.; Smith, Howard S. (19 Nisan 2016). Handbook of Acute Pain Management. CRC Press. ss. 89-. ISBN . 
    109. ^ Poulsen JL, Brock C, Olesen AE, Nilsson M, Drewes AM (November 2015). "Evolving paradigms in the treatment of opioid-induced bowel dysfunction". Therapeutic Advances in Gastroenterology. 8 (6): 360-72. doi:10.1177/1756283X15589526. (PMC) 4622283 $2. (PMID) 26557892. 
    110. ^ Davis MP, Goforth HW (2016). "Oxycodone with an opioid receptor antagonist: A review". Journal of Opioid Management. 12 (1): 67-85. doi:10.5055/jom.2016.0313. (PMID) 26908305. 
    111. ^ Candy B, Jones L, Vickerstaff V, Larkin PJ, Stone P (June 2018). "Mu-opioid antagonists for opioid-induced bowel dysfunction in people with cancer and people receiving palliative care". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018 (6): CD006332. doi:10.1002/14651858.CD006332.pub3. (PMC) 6513061 $2. (PMID) 29869799. 
    112. ^ Luthra P, Burr NE, Brenner DM, Ford AC (May 2018). "Efficacy of pharmacological therapies for the treatment of opioid-induced constipation: systematic review and network meta-analysis" (PDF). Gut. 68 (3): 434-444. doi:10.1136/gutjnl-2018-316001. (PMID) 29730600. 6 Ağustos 2020 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 25 Şubat 2023. 
    113. ^ Esmadi M, Ahmad D, Hewlett A (March 2019). "Efficacy of naldemedine for the treatment of opioid-induced constipation: A meta-analysis". Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases. 28 (1): 41-46. doi:10.15403/jgld.2014.1121.281.any. (PMID) 30851171. 
    114. ^ Dorn S, Lembo A, Cremonini F (September 2014). "Opioid-induced bowel dysfunction: epidemiology, pathophysiology, diagnosis, and initial therapeutic approach". The American Journal of Gastroenterology Supplements. 2 (1): 31-7. doi:10.1038/ajgsup.2014.7. (PMID) 25207610. 
    115. ^ Yost CS (2006). "A new look at the respiratory stimulant doxapram". CNS Drug Reviews. 12 (3–4): 236-49. doi:10.1111/j.1527-3458.2006.00236.x. (PMC) 6506195 $2. (PMID) 17227289. 
    116. ^ Tan ZM, Liu JH, Dong T, Li JX (August 2006). "[Clinical observation of target-controlled remifentanil infusion combined with propofol and doxapram in painless artificial abortion]". Nan Fang Yi Ke da Xue Xue Bao = Journal of Southern Medical University. 26 (8): 1206-8. (PMID) 16939923. 
    117. ^ Manzke T, Guenther U, Ponimaskin EG, Haller M, Dutschmann M, Schwarzacher S, Richter DW (July 2003). "5-HT4(a) receptors avert opioid-induced breathing depression without loss of analgesia". Science. 301 (5630): 226-9. Bibcode:2003Sci...301..226M. doi:10.1126/science.1084674. (PMID) 12855812. 
    118. ^ Wang X, Dergacheva O, Kamendi H, Gorini C, Mendelowitz D (August 2007). "5-Hydroxytryptamine 1A/7 and 4alpha receptors differentially prevent opioid-induced inhibition of brain stem cardiorespiratory function". Hypertension. 50 (2): 368-76. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.091033. (PMID) 17576856. 
    119. ^ Ren J, Poon BY, Tang Y, Funk GD, Greer JJ (December 2006). "Ampakines alleviate respiratory depression in rats". American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 174 (12): 1384-91. doi:10.1164/rccm.200606-778OC. (PMID) 16973981. 
    120. ^ Cozowicz, Crispiana; Chung, Frances; Doufas, Anthony G.; Nagappa, Mahesh; Memtsoudis, Stavros G. (October 2018). "Opioids for Acute Pain Management in Patients With Obstructive Sleep Apnea: A Systematic Review". Anesthesia and Analgesia. 127 (4): 988-1001. doi:10.1213/ANE.0000000000003549. ISSN 1526-7598. (PMID) 29958218. 
    121. ^ Gupta, Kapil; Nagappa, Mahesh; Prasad, Arun; Abrahamyan, Lusine; Wong, Jean; Weingarten, Toby N.; Chung, Frances (14 Aralık 2018). "Risk factors for opioid-induced respiratory depression in surgical patients: a systematic review and meta-analyses". BMJ Open. 8 (12): e024086. doi:10.1136/bmjopen-2018-024086. ISSN 2044-6055. (PMC) 6303633 $2. (PMID) 30552274. 
    122. ^ Wilson GR, Reisfield GM (2003). "Morphine hyperalgesia: a case report". The American Journal of Hospice & Palliative Care. 20 (6): 459-61. doi:10.1177/104990910302000608. (PMID) 14649563. 
    123. ^ Vella-Brincat J, Macleod AD (2007). "Adverse effects of opioids on the central nervous systems of palliative care patients". Journal of Pain & Palliative Care Pharmacotherapy. 21 (1): 15-25. doi:10.1080/J354v21n01_05. (PMID) 17430825. 
    124. ^ Mercadante S, Arcuri E (2005). "Hyperalgesia and opioid switching". The American Journal of Hospice & Palliative Care. 22 (4): 291-4. doi:10.1177/104990910502200411. (PMID) 16082916. 
    125. ^ Fine PG (2004). "Opioid insights:opioid-induced hyperalgesia and opioid rotation". Journal of Pain & Palliative Care Pharmacotherapy. 18 (3): 75-9. doi:10.1080/J354v18n03_08. (PMID) 15364634. 
    126. ^ Lee M, Silverman SM, Hansen H, Patel VB, Manchikanti L (2011). "A comprehensive review of opioid-induced hyperalgesia". Pain Physician. 14 (2): 145-61. doi:10.36076/ppj.2011/14/145. (PMID) 21412369. 14 Aralık 2020 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 25 Şubat 2023. 
    127. ^ Tompkins DA, Campbell CM (April 2011). "Opioid-induced hyperalgesia: clinically relevant or extraneous research phenomenon?". Current Pain and Headache Reports. 15 (2): 129-36. doi:10.1007/s11916-010-0171-1. (PMC) 3165032 $2. (PMID) 21225380. 
    128. ^ Díaz JL, Zamanillo D, Corbera J, Baeyens JM, Maldonado R, Pericàs MA, Vela JM, Torrens A (September 2009). "Selective sigma-1 (sigma1) receptor antagonists: emerging target for the treatment of neuropathic pain". Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry. 9 (3): 172-83. doi:10.2174/1871524910909030172. (PMID) 20021351. 
    129. ^ Mitra S (2018). "Opioid-induced hyperalgesia: pathophysiology and clinical implications". Journal of Opioid Management. 4 (3): 123-30. doi:10.5055/jom.2008.0017. (PMID) 18717507. 
    130. ^ Baron R (2009). "Neuropathic Pain: A Clinical Perspective". Sensory Nerves. Handbook of Experimental Pharmacology. 194. ss. 3-30. doi:10.1007/978-3-540-79090-7_1. ISBN . (PMID) 19655103. 
    131. ^ Candiotti KA, Gitlin MC (July 2010). "Review of the effect of opioid-related side effects on the undertreatment of moderate to severe chronic non-cancer pain: tapentadol, a step toward a solution?". Current Medical Research and Opinion. 26 (7): 1677-84. doi:10.1185/03007995.2010.483941. (PMID) 20465361. 
    132. ^ a b Bawor M, Bami H, Dennis BB, Plater C, Worster A, Varenbut M, Daiter J, Marsh DC, Steiner M, Anglin R, Coote M, Pare G, Thabane L, Samaan Z (April 2015). "Testosterone suppression in opioid users: a systematic review and meta-analysis". Drug Alcohol Depend. 149: 1-9. doi:10.1016/j.drugalcdep.2015.01.038. (PMID) 25702934. 
    133. ^ a b Fountas A, Chai ST, Kourkouti C, Karavitaki N (October 2018). "MECHANISMS OF ENDOCRINOLOGY: Endocrinology of opioids". European Journal of Endocrinology. 179 (4): R183-R196. doi:10.1530/EJE-18-0270. (PMID) 30299887. 
    134. ^ Brennan MJ (March 2013). "The effect of opioid therapy on endocrine function". The American Journal of Medicine. 126 (3 Suppl 1): S12-8. doi:10.1016/j.amjmed.2012.12.001. (PMID) 23414717. 
    135. ^ Colameco S, Coren JS (January 2009). "Opioid-induced endocrinopathy". The Journal of the American Osteopathic Association. 109 (1): 20-5. (PMID) 19193821. 
    136. ^ Smith HS, Elliott JA (July 2012). "Opioid-induced androgen deficiency (OPIAD)". Pain Physician. 15 (3 Suppl): ES145-56. (PMID) 22786453. 
    137. ^ Brede E, Mayer TG, Gatchel RJ (February 2012). "Prediction of failure to retain work 1 year after interdisciplinary functional restoration in occupational injuries". Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. 93 (2): 268-74. doi:10.1016/j.apmr.2011.08.029. (PMID) 22289236. 
    138. ^ Volinn E, Fargo JD, Fine PG (April 2009). "Opioid therapy for nonspecific low back pain and the outcome of chronic work loss". Pain. 142 (3): 194-201. doi:10.1016/j.pain.2008.12.017. (PMID) 19181448. 
    139. ^ a b c (February 2014), "Five Things Physicians and Patients Should Question", : an initiative of the , American College of Occupational and Environmental Medicine, 11 Eylül 2014 tarihinde kaynağından , erişim tarihi: 24 Şubat 2014 , which cites
      • Weiss MS, Bowden K, Branco F (2011). "Opioids Guideline". Hegmann KT (Ed.). Occupational medicine practice guidelines : evaluation and management of common health problems and functional recovery in workers (3.3tür=online March 2014 bas.). Elk Grove Village, IL: American College of Occupational and Environmental Medicine. s. 11. ISBN . 
    140. ^ Cherubino P, Sarzi-Puttini P, Zuccaro SM, Labianca R (February 2012). "The management of chronic pain in important patient subgroups". Clinical Drug Investigation. 32 Suppl 1: 35-44. doi:10.2165/11630060-000000000-00000. (PMID) 23389874. 
    141. ^ White KT, Dillingham TR, González-Fernández M, Rothfield L (December 2009). "Opiates for chronic nonmalignant pain syndromes: can appropriate candidates be identified for outpatient clinic management?". American Journal of Physical Medicine & Rehabilitation. 88 (12): 995-1001. doi:10.1097/PHM.0b013e3181bc006e. (PMID) 19789432. 
    142. ^ Kaye AM, Kaye AD, Lofton EC (2013). "Basic concepts in opioid prescribing and current concepts of opioid-mediated effects on driving". The Ochsner Journal. 13 (4): 525-32. (PMC) 3865831 $2. (PMID) 24358001. 
    143. ^ Orriols L, Delorme B, Gadegbeku B, Tricotel A, Contrand B, Laumon B, Salmi LR, Lagarde E (November 2010). Pirmohamed M (Ed.). "Prescription medicines and the risk of road traffic crashes: a French registry-based study". PLOS Medicine. 7 (11): e1000366. doi:10.1371/journal.pmed.1000366. (PMC) 2981588 $2. (PMID) 21125020. 
    144. ^ Miller M, Stürmer T, Azrael D, Levin R, Solomon DH (March 2011). "Opioid analgesics and the risk of fractures in older adults with arthritis". Journal of the American Geriatrics Society. 59 (3): 430-8. doi:10.1111/j.1532-5415.2011.03318.x. (PMC) 3371661 $2. (PMID) 21391934. 
    145. ^ Allegri N, Mennuni S, Rulli E, Vanacore N, Corli O, Floriani I, De Simone I, Allegri M, Govoni S, Vecchi T, Sandrini G, Liccione D, Biagioli E (March 2019). "Systematic Review and Meta-Analysis on Neuropsychological Effects of Long-Term Use of Opioids in Patients With Chronic Noncancer Pain". Pain Practice. 19 (3): 328-343. doi:10.1111/papr.12741. (PMID) 30354006. 
    146. ^ a b c Gudin JA, Mogali S, Jones JD, Comer SD (July 2013). "Risks, management, and monitoring of combination opioid, benzodiazepines, and/or alcohol use". Postgraduate Medicine. 125 (4): 115-30. doi:10.3810/pgm.2013.07.2684. (PMC) 4057040 $2. (PMID) 23933900. 
    147. ^ Islam MM, Wollersheim D (2019). "A comparison of opioids and benzodiazepines dispensing in Australia". PLOS ONE. 14 (8): e0221438. Bibcode:2019PLoSO..1421438I. doi:10.1371/journal.pone.0221438. (PMC) 6699700 $2. (PMID) 31425552. 
    148. ^ Islam MM, Wollersheim D (2020). "Trends and Variations in Concurrent Dispensing of Prescription Opioids and Benzodiazepines in Australia: A Retrospective Analysis". Contemporary Drug Problems. 47 (2): 136-148. doi:10.1177/0091450920919443. 
    149. ^ Stuth EA, Stucke AG, Zuperku EJ (2012). Effects of anesthetics, sedatives, and opioids on ventilatory control. Comprehensive Physiology. 2. ss. 2281-2367. doi:10.1002/cphy.c100061. ISBN . (PMID) 23720250. 
    150. ^ Gowing L, Ali R, White JM (May 2017). "Opioid antagonists with minimal sedation for opioid withdrawal". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017 (5): CD002021. doi:10.1002/14651858.CD002021.pub4. (PMC) 6481395 $2. (PMID) 28553701. 
    151. ^ Bolton, Monica; Hodkinson, Alex; Boda, Shivani; Mould, Alan; Panagioti, Maria; Rhodes, Sarah; Riste, Lisa; van Marwijk, Harm (15 Ocak 2019). "Serious adverse events reported in placebo randomised controlled trials of oral naltrexone: a systematic review and meta-analysis". BMC Medicine. 17 (1): 10. doi:10.1186/s12916-018-1242-0. ISSN 1741-7015. (PMC) 6332608 $2. (PMID) 30642329. 
    152. ^ Greene, Jennifer Anne; Deveau, Brent J.; Dol, Justine S.; Butler, Michael B. (April 2019). "Incidence of mortality due to rebound toxicity after 'treat and release' practices in prehospital opioid overdose care: a systematic review". Emergency Medicine Journal. 36 (4): 219-224. doi:10.1136/emermed-2018-207534. ISSN 1472-0213. (PMID) 30580317. 
    153. ^ Miller, Ronald D. Miller's Anesthesia (7.7yıl=2010 bas.). Elsevier Health Sciences. ISBN . 
    154. ^ Morgan, G. Edward; Mikhail, Maged S.; Murray, Michael J. Clinical Anesthesiology (4.4yıl=2006 bas.). McGraw Hill. ISBN . 
    155. ^ Chestnut, David H.; Wong, Cynthia A.; Tsen, Lawrence C.; Kee, Warwick D. Ngan; Beilin, Yaakov; Mhyre, Jill (2014). Chestnut's Obstetric Anesthesia: Principles and Practice. Elsevier Health Sciences. s. 468. ISBN . The lipid solubility of hydromorphone lies between morphine and fentanyl, but is closer to that of morphine. 
    156. ^ Musazzi UM, Matera C, Dallanoce C, Vacondio F, De Amici M, Vistoli G, Cilurzo F, Minghetti P (July 2015). "On the selection of an opioid for local skin analgesia: Structure-skin permeability relationships". International Journal of Pharmaceutics. 489 (1–2): 177-85. doi:10.1016/j.ijpharm.2015.04.071. (PMID) 25934430. 
    157. ^ Comer, Sandra D.; Cahill, Catherine M. (November 2019). "Fentanyl: Receptor pharmacology, abuse potential, and implications for treatment". Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 106: 49-57. doi:10.1016/j.neubiorev.2018.12.005. ISSN 1873-7528. (PMC) 7233332 $2. (PMID) 30528374. 4 Aralık 2023 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 4 Aralık 2023. 
    158. ^ Volpe, Donna A.; McMahon Tobin, Grainne A.; Mellon, R. Daniel; Katki, Aspandiar G.; Parker, Robert J.; Colatsky, Thomas; Kropp, Timothy J.; Verbois, S. Leigh (April 2011). "Uniform assessment and ranking of opioid μ receptor binding constants for selected opioid drugs". Regulatory toxicology and pharmacology: RTP. 59 (3): 385-390. doi:10.1016/j.yrtph.2010.12.007. ISSN 1096-0295. (PMID) 21215785. 4 Aralık 2023 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 4 Aralık 2023. 
    159. ^ Higashikawa, Yoshiyasu; Suzuki, Shinichi (1 Haziran 2008). "Studies on 1-(2-phenethyl)-4-(N-propionylanilino)piperidine (fentanyl) and its related compounds. VI. Structure-analgesic activity relationship for fentanyl, methyl-substituted fentanyls and other analogues". Forensic Toxicology (İngilizce). 26 (1): 1-5. doi:10.1007/s11419-007-0039-1. ISSN 1860-8973. 15 Aralık 2023 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 4 Aralık 2023. 
    160. ^ Le Naour M, Lunzer MM, Powers MD, Kalyuzhny AE, Benneyworth MA, Thomas MJ, Portoghese PS (August 2014). "Putative kappa opioid heteromers as targets for developing analgesics free of adverse effects". Journal of Medicinal Chemistry. 57 (15): 6383-92. doi:10.1021/jm500159d. (PMC) 4136663 $2. (PMID) 24978316. 
    161. ^ DeWire SM, Yamashita DS, Rominger DH, Liu G, Cowan CL, Graczyk TM, Chen XT, Pitis PM, Gotchev D, Yuan C, Koblish M, Lark MW, Violin JD (March 2013). "A G protein-biased ligand at the μ-opioid receptor is potently analgesic with reduced gastrointestinal and respiratory dysfunction compared with morphine". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 344 (3): 708-17. doi:10.1124/jpet.112.201616. (PMID) 23300227. 
    162. ^ Johnson N, Itzhak Y, Pasternak GW (June 1984). "Interaction of two phencyclidine opiate-like derivatives with 3H-opioid binding sites". European Journal of Pharmacology. 101 (3–4): 281-284. doi:10.1016/0014-2999(84)90171-7. (PMID) 6088255. 
    163. ^ a b c Takayama H, Ishikawa H, Kurihara M, Kitajima M, Aimi N, Ponglux D, Koyama F, Matsumoto K, Moriyama T, Yamamoto LT, Watanabe K, Murayama T, Horie S (April 2002). "Studies on the synthesis and opioid agonistic activities of mitragynine-related indole alkaloids: discovery of opioid agonists structurally different from other opioid ligands". Journal of Medicinal Chemistry. 45 (9): 1949-56. doi:10.1021/jm010576e. (PMID) 11960505. 
    164. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an Raynor K, Kong H, Chen Y, Yasuda K, Yu L, Bell GI, Reisine T (February 1994). "Pharmacological characterization of the cloned kappa-, delta-, and mu-opioid receptors". Molecular Pharmacology. 45 (2): 330-4. (PMID) 8114680. 
    165. ^ Alburges, ME (1992). "Utilization of a radioreceptor assay for the analysis of fentanyl analogs in urine". J Anal Toxicol. 16 (1): 36-41. doi:10.1093/jat/16.1.36. (PMID) 1322477. 21 Kasım 2023 tarihinde kaynağından . Erişim tarihi: 21 Kasım 2023. 
    166. ^ a b c d e f g Filizola M, Villar HO, Loew GH (January 2001). "Molecular determinants of non-specific recognition of delta, mu, and kappa opioid receptors". Bioorganic & Medicinal Chemistry. 9 (1): 69-76. doi:10.1016/S0968-0896(00)00223-6. (PMID) 11197347. 
    167. ^ a b c d e f g h Tam SW (February 1985). "(+)-[3H]SKF 10,047, (+)-[3H]ethylketocyclazocine, mu, kappa, delta and phencyclidine binding sites in guinea pig brain membranes". European Journal of Pharmacology. 109 (1): 33-41. doi:10.1016/0014-2999(85)90536-9. (PMID) 2986989. 
    168. ^ a b c d e f g h i Corbett AD, Paterson SJ, Kosterlitz HW (1993). "Selectivity of Ligands for Opioid Receptors". Opioids. Handbook of Experimental Pharmacology. 104 / 1. ss. 645-679. doi:10.1007/978-3-642-77460-7_26. ISBN . ISSN 0171-2004. 
    169. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s Codd EE, Shank RP, Schupsky JJ, Raffa RB (September 1995). "Serotonin and norepinephrine uptake inhibiting activity of centrally acting analgesics: structural determinants and role in antinociception". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 274 (3): 1263-70. (PMID) 7562497. 
    170. ^ Linz K, Christoph T, Tzschentke TM, Koch T, Schiene K, Gautrois M, Schröder W, Kögel BY, Beier H, Englberger W, Schunk S, De Vry J, Jahnel U, Frosch S (June 2014). "Cebranopadol: a novel potent analgesic nociceptin/orphanin FQ peptide and opioid receptor agonist". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 349 (3): 535-548. doi:10.1124/jpet.114.213694. (PMID) 24713140. 
    171. ^ Frink MC, Hennies HH, Englberger W, Haurand M, Wilffert B (November 1996). "Influence of tramadol on neurotransmitter systems of the rat brain". Arzneimittel-Forschung. 46 (11): 1029-36. (PMID) 8955860. 
    172. ^ Potschka H, Friderichs E, Löscher W (September 2000). "Anticonvulsant and proconvulsant effects of tramadol, its enantiomers and its M1 metabolite in the rat kindling model of epilepsy". British Journal of Pharmacology. 131 (2): 203-12. doi:10.1038/sj.bjp.0703562. (PMC) 1572317 $2. (PMID) 10991912. 
    173. ^ Katsumata S, Minami M, Nakagawa T, Iwamura T, Satoh M (November 1995). "Pharmacological study of dihydroetorphine in cloned mu-, delta- and kappa-opioid receptors". European Journal of Pharmacology. 291 (3): 367-73. doi:10.1016/0922-4106(95)90078-0. (PMID) 8719422. 
    174. ^ Antkiewicz-Michaluk L, Vetulani J, Havemann U, Kuschinsky K (1982). "3H-dihydromorphine binding sites in subcellular fractions of rat striatum". Pol J Pharmacol Pharm. 34 (1–3): 73-78. (PMID) 6300816. 
    175. ^ Bart G, Schluger JH, Borg L, Ho A, Bidlack JM, Kreek MJ (December 2005). "Nalmefene induced elevation in serum prolactin in normal human volunteers: partial kappa opioid agonist activity?". Neuropsychopharmacology. 30 (12): 2254-62. doi:10.1038/sj.npp.1300811. (PMID) 15988468. 
    176. ^ Wentland MP, Lou R, Lu Q, Bu Y, VanAlstine MA, Cohen DJ, Bidlack JM (January 2009). "Syntheses and opioid receptor binding properties of carboxamido-substituted opioids". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 19 (1): 203-8. doi:10.1016/j.bmcl.2008.10.134. (PMID) 19027293. 
    177. ^ a b Gharagozlou P, Demirci H, David Clark J, Lameh J (January 2003). "Activity of opioid ligands in cells expressing cloned mu opioid receptors". BMC Pharmacology. 3: 1. doi:10.1186/1471-2210-3-1. (PMC) 140036 $2. (PMID) 12513698. Gharagozlou P, Demirci H, Clark JD, Lameh J (November 2002). "Activation profiles of opioid ligands in HEK cells expressing delta opioid receptors". BMC Neuroscience. 3: 19. doi:10.1186/1471-2202-3-19. (PMC) 137588 $2. (PMID) 12437765. Gharagozlou P, Hashemi E, DeLorey TM, Clark JD, Lameh J (January 2006). "Pharmacological profiles of opioid ligands at kappa opioid receptors". BMC Pharmacology. 6: 3. doi:10.1186/1471-2210-6-3. (PMC) 1403760 $2. (PMID) 16433932.

    wikipedia, wiki, viki, vikipedia, oku, kitap, kütüphane, kütübhane, ara, ara bul, bul, herşey, ne arasanız burada,hikayeler, makale, kitaplar, öğren, wiki, bilgi, tarih, yukle, izle, telefon için, turk, türk, türkçe, turkce, nasıl yapılır, ne demek, nasıl, yapmak, yapılır, indir, ücretsiz, ücretsiz indir, bedava, bedava indir, mp3, video, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, resim, müzik, şarkı, film, film, oyun, oyunlar, mobil, cep telefonu, telefon, android, ios, apple, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, pc, web, computer, bilgisayar

    Opioidler hashas bitkisinde bulunan dogal maddelerden turetilen veya onlari taklit eden bir ilac sinifidir Opioidler agri kesici de dahil olmak uzere cesitli etkiler uretmek icin beyinde calisir Bir madde sinifi olarak morfin benzeri etkiler uretmek icin uzerinde etki gosterirler OpioidPrototipik opioid olan morfinin kimyasal yapisi Ilac sinifiSinif tanimlayicilariAmacAgri kesiciATC koduEtki moduMeSHD000701Vikiveri ogesi Opioid ve opiat terimleri bazen birbirlerinin yerine kullanilmaktadir ancak bu ilaclarin uretim sureclerine bagli olarak onemli farkliliklar vardir Tibbi olarak oncelikle anestezi de dahil olmak uzere agri kesici olarak kullanilirlar Diger tibbi kullanimlar arasinda ishalin baskilanmasi opioid kullanim bozuklugu icin replasman tedavisi tersine cevrilmesi ve oksurugun bastirilmasi sayilabilir gibi son derece guclu opioidler sadece veteriner kullanimi icin onaylanmistir Opioidler ayrica oforik etkileri veya yoksunluk sendromunu onlemek icin tibbi olmayacak sekilde de siklikla kullanilir Opioidler olume neden olabilir ve Amerika Birlesik Devletleri nde infazlar icin kullanilmistir Opioidlerin yan etkileri kasinti sedasyon mide bulantisi solunum depresyonu kabizlik ve ofori icerebilir Uzun sureli kullanim toleransa neden olabilir yani ayni etkiyi elde etmek icin artan dozlarin gerekli oldugu anlamina gelir ve fiziksel bagimlilik ilacin aniden kesilmesinin hos olmayan yoksunluk semptomlarina yol actigi anlamina gelir Ofori rekreasyonel kullanimi ceker ve opioidlerin rekreasyonel kullaniminin sik sik artan rekreasyonel kullanimi tipik olarak bagimlilikla sonuclanir Benzodiazepinler gibi diger depresan ilaclarla asiri dozda veya eszamanli kullanim genellikle solunum depresyonundan olumle sonuclanir Opioidler esas olarak merkezi ve periferik sinir sisteminde ve gastrointestinal sistemde bulunan opioid reseptorlerine baglanarak etki eder Bu reseptorler opioidlerin hem psikoaktif hem de somatik etkilerine aracilik eder Opioid ilaclar ishal onleyici ilac loperamid gibi kismi agonistleri ve opioid kaynakli kabizlik icin gibi antagonistleri icerir bunlar kan beyin bariyerini gecmez ancak diger opioidlerin bu reseptorlere baglanmasini engelleyebilir Opioidler bagimlilik yaptigindan ve olumcul doz asimina neden olabileceginden cogu 2013 yilinda 28 ile 38 milyon insan opioidleri yasa disi olarak kullandi 15 ile 65 yas arasindaki kuresel nufusun 0 6 ile 0 8 i 2011 yilinda Amerika Birlesik Devletleri nde tahmini 4 milyon insan opioidleri rekreasyonel olarak kullandi veya onlara bagimliydi 2015 itibariyla artan rekreasyonel kullanim ve bagimlilik oranlari opioid ilaclarin asiri recetelenmesine ve ucuz yasadisi eroine baglanmaktadir Tersine asiri receteleme abartili yan etkiler ve opioidlerden bagimlilik konusundaki korkular benzer sekilde agrinin yetersiz tedavisi icin suclanmaktadir Terminoloji source source source source source source source source track track track Opioid bagimliligi hakkinda egitici bir video Opioidler morfinin kendisi de dahil olmak uzere afyondan turetilen bu tur ilaclari ifade eden eski bir terim olan opiatlari icerir Diger opioidler hidrokodon oksikodon ve fentanil gibi yari sentetik ve sentetik ilaclardir nalokson gibi antagonist ilaclar ve endorfinler gibi Afyon ve narkotik terimleri bazen opioid ile es anlamli olarak karsimiza cikmaktadir Afyon afyon hashasinin recinesinde bulunan dogal alkaloidlerle sinirlidir ancak bazilari yari sentetik turevleri icerir Amerikan yasal terimi olarak uyusukluk veya uyku anlamina gelen kelimelerden turetilen narkotik kokain ve opioidleri ve bunlarin kaynak materyallerini ifade eder ayrica herhangi bir yasadisi veya kontrollu psikoaktif ilaca gevsek bir sekilde uygulanir Bazi yargi bolgelerinde kontrol edilen tum uyusturucular yasal olarak uyusturucu olarak siniflandirilmistir Terim asagilayici cagrisimlara sahip olabilir ve bu durumda kullanimi genellikle onerilmez Tibbi kullanimlarKimyasal yapilari belirtilen opiatlar yari sentetik turevleri ve tamamen sentetik opioidler Bircok klasik opiat modern terminolojide opioid olarak da adlandirilir Agri Zayif opioid kodein dusuk dozlarda ve bir veya daha fazla baska ilacla birlikte hafif agrilari tedavi etmek icin receteli ilaclarda ve recetesiz olarak yaygin olarak bulunur Diger opioidler genellikle orta ile siddetli agrilarin giderilmesi icin kullanilir Akut agri Opioidler akut agrinin tedavisinde etkilidir ameliyat sonrasi agri gibi Orta ile siddetli akut agrinin hizlica giderilmesi icin opioidler hizli baslangiclari etkinlikleri ve azalmis bagimlilik riskleri nedeniyle siklikla tercih edilen tedavidir Bununla birlikte yeni bir rapor ameliyat veya travma sonrasi akut agri yonetimi icin opioid analjezikler baslatildiginda uzun sureli opioid kullanimi icin acik bir risk gostermistir Ayrica palyatif bakimda kanser gibi bazi terminal durumlarda ve romatoid artrit gibi dejeneratif durumlarda ortaya cikabilecek siddetli kronik sakat birakici agriya yardimci olmak icin onemli olduklari bulunmustur Bircok durumda opioidler kronik kanser agrisi olanlar icin basarili bir uzun vadeli bakim stratejisidir ABD deki tum eyaletlerin yarisindan biraz fazlasi akut agri icin opioidlerin recete edilmesini veya dagitilmasini kisitlayan yasalar cikarmistir Kronik kanser disi agri Kilavuzlar opioid riskinin bas agrisi sirt agrisi ve fibromiyalji dahil olmak uzere kanser disi kronik durumlarin cogu icin kullanildiginda faydalarindan daha buyuk oldugunu one surmustur Bu nedenle kronik kanser disi agrilarda dikkatli kullanilmalidirlar Kullanilirsa fayda ve zararlar en az uc ayda bir yeniden degerlendirilmelidir Kronik agrinin tedavisinde opioidler parasetamol asetaminofen ibuprofen veya naproksen gibi NSAID ler dahil olmak uzere diger daha az riskli agri kesiciler dusunuldukten sonra denenecek bir secenektir Fibromiyalji veya migrenin neden oldugu agri da dahil olmak uzere bazi kronik agri turleri tercihen opioidler disindaki ilaclarla tedavi edilir Kronik noropatik agriyi azaltmak icin opioidlerin kullanilmasinin etkinligi belirsizdir Opioidler bas agrisi icin birinci basamak tedavi olarak kontrendikedir cunku uyanikligi bozar bagimlilik riski tasir ve epizodik bas agrilarinin kroniklesme riskini arttirir Opioidler ayrica bas agrisi agrisina karsi duyarliligin artmasina neden olabilir Diger tedaviler basarisiz oldugunda veya kullanilamadiginda hasta kronik bas agrisinin gelismesini onlemek icin izlenebilirse opioidler bas agrisi tedavisi icin uygun olabilir Opioidler malign olmayan kronik agrilarin tedavisinde daha sik kullanilmaktadir Bu uygulama gunumuzde bagimlilik ve opioidlerin kotuye kullanimi ile ilgili yeni ve buyuyen bir soruna yol acmistir Cesitli olumsuz etkiler nedeniyle kronik agrinin uzun sureli yonetimi icin opioidlerin kullanimi diger daha az riskli agri kesicilerin etkisiz bulunmadigi surece endike degildir Sinir agrisi migren ve fibromiyalji gibi sadece periyodik olarak ortaya cikan kronik agri siklikla opioidler disindaki ilaclarla daha iyi tedavi edilir Parasetamol ibuprofen ve naproksen dahil olmak uzere steroid olmayan antiinflamatuar ilaclar daha guvenli alternatifler olarak kabul edilir Siklikla oksikodon Percocet ile kombine parasetamol ve hidrokodon ile kombine ibuprofen gibi opioidlerle birlikte kullanilirlar bu da ancak ayni zamanda rekreasyonel kullanimi caydirmayi amaclar Diger Oksuruk Kodein bir zamanlar oksuruk bastiricilarda altin standart olarak goruluyordu ancak bu pozisyonu gunumuzde sorgulanmaktadir Son zamanlarda yapilan bazi plasebo kontrollu calismalar cocuklarda akut oksuruk de dahil olmak uzere bazi nedenlerden dolayi plasebodan daha iyi olmayabilecegini bulmustur Bu nedenle cocuklar icin onerilmez Ek olarak hidrokodonun cocuklarda yararli olduguna dair bir kanit yoktur Benzer sekilde 2012 Hollanda kilavuzu akut oksurugun tedavisi ile ilgili kullanimini onermemektedir Uzun zamandir kodein kadar etkili bir oksuruk bastirici oldugu iddia edilen opioid analog dekstrometorfan benzer sekilde birkac yeni calismada cok az fayda gostermistir Dusuk doz morfin kronik oksuruge yardimci olabilir ancak kullanimi yan etkilerle sinirlidir Ishal ve kabizlik Ishal baskin irritabl bagirsak sendromu vakalarinda ishali baskilamak icin opioidler kullanilabilir Loperamid ishali baskilamak icin kullanilan recetesiz olarak kullanilabilen bir opioiddir Ishali bastirma yetenegi opioidler birkac haftadan fazla kullanildiginda kabizlik da uretir Periferik olarak secici bir opioid antagonisti olan opioid kaynakli kabizligi tedavi etmek icin artik mevcuttur Nefes darligi Opioidler ozellikle kanser ve KOAH gibi ileri seviye hastaliklarda nefes darligina yardimci olabilir Bununla birlikte yakin zamanda yapilan iki sistematik literatur incelemesinden elde edilen bulgular opioidlerin ilerlemis kanserli hastalarda nefes darligi tedavisinde mutlaka daha etkili olmadigini ortaya koymustur Huzursuz bacak sendromu Tipik olarak ilk tedavi yontemi olmamakla birlikte oksikodon ve metadon gibi opioidler bazen siddetli ve direncli huzursuz bacak sendromunun tedavisinde kullanilir Hiperaljezi OIH kronik opioid maruziyetinden sonraki hastalarda belirgindir Yan etkilerOpioidlerin yan etkileri Yaygin ve kisa vadeli Kasinti Bulanti Kusma Kabizlik Agiz kurulugu Diger Bilissel etkiler Opioid bagimliligi Bas donmesi Istah kaybi Azalmis cinsel durtu Cinsel islev bozuklugu Testosteron seviyelerinde azalma Depresyon Bagisiklik yetmezligi Dusme riskinde artis Yavas nefes alma Koma Her yil dunya capinda 69 000 kisi nedeniyle olmekte ve 15 milyon kisi opioid bagimliligina sahiptir Yasli yetiskinlerde opioid kullanimi sedasyon bulanti kusma kabizlik idrar retansiyonu ve dusmeler gibi artan yan etkilerle iliskilidir Sonuc olarak opioid alan yasli yetiskinlerin yaralanma riski daha fazladir Opioidler aspirin ve parasetamol gibi diger bircok ilacin aksine herhangi bir spesifik organ toksisitesine neden olmaz Ust gastrointestinal kanama ve bobrek toksisitesi ile iliskili degildirler Akut bel agrisi ve osteoartrit tedavisi icin opioidlerin recete edilmesi uzun vadeli olumsuz etkilere sahip gibi gorunmektedir USCDC ye gore metadon 1999 2010 yillari arasinda ABD de opioid baglantili olumlerin 31 inde ve diger opioidlerden cok daha yuksek oranda tek uyusturucu olarak 40 inda yer almistir Uzun sureli opioid calismalari bircogunun onlari durdurdugunu ve kucuk yan etkilerin yaygin oldugunu bulmustur Bagimlilik yaklasik 0 3 oraninda gerceklesti Amerika Birlesik Devletleri nde 2016 yilinda opioid doz asimi 10 000 kisiden 1 7 sinin olumuyle sonuclandi Takviye bozukluklari Tolerans Tolerans ilac etkilerinin azalmasiyla sonuclanan karakterize edilen bir surectir Reseptor siklikla onemli bir rol oynayabilirken diger mekanizmalar da bilinmektedir Tolerans bazi etkiler icin digerlerinden daha belirgindir Duygudurum kasinti idrar retansiyonu ve solunum depresyonu uzerindeki etkilere karsi tolerans yavas gelisir ancak analjezi ve diger fiziksel yan etkilere karsi daha cabuk olusur Bununla birlikte kabizlik veya miyoz gozbebeginin iki milimetreye esit veya daha az daralmasi icin tolerans gelismez Bununla birlikte bazi yazarlar toleransin miyozise donustugunu ileri surerek bu fikre meydan okunmustur Opioidlere tolerans asagidakiler de dahil olmak uzere bir dizi madde tarafindan azaltilir Kalsiyum kanal blokerleri magnezyum ve cinko Dekstrometorfan ketamin ve memantin gibi gibi gibi daha yeni ajanlar da bu uygulama icin arastirilmistir Tolerans vucudun siklikla mevcut olan bir ilaca uyum sagladigi ve genellikle ayni etkiyi elde etmek icin zaman icinde ayni ilacin daha yuksek dozlarini gerektirdigi fizyolojik bir surectir Uzun sureler boyunca yuksek dozda opioid alan kisilerde sik gorulen bir durumdur ancak kotuye kullanim veya bagimlilik ile herhangi bir iliski ongormemektedir Fiziksel bagimlilik Fiziksel bagimlilik vucudun bir maddenin bu durumda opioid ilacinin varligina fizyolojik adaptasyonudur Madde kesildiginde doz aniden azaltildiginda veya ozellikle opioidler soz konusu oldugunda bir antagonist orn nalokson veya bir agonist antagonist orn pentazosin uygulandiginda yoksunluk semptomlarinin gelismesi ile tanimlanir Fiziksel bagimlilik bazi ilaclarin normal ve beklenen bir yonudur ve mutlaka hastanin bagimli oldugu anlamina gelmez Opiatlar icin yoksunluk belirtileri siddetli disfori baska bir afyon dozu icin ozlem sinirlilik terleme bulanti burun akintisi titreme kusma ve kas agrisini icerebilir Opioid alimini gunler ve haftalar icinde yavas yavas azaltmak yoksunluk semptomlarini azaltabilir veya ortadan kaldirabilir Cekilme hizi ve siddeti opioidin yari omrune baglidir eroin ve morfin yoksunlugu metadon yoksunlugundan daha hizli gerceklesir Akut yoksunluk evresini genellikle aylarca surebilen uzun sureli bir depresyon ve uykusuzluk evresi takip eder Opioid yoksunlugu semptomlari klonidin gibi diger ilaclarla tedavi edilebilir Fiziksel bagimlilik uyusturucu kotuye kullanimini veya gercek bagimliligi ongormez ve toleransla ayni mekanizma ile yakindan iliskilidir ile ilgili anekdotsal fayda iddialari olsa da madde bagimliliginda kullanimini destekleyen veriler yetersizdir Duzenli dozlarda opioid alan kritik hastalar sik gorulen bir sendrom olarak iyatrojenik yoksunluk yasarlar Bagimlilik Uyusturucu bagimliligi tipik olarak belirli ilaclarin yanlis kullanimiyla iliskili zamanla ve daha yuksek ilac dozajlariyla gelisen karmasik bir dizi davranistir Bagimlilik etkilenen kisinin tehlikeli veya sagliksiz sonuclara yol acan eylemlerde israr ettigi olcude psikolojik zorlamayi icerir Opioid bagimliligi tibbi nedenlerle recete edildigi gibi agizdan opioid almak yerine veya enjeksiyonu icerir Avusturya Bulgaristan ve Slovakya gibi Avrupa ulkelerinde buprenorfin veya metadonun yan etkilerini iyi tolere edemeyen hastalar icin opiat ikame tedavisinde OIT yavas salinimli oral morfin formulasyonlari kullanilmaktadir Buprenorfin bagimliligin daha uzun sureli tedavisi icin nalokson ile birlikte de kullanilabilir Birlesik Krallik da dahil olmak uzere diger Avrupa ulkelerinde bu degisen bir kabul olceginde olsa da OIT icin yasal olarak kullanilmaktadir Yavas salinan ilac formulasyonlari agri hastalarina hala mesru agri kesici ve kullanim kolayligi saglamaya calisirken kotuye kullanimi engellemeyi ve bagimlilik oranlarini dusurmeyi amaclamaktadir Bununla birlikte bu tur mustahzarlarin etkinligi ve guvenligi hakkinda sorular devam etmektedir Daha fazla kurcalamaya dayanikli ilaclar su anda FDA tarafindan pazar onayi icin denemeler ile degerlendirilmektedir Mevcut kanit miktari yalnizca zayif bir sonuca varilmasina izin verir ancak madde kullanim bozuklugu oykusu olmayan hastalarda opioid kullanimini uygun sekilde yoneten bir doktorun bagimlilik gelistirme veya diger ciddi yan etkiler acisindan cok az riskle uzun sureli agri kesici saglayabilecegini dusundurur Opioidlerle ilgili sorunlar sunlari icerir Bazi insanlar opioidlerin tum agrilarini gidermedigini fark edebilirler Bazi insanlar opioidlerin yan etkilerinin terapinin yararindan daha agir basan sorunlara yol actigini dusunebilirler Bazi insanlar zamanla opioidlere tolerans gelistirir Bu faydayi surdurmek icin ilac dozlarini artirmalarini gerektirir ve bu da istenmeyen yan etkileri artirir Uzun sureli opioid kullanimi hastanin agriya duyarliliginin arttigi bir durum olan neden olabilir Tum opioidler yan etkilere neden olabilir Agriyi gidermek icin opioid alan hastalarda sik gorulen yan etkiler bulanti ve kusma uyusukluk kasinti agiz kurulugu bas donmesi ve kabizligi icerir Mide bulantisi ve kusma Bulantiya tolerans antiemetiklerin ornegin gece bir kez dusuk doz haloperidol cok etkili oldugu 7 10 gun icinde ortaya cikar kaynak belirtilmeli Tardif diskinezi gibi ciddi yan etkiler nedeniyle haloperidol artik nadiren kullanilmaktadir Benzer risklere sahip olmasina ragmen ilgili bir ilac olan proklorperazin daha sik kullanilir Ondansetron veya gibi daha guclu antiemetikler daha yuksek maliyetlerine ragmen bazen bulanti siddetli veya surekli ve rahatsiz edici oldugunda kullanilir Daha ucuz bir alternatif domperidon ve metoklopramid gibi dopamin antagonistleridir Domperidon kan beyin bariyerini gecmez ve ters merkezi antidopaminerjik etkiler uretmez ancak opioid emetik etkisini bloke eder Bu illac ABD de mevcut degildir Antikolinerjik ozelliklere sahip bazi antihistaminikler ornegin veya difenhidramin de etkili olabilir Birinci nesil antihistamin hidroksizin hareket bozukluklarina neden olmamasi ve ayrica analjezik koruyucu ozelliklere sahip olmasi gibi ek avantajlarla birlikte cok yaygin olarak kullanilmaktadir D9 tetrahidrokanabinol bulanti ve kusmayi giderir ayni zamanda daha dusuk dozlarda opioid kullanimina izin veren bulanti ve kusmayi azaltan analjezi uretir 5 HT3 antagonistleri orn ondansetron Dopamin antagonistleri orn domperidon Antikolinerjik antihistaminikler orn difenhidramin D9 tetrahidrokanabinol orn dronabinol Kusma beynin kusma merkezi olan uzerindeki dogrudan etkinin yani sira buyuk hacimli kusma kusmayla gecen kisa sureli mide bulantisi ozofagal reflu epigastrik dolgunluk erken doyma kaynaklanir Kusma boylece prokinetik ajanlar orn domperidon veya metoklopramid tarafindan onlenebilir Kusma zaten baslamissa bu ilaclarin oral olmayan bir yolla orn metoklopramid icin subkutan domperidon icin rektal yoldan uygulanmasi gerekir Prokinetik ajanlar orn domperidon Antikolinerjik ajanlar orn Kanitlar opioid iceren anestezinin postoperatif bulanti ve kusma ile iliskili oldugunu gostermektedir Opioid kullanan kronik agrisi olan hastalarda agrida ve fiziksel islevde kucuk iyilesmeler ve kusma riskinde artis olmustur Somnolans toleransi genellikle 5 7 gun icinde gelisir ancak zahmetliyse alternatif bir opioide gecmek genellikle yardimci olur Fentanil morfin ve diamorfin eroin gibi belirli opioidler ozellikle yatistirici olma egilimindeyken oksikodon tilidin ve meperidin petidin gibi digerleri nispeten daha az sedasyon uretme egilimindedir ancak bireysel hastalarin yanitlari belirgin sekilde degisebilir ve bir dereceye kadar deneme ve belirli bir hasta icin en uygun ilaci bulmak icin hata gerekebilir Aksi takdirde CNS uyaricilari ile tedavi genellikle etkilidir Uyaricilar orn kafein modafinil amfetamin metilfenidat Kasinti Agriyi gidermek icin opioidler kullanildiginda kasinti ciddi bir sorun olmama egilimindedir ancak antihistaminikler ortaya ciktiginda kasintiya karsi koymak icin yararlidir Feksofenadin gibi yatistirici olmayan antihistaminikler opioid kaynakli uyusuklugun artmasini engelledikleri icin siklikla tercih edilir Bununla birlikte gibi bazi yatistirici antihistaminikler daha kucuk dozlarda opioidlerin kullanilmasina izin veren sinerjik bir agri giderici etki uretebilir Sonuc olarak Meprozin meperidin prometazin ve Diconal siklizin gibi cesitli opioid antihistaminik kombinasyon urunleri pazarlanmistir ve bunlar ayni zamanda opioid kaynakli mide bulantisini da azaltabilir Antihistaminikler ornegin feksofenadin Kabizlik Opioid kaynakli kabizlik OKK uzun sureli opioid alan kisilerin 90 ile 95 inde gelisir Bu soruna tolerans genellikle gelismediginden uzun sureli opioid kullanan cogu kisinin mushil veya almasi gerekir OKK tedavisi ardisiktir ve ciddiyete baglidir Ilk tedavi sekli farmakolojik degildir ve diyet lifi sivi alimi gunde yaklasik 15 L ve fiziksel aktivite gibi yasam tarzi degisikliklerini icerir Farmakolojik olmayan onlemler etkisiz ise diski yumusaticilar orn polietilen glikol yigin olusturan laksatifler orn uyarici laksatifler orn senna ve veya lavman dahil laksatifler kullanilabilir OKK icin yaygin bir mushil rejimi docusate ve bisakodil kombinasyonudur guncellenmeli Ozmotik laksatifler polietilen glikol ve magnezyum sutu magnezyum hidroksit ve ayrica mineral yag bir yaglayici mushil de yaygin olarak kullanilir Laksatifler yeterince etkili degilse ki bu genellikle boyledir bromur alvimopan veya nalokson oldugu gibi gibi periferik olarak secici bir opioid antagonisti iceren opioid formulasyonlari veya rejimleri denenebilir Bir 2018 Cochrane incelemesi kanitlarin alvimopan nalokson veya metilnaltrekson bromur icin gecici oldugunu bulmustur guncellenmeli Agiz yoluyla Nalokson guncellemesi en etkili gibi gorunmektedir Gunluk 0 2 mg naldemedin dozunun OKK hastalarinda semptomlari onemli olcude iyilestirdigi gosterilmistir uzun sureli kullanicilarda kabizligin etkisini en aza indirmek icin onerilen bir yontemdir Tum opioidler kabizliga neden olurken ilaclar arasinda bazi farkliliklar vardir calismalar tramadol tapentadol metadon ve fentanilin nispeten daha az kabizliga neden olabilecegini dusundururken kodein morfin oksikodon veya hidromorfon ile kabizlik nispeten daha siddetli olabilir Solunum depresyonu Solunum depresyonu opioid kullanimiyla iliskili en ciddi advers reaksiyondur ancak genellikle opioid kullanmamis bir hastada tek bir intravenoz dozun kullanimiyla gorulur Agriyi gidermek icin duzenli olarak opioid alan hastalarda solunum depresyonuna tolerans hizla olusur bu nedenle klinik bir sorun degildir Solunum depresyonunu kismen bloke edebilen birkac ilac gelistirilmistir ancak su anda bu amac icin onaylanmis tek solunum uyaricisi bu uygulamada yalnizca sinirli etkinlige sahip olan doksapramdir ve gibi daha yeni ilaclar cok daha etkili olabilir birincil olmayan kaynak gerekli Solunum uyaricilari agonistleri orn doksapram orn d opioid agonistleri orn ve AMPAkinler orn analjeziyi etkilemeden opioidlerin neden oldugu solunum depresyonunu azaltabilir ancak bu ilaclarin cogu sadece orta derecede etkilidir veya insanlarda kullanimini engelleyen yan etkileri vardir ve gibi 5 HT1A agonistleri de opioid kaynakli solunum depresyonuna karsi koyar ancak ayni zamanda analjeziyi azaltir bu da bu uygulama icin kullanisliliklarini sinirlar Opioid antagonistleri orn nalokson nalmefen Opioid uygulamasindan sonraki ilk 24 saat yasami tehdit eden solunum depresyonu acisindan en kritik olan gibi gorunmektedir ancak opioid kullanimina daha dikkatli bir yaklasimla onlenebilir olabilir Kardiyak solunum hastaligi ve veya obstruktif uyku apnesi olan hastalar solunum depresyonu icin yuksek risk altindadir Artan agri duyarliligi agriyi gidermek icin opioid kullanan kisilerin paradoksal olarak bu ilacin bir sonucu olarak daha fazla agri yasadigi bazi insanlarda gozlenmistir Bu fenomen nadir olmakla birlikte palyatif bakim alan bazi kisilerde cogunlukla doz hizla artirildiginda gorulur Karsilasilirsa birkac farkli opioid agri kesici ilac arasinda rotasyon gelisimini azaltabilir Opioid kaynakli hiperaljezi daha cok kronik kullanimda veya kisa sureli yuksek dozlarda ortaya cikar ancak bazi arastirmalar bunun cok dusuk dozlarda da ortaya cikabilecegini dusundurmektedir Bazen noropatik agrinin kotulesmesine eslik eden hiperaljezi ve allodini gibi yan etkiler opioid analjeziklerle uzun sureli tedavinin sonuclari olabilir ozellikle de artan tolerans zaman icinde etkinlik kaybina ve bunun sonucunda ilerleyen doz artisina neden oldugunda Bu durum buyuk olcude opioid ilaclarin ve Toll benzeri reseptor 4 dahil olmak uzere uc klasik opioid reseptoru disindaki hedeflerdeki etkilerinin bir sonucu gibi gorunmektedir ve hayvan modellerinde sirasiyla veya gibi bu hedeflerdeki antagonistlerle onlenebilir Gunumuzde insanlarda opioid kaynakli hiperaljeziye karsi koymak icin ozel olarak onaylanmis hicbir ilac yoktur ve ciddi vakalarda tek cozum opioid analjeziklerin kullaniminin kesilmesi ve bunlarin opioid olmayan analjezik ilaclarla degistirilmesi olabilir Bununla birlikte bu yan etkinin gelisimine karsi bireysel hassasiyet yuksek oranda doza bagli oldugundan ve hangi opioid analjezigin kullanildigina bagli olarak degisebileceginden bircok hasta opioid ilacin dozunu azaltarak genellikle ek bir opioid olmayan analjezik ilavesiyle birlikte farkli yaparak veya noropatik agriyi da onleyen karma etki tarzina sahip daha hafif bir opioide ozellikle tramadol veya tapentadole gecerek bu yan etkiden kacinabilir Ketamin gibi Milnasipran gibi SNRI ler Gabapentin veya pregabalin gibi antikonvulzanlarDiger yan etkiler Dusuk cinsiyet hormonu seviyeleri Klinik calismalar tibbi ve eglence amacli opioid kullanimini farkli cinsiyetlerde hipogonadizm dusuk cinsiyet hormonu seviyeleri ile tutarli bir sekilde iliskilendirmistir Bu etki doza baglidir Cogu calisma kronik opioid kullanicilarinin cogunun belki de 90 inin hipogonadizm gelistirdigini gostermektedir 2015 yilinda yapilan bir ve meta analiz opioid tedavisinin erkeklerde testosteron seviyelerini ortalama 165 ng dL 5 7 nmol L kadar baskiladigini ve bunun da testosteron seviyesinde neredeyse 50 lik bir azalmaya neden oldugunu ortaya koymustur Buna karsilik opioid tedavisi kadinlarda testosteron seviyelerini onemli olcude etkilememistir Bununla birlikte opioidler luteinizan hormon LH uretimini sinirlayarak kadinlarda menstruasyona da mudahale edebilir Opioid kaynakli hipogonadizm muhtemelen ostradiol eksikligine bagli olarak opioid kullaniminin osteoporoz ve kemik kirilmasi ile guclu iliskisine neden olmaktadir Ayrica agriyi artirabilir ve boylece opioid tedavisinin amaclanan klinik etkisine mudahale edebilir Opioid kaynakli hipogonadizm muhtemelen hipotalamus ve hipofiz bezindeki opioid reseptorlerinin agonizminden kaynaklanmaktadir kaynak belirtilmeli Bir calisma eroin bagimlilarinin depresif testosteron seviyelerinin yoksunluktan sonraki bir ay icinde normale dondugunu bu da etkinin kolayca geri dondurulebilir oldugunu ve kalici olmadigini dusundurmektedir kaynak belirtilmeli 2013 yili itibariyla dusuk doz veya akut opioid kullaniminin endokrin sistem uzerindeki etkisi Opioidlerin uzun sureli kullanimi diger hormonal sistemleri de etkileyebilir Isin aksamasi Opioid kullanimi ise geri donememe icin bir risk faktoru olabilir Guvenlik acisindan hassas herhangi bir gorev yapan kisiler opioid kullanmamalidir Saglik hizmeti saglayicilari vinc veya forklift dahil agir ekipman kullanan veya kullanan calisanlarin kronik veya akut agriyi opioidlerle tedavi etmelerini onermemelidir Guvenlik acisindan hassas operasyonlar yuruten iscileri yoneten isyerleri bu isciler doktorlari tarafindan opioidlerle tedavi edildigi surece iscileri daha az hassas gorevlere vermelidir Opioidleri uzun sure alan kisilerin issiz kalma olasiligi artmistir Opioid almak hastanin hayatini daha da bozabilir ve opioidlerin olumsuz etkileri hastalarin aktif bir yasam surmeleri is bulmalari ve kariyer surdurmeleri onunde onemli bir engel haline gelebilir Ek olarak istihdam eksikligi receteli opioidlerin anormal kullaniminin bir gostergesi olabilir Artan kaza egilimi Opioid kullanimi artirabilir Opioidler trafik kazasi ve kaza sonucu dusme riskini artirabilir Azaltilmis dikkat Opioidlerin antidepresanlar ve veya antikonvulzanlarla birlikte kullanildiginda dikkati azalttigi gosterilmistir Nadir yan etkiler Agri kesici olarak opioid kullanan hastalarda seyrek gorulen advers reaksiyonlar sunlardir doza bagli solunum depresyonu ozellikle daha guclu opioidlerle konfuzyon halusinasyonlar deliriyum urtiker hipotermi bradikardi tasikardi ortostatik hipotansiyon bas donmesi bas agrisi idrar retansiyonu ureterik veya biliyer spazm kas sertligi miyoklonus yuksek dozlarda ve kizarma histamin salinimina bagli fentanil ve remifentanil haric Opioidlerin hem terapotik hem de kronik kullanimi bagisiklik sisteminin islevini tehlikeye atabilir Opioidler makrofaj progenitor hucrelerin ve lenfositlerin cogalmasini azaltir ve hucre farklilasmasini etkiler Roy amp Loh 1996 Opioidler ayrica lokosit gocunu de engelleyebilir Ancak bunun agrinin giderilmesi baglamindaki onemi bilinmemektedir EtkilesimlerOpioidleri diger ilaclarla birlikte kullanan hastalari tedavi eden hekimler daha ileri tedavinin endike olduguna dair surekli dokumantasyon tutarlar ve hastanin durumu daha az riskli tedaviyi hak edecek sekilde degisirse tedaviyi ayarlama firsatlarinin farkinda olurlar Diger depresan ilaclarla birlikte Opioidlerin benzodiazepinler veya etanol gibi diger depresan ilaclarla eszamanli kullanimi advers olay ve asiri doz oranlarini artirmaktadir Buna ragmen opioidler ve benzodiazepinler bircok ortamda eszamanli olarak dagitilmaktadir Tek basina opioid doz asiminda oldugu gibi bir opioid ve baska bir depresanin kombinasyonu solunum depresyonunu hizlandirabilir ve genellikle olume yol acabilir Bu riskler hasta davranisindaki ve tedaviye uyumdaki degisiklikler icin surekli tarama yapabilecek bir doktor tarafindan yakin izleme ile azaltilir Opioid antagonisti Opioid etkileri olumsuz veya baska turlu nalokson veya naltrekson gibi bir opioid antagonisti ile tersine cevrilebilir Bu rekabetci antagonistler opioid reseptorlerine agonistlerden daha yuksek afinite ile baglanir ancak reseptorleri aktive etmez Bu agonistin yerini alarak agonist etkilerini zayiflatir veya tersine cevirir Bununla birlikte naloksonun eliminasyon yari omru opioidin kendisinden daha kisa olabilir bu nedenle tekrar dozlama veya surekli infuzyon gerekebilir veya nalmefen gibi daha uzun etkili bir antagonist kullanilabilir Duzenli olarak opioid alan hastalarda dayanilmaz bir agriyla uyanmak gibi siddetli ve uzucu bir reaksiyondan kacinmak icin opioidin sadece kismen tersine cevrilmesi esastir Bu tam doz verilmeyip solunum hizi duzelene kadar kucuk dozlarda verilerek saglanir Daha sonra bir infuzyon baslatilarak tersine cevirme bu seviyede tutulur ve agri kesilmeye devam edilir Opioid antagonistleri opioid asiri dozunu takiben solunum depresyonu icin standart tedavi olmaya devam etmektedir ve nalokson en yaygin kullanilanidir ancak daha uzun etkili antagonist nalmefen metadon gibi uzun etkili opioidlerin asiri dozlarini tedavi etmek icin kullanilabilir ve veteriner hekimlikte kullanilan etorfin ve gibi son derece guclu opioidlerin etkilerini tersine cevirmek icin kullanilir Bununla birlikte opioid antagonistleri opioid analjeziklerin faydali etkilerini de bloke ettiginden genellikle sadece asiri doz tedavisinde faydalidirlar opioid antagonistlerinin yan etkileri azaltmak icin opioid analjeziklerle birlikte kullanilmasi dikkatli doz titrasyonu gerektirir ve analjezinin surdurulmesine izin verecek kadar dusuk dozlarda genellikle zayif etkilidir Naltreksonun ciddi advers olay riskini artirmadigi gorulmustur bu da oral naltreksonun guvenilirligini dogrulamaktadir Nalokson kullanan hastalarda rebound toksisitesine bagli olum veya ciddi advers olaylar nadir gorulmustur FarmakolojiIlac Goreceli Potens Iyonize Olmayan Oran Baglayici Protein Lipid CozunurluguMorfin 1 Petidin meperidin 0 1 Hidromorfon 10 10 25 Fentanil 50 100 250 kaynak belirtilmeli 500 1000 Etorfin 1000 300010 000 Opioidler sinir sistemi ve diger dokulardaki spesifik opioid reseptorlerine baglanir Opioid reseptorlerinin uc ana sinifi vardir mu kappa ve delta ancak on yedi kadar reseptor bildirilmistir ve e i l ve z Epsilon Iota Lambda ve Zeta reseptorlerini icerir Buna karsilik s reseptorleri artik opioid reseptorleri olarak kabul edilmemektedir cunku aktivasyonlari opioid ters agonisti nalokson tarafindan tersine cevrilmez klasik opioidler icin yuksek afiniteli baglanma gostermezler ve diger opioid reseptorleri levo rotatori izomerler icin stereo secici iken dekstro rotatori izomerler icin stereoselektiftirler Buna ek olarak m reseptorunun uc alt tipi vardir m1 ve m2 ve yeni kesfedilen m3 Klinik oneme sahip bir diger reseptor de agri tepkilerinde rol oynayan ve analjezik olarak kullanilan m opioid agonistlerine karsi tolerans gelisiminde onemli bir role sahip olan opioid reseptor benzeri reseptor 1 dir ORL1 Bunlarin hepsi GABAerjik uzerinde etkili olan G proteinine bagli reseptorlerdir Bir opioide verilen farmakodinamik yanit opioidin baglandigi reseptore bu reseptore olan afinitesine ve opioidin bir agonist veya antagonist olmasina baglidir Ornegin opioid agonisti morfinin analjezik ozelliklerine m1 reseptorunun aktivasyonu m2 reseptoru tarafindan solunum depresyonu ve fiziksel bagimlilik ve k reseptoru tarafindan sedasyon ve spinal analjezi aracilik eder kaynak belirtilmeli Her opioid reseptor grubu reseptor alt tipleri ornegin m1 ve m2 gibi daha da olculebilir spesifik yanitlar saglayarak farkli bir dizi norolojik yanit ortaya cikarir Her opioid icin benzersiz olan cesitli opioid reseptor siniflarina farkli baglanma afinitesidir ornegin m k ve d opioid reseptorleri opioidin spesifik reseptor baglanma afinitelerine gore farkli buyukluklerde aktive edilir Ornegin opiat alkaloid morfin m opioid reseptorune yuksek afinite ile baglanirken ĸ reseptorlerine yuksek afinite gosterir Her biri kendine ozgu etki profiline sahip bu kadar genis bir opioid sinifinin ve molekuler tasarimlarin var olmasini saglayan sey bu kombinasyonel mekanizmadir Opioid metabolizmasindan metabolik parcalanma N dealkilasyon gibi sorumlu oldugu icin bireysel molekuler yapilari da farkli etki surelerinden sorumludur KOR DOR ve KOR MOR heteromerlerinin secici agonisti Farelerde isteksizlik tolerans ve bagimliliktan yoksun antinosiseptif Morfin molekulununFonksiyonel secicilik Yeni bir ilac gelistirme stratejisi reseptor sinyal iletimini dikkate almaktadir Bu strateji istenmeyen yollar uzerindeki etkiyi azaltirken arzu edilen sinyal yollarinin aktivasyonunu artirmaya calismaktadir Bu farkli stratejiye ve yanli agonizm gibi cesitli isimler verilmistir Kasitli olarak yanli agonist olarak tasarlanan ve klinik degerlendirmeye alinan ilk opioid ilacidir Analjezik aktivite gosterir ve yan etkileri azaltir Opioid karsilastirmasi Opioidlerin goreceli etki gucunu karsilastiran esdegerlik oranlarini belirlemek icin kapsamli arastirmalar yapilmistir Bir opioid dozu verildiginde bir digerinin esdeger dozajini bulmak icin bir tablosu kullanilir Bu tur tablolar opioid rotasyon uygulamalarinda ve bir opioidi referans opioid olan morfinle karsilastirarak tanimlamak icin kullanilir Esdeger agri kesici tablolari tipik olarak ilac yari omurlerini ve bazen de morfin gibi uygulama yollarina gore ayni ilacin esdeger agri kesici dozlarini listeler oral ve intravenoz Baglanma profilleri Opioidlerin opioid reseptorlerine baglanma profilleri Ki nM Bilesik Kay 60 2300 14013 5 155 1230 90 115 0 0831 1 520 33 48 2 80 24 7008999999999000000 VY 7008999999999000000 VY2 7 4 1 3 23 15 4 71900 19 000 160039 21 200 7008999999999000000 VY1 3 5 8 0 7918 0 66 550 75 2 3 0 0890 62 0 78 0 075Buprenorfin 4 18 25 8 12 91 7 13 7 426 0 013 170 024 3 3 430 7 18 2 6Kodein 79 7003100000000000000 gt 1000 7003100000000000000 gt 10000 18 7003100000000000000 gt 1000 7003100000000000000 gt 10000 45 6 3 5 99 4 356 17616 0 74 7003100000000000000 gt 10002 7003100000000000000 gt 1 000 7003100000000000000 gt 1 0007003100000000000000 gt 1000 3 3 7003100000000000000 gt 10000 33 7003100000000000000 gt 1000 7003100000000000000 gt 100017 690 1800Dekstropropoksifen 34 5 380 12203 6 290 4600 45 1 82 0 572 5 137 2230 072 0 23 0 0177003100000000000000 gt 1 000 14 gt 100039 4 8 7003100000000000000 gt 1 00032 7003100000000000000 gt 1 000 0 53 1 101 0 42 3 5 2 2 22500 7004100000000000000 gt 10 000 1600Etorfin 0 23 1 4 0 13Fentanil 0 39 7003100000000000000 gt 1000 255Hidrokodon 11 1 962 501Hidromorfon 0 47 18 5 24 97003100000000000000 gt 1000 7003100000000000000 gt 1000 0 713 4 4 gt 10009 86 169 10200 68 5 5 5 90 65 1 7 gt 10003 8 44 3 13 3Metadon 1 7 435 40519 7 960 13700 945 371 18607008999999999000000 VY 7008999999999000000 VY 7008999999999000000 VY VY1140 2660 34 60 213 2 18 11007008999999999000000 VY 7008999999999000000 VY 7008999999999000000 VY VYDekstrometorfan 1280 11 500 700011 2 249 2257 24 60 3 1 1000 087 3 02 79 47008999999999000000 VY 7008999999999000000 VY 7008999999999000000 VY 7008999999999000000 VYDekstrorfan 420 amp 0000000000034700 000000 34 700 amp 0000000000005950 000000 5 9500 42 3 61 4 256 7003100000000000000 gt 1000 7003100000000000000 gt 1000Morfin 1 8 90 317Morfin 1 24 145 23 4Morfin 7004100000000000000 gt 10 000 7005100000000000000 gt 100 000 7005300000000000000 gt 300 0001 3 0 16Nalbufin 11 7003100000000000000 gt 1000 3 9Nalmefen 0 24 16 0 0830 97 148 1 10 054 8 6 11Nalokson 1 1 16 12 Nalokson 0 93 17 2 3 Nalokson 7003100000000000000 gt 1000 7003100000000000000 gt 1000 7003100000000000000 gt 1000Naltrekson 1 149 3 912 0 013 1364 0 02 662 2 65 0 0274 310 1490 0079 10 32Oksikodon 8 69 901 1350111 0 7 228Oksimorfon 0 78 50 137Pentazosin 5 7 31 7 2Petidin meperidin 385 amp Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri 4 350 51400 2 5 230 7003100000000000000 gt 1 000 7003100000000000000 gt 1 0000 99 2 6 0 5Salvinorin A 7004100000000000000 gt 10 000 7004100000000000000 gt 10 000 160 052 2 6 0 2333 1 7 gt 100021 7003100000000000000 gt 1000 0 0360 15 50 75Tianeptin 383 7004100000000000000 gt 10 000 7004100000000000000 gt 10 00032 189 2 1Tramadol amp Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri 2 120 amp Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri 57 700 amp Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri 42 700 Tramadol amp 0000000000001330 000000 1 330 amp 0000000000062400 000000 62 400 amp 0000000000054000 000000 54 000 Tramadol amp Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri Ifade hatasi Taninmayan noktalama karakteri 24 800 amp 0000000000213000 000000 213 000 amp 0000000000053500 000000 53 50011 1 1220 287U 50488 7003100000000000000 gt 1000 7003100000000000000 gt 1000 0 127003100000000000000 gt 1 000 7003100000000000000 gt 1 000 0 592 105 23000 25 1 0 4Aksi belirtilmedikce degerler Ki nM dir Deger ne kadar kucukse ilac bolgeye o kadar guclu baglanir Deneyler cogunlukla klonlanmis veya kulture edilmis kemirgen reseptorleri ile yapilmistir KullanimABD de opioid receteleri 1991 yilinda 76 milyon iken 2013 yilinda 207 milyona yukselmistir 1990 larda opioid recetelendirilmesi onemli olcude artmistir Bir zamanlar neredeyse sadece akut agrilarin veya kansere bagli agrilarin tedavisinde kullanilan opioidler artik kronik agri ceken kisiler icin de serbestce recete edilmektedir Bu durum kazara bagimlilik ve olumle sonuclanan kazara asiri doz oranlarinin artmasini da beraberinde getirmistir gore receteli opioidlerin kisi basina tuketiminde Amerika Birlesik Devletleri ve Kanada basi cekmektedir Amerika Birlesik Devletleri ve Kanada da kisi basina dusen opioid recetesi sayisi Avrupa Birligi Avustralya ve Yeni Zelanda daki tuketimin iki katidir Opioid bagimliligi krizinden Birinci Dunya toplumlari ve dusuk gelirli nufuslar da dahil olmak uzere belirli nufuslar digerlerinden daha fazla etkilenmistir Halk sagligi uzmanlari bu durumun kronik agrinin giderilmesine yonelik alternatif yontemlerin mevcut olmamasi ya da yuksek maliyetli olmasindan kaynaklanabilecegini belirtmektedir Opioidler kronik agri icin maliyet etkin bir tedavi olarak tanimlanmaktadir ancak opioid salgininin etkisi ve opioid asiri dozlarinin neden oldugu olumler maliyet etkinliklerinin degerlendirilmesinde dikkate alinmalidir 2017 verileri ABD de nufusun yaklasik yuzde 3 4 une gunluk agri yonetimi icin opioid recete edildigini gostermektedir Opioid recetelerinin azaltilmasina yonelik cagrilar kronik agrisi olan hastalar icin guvenlik veya faydayi destekleyen cok az bilimsel kanitla birlikte genis olcekli uygulamalarina yol acmistir TarihceDogal olarak olusan opioidler Ham afyon ornegi Opioidler dunyanin bilinen en eski ilaclari arasindadir Papaver somniferum un bir insan arkeolojik alanindaki bilinen en eski kaniti MO 5700 5500 civarinda Neolitik doneme tarihlenmektedir Tohumlari Iber Yarimadasi ndaki ve Italya Yarimadasi ndaki da bulunmustur Afyon hashasinin tibbi eglence ve dini amaclarla kullanimi Sumer kil tabletlerindeki ideogramlarda nese bitkisi olan Hul Gil in kullanimindan bahsedildigi MO dorduncu yuzyila kadar uzanmaktadir Afyon Misirlilar tarafindan biliniyordu ve Ebers Papirusu nde cocuklarin yatistirilmasi ve gogus apselerinin tedavisi icin bir karisimin bileseni olarak bahsedilmektedir Afyon Yunanlar tarafindan da biliniyordu Hipokrat MO 460 370 ve ogrencileri tarafindan uyku getirici ozellikleri nedeniyle deger gormus ve agri tedavisinde kullanilmistir Latince deyis Sedare dolorem opus divinum est cev Aciyi dindirmek ilahi olanin isidir Hipokrat a ve Bergamali Galen e cesitli sekillerde atfedilmistir Afyonun tibbi kullanimi daha sonra Roma ordusunda gorev yapan Yunan bir hekim olan Pedanius Dioscorides MS 40 90 tarafindan De materia medica adli bes ciltlik eserinde ele alinmistir Islam in Altin Cagi nda afyon kullanimi Ibn i Sina MS 980 civari Haziran 1037 tarafindan El Kanun fi t Tib da ayrintili olarak ele alinmistir Kitabin bes cildi afyonun hazirlanisi bir dizi fiziksel etkisi cesitli hastaliklari tedavi etmek icin kullanimi kullaniminin kontrendikasyonlari bir zehir olarak potansiyel tehlikesi ve bagimlilik potansiyeli hakkinda bilgiler icerir Ibn i Sina afyonun son care disinda kullanilmasini onermemis analjeziklerle agriyi en aza indirmeye calismak yerine agrinin nedenlerini ele almayi tercih etmistir Ibn i Sina nin gozlemlerinin cogu modern tibbi arastirmalarla desteklenmistir Dunyanin Hindistan ve Cin deki afyondan tam olarak ne zaman haberdar oldugu kesin degildir ancak Cin tip eseri K ai pao pen tsdo da MS 973 afyondan bahsedilmistir MS 1590 da afyon hashaslari Agra bolgesinin temel bir bahar mahsuluydu Hekim Paracelsus yaklasik 1493 1541 genellikle sirasinda Bati Avrupa da afyonu tibbi kullanima yeniden sokmasiyla taninir Afyonun tibbi kullanim icin faydalarini ovmustur Ayrica laudanum adini verdigi ve ozellikle olumun kandirilmasi gerektiginde digerlerinden daha ustun olan bir arcanum hapina sahip oldugunu iddia etmistir Ich hab ein Arcanum heiss ich Laudanum ist uber das Alles wo es zum Tode reichen will Daha sonraki yazarlar Paracelsus un afyon tarifinin afyon icerdigini iddia etmislerdir ancak bilesimi bilinmemektedir Laudanum Laudanum terimi 17 yuzyila kadar genel olarak yararli ilaclar icin kullanilmistir ilk sivi afyon tenturunu tanittiktan sonra afyon hem afyon hem de alkol karisimi anlamina gelmeye basladi Sydenham in 1669 tarihli afyon tarifi afyonu sarap safran karanfil ve tarcinla karistiriyordu Sydenham in afyonu 20 yuzyila kadar hem Avrupa da hem de Amerika da yaygin olarak kullanildi Afyon temelli diger populer ilaclar arasinda cocuklar icin cok daha hafif bir sivi preparat olan daha guclu bir preparat olan ve yer aliyordu Afyon ticareti Afyon digerlerinin yani sira Hindistan Portekiz Hollanda Ingiltere ve Cin i iceren ticaret aglari uzerinden yasal ve yasa disi olarak hareket eden onemli bir somurge urunu haline geldi Ingiliz Dogu Hindistan Sirketi MS 1683 yilinda afyon ticaretini bir yatirim firsati olarak gordu 1773 yilinda Bengal Valisi Dogu Hindistan Sirketi adina Bengal afyonu uretimi uzerinde bir tekel kurdu Hint afyonunun ekimi ve uretimi 1797 ve 1949 yillari arasinda bir dizi kanunla daha da merkezilestirildi ve kontrol altina alindi Ingilizler ithalatindan kaynaklanan ekonomik acigi Cin hukumetinin yasaklarina ragmen Cin e kacirilan Hint afyonunu satarak dengeledi Bu durum Cin ve Ingiltere arasinda Birinci 1839 1842 ve Ikinci Afyon Savaslarina 1856 1860 yol acmistir Morfin 19 yuzyilda genis kapsamli etkileri olan iki buyuk bilimsel ilerleme kaydedildi 1804 yili civarinda Alman eczaci Friedrich Serturner afyondan morfini izole etti Kristalizasyonunu yapisini ve farmakolojik ozelliklerini 1817 de iyi karsilanan bir makalede tanimladi Morfin herhangi bir tibbi bitkiden izole edilen ilk alkaloiddi ve modern bilimsel ilac kesfinin baslangiciydi Yaklasik elli yil sonra gerceklesen ikinci gelisme ise ve digerlerinin hipodermik igneyi gelistirmesi oldu Deri alti igneli bir cam siringanin gelistirilmesi birincil aktif bilesigin kontrollu olculebilir dozlarinin kolayca uygulanmasini mumkun kilmistir Morfin baslangicta agriyi hafifletme kabiliyeti nedeniyle harika bir ilac olarak karsilandi Insanlarin uyumasina yardimci olabiliyordu ve oksuruk ve ishalin kontrolu de dahil olmak uzere baska yararli yan etkileri de vardi Doktorlar tarafindan yaygin olarak recete ediliyor ve eczacilar tarafindan kisitlama olmaksizin dagitiliyordu Amerikan Ic Savasi sirasinda afyon ve laudanum askerleri tedavi etmek icin yaygin olarak kullanildi Ayrica kadinlar icin adet sancisi ve sinirsel karakterli hastaliklar icin de siklikla recete ediliyordu 85 Ilk basta bu yeni uygulama yonteminin bagimlilik yapmayacagi varsayilmistir yanlis olarak Kodein Kodein 1832 yilinda tarafindan kesfedilmistir Robiquet Iskoc kimyager 1803 1858 tarafindan tanimlanan morfin ekstraksiyon yontemini inceliyordu Gregory nin prosedurunden kalan kalintiyi isleyen Robiquet afyonun diger aktif bilesenlerinden kristal bir madde izole etti Kesfi hakkinda sunlari yazmistir Iste afyonda bulunan yeni bir madde Simdiye kadar afyonun tek aktif prensibi oldugu dusunulen morfinin tum etkileri aciklamadigini biliyoruz ve fizyologlar uzun suredir doldurulmasi gereken bir bosluk oldugunu iddia ediyorlar Alkaloidi kesfi kodeine dayali bir nesil antitusif ve antidiyareik ilaclarin gelistirilmesini sagladi Yari sentetik ve sentetik opioidler Sentetik opioidler 20 yuzyilda icat edilmis ve etkileri icin biyolojik mekanizmalar kesfedilmistir Bilim insanlari opioidlerin bagimlilik yapmayan formlarini aramis ancak bunun yerine daha guclu olanlarini yaratmislardir Ingiltere de bagimlilik yapmayan bir afyon turevi arayisinda yuzlerce opiat bilesigi gelistirdi 1874 yilinda asetilasyon adi verilen ve morfinin asetik anhidrit ile birkac saat kaynatilmasini iceren bir islem kullanarak diamorfini eroin sentezleyen ilk kisi oldu Eroin Bayer Laboratuvarlarinda 1860 1924 icin calisan Felix Hoffmann 1868 1946 tarafindan bagimsiz olarak sentezlenene kadar cok az ilgi gordu Dreser yeni ilaci 1898 yilinda tuberkuloz bronsit ve astim icin bir analjezik ve oksuruk tedavisi olarak piyasaya surdu Bayer eroinin bagimlilik yapma potansiyelinin fark edilmesinin ardindan 1913 yilinda uretimi durdurdu 1910 larda Almanya da birkac yari sentetik opioid gelistirilmistir Ilki olan oksimorfon 1914 yilinda afyon hashasinda bulunan bir opioid alkaloid olan tebainden sentezlendi Ardindan Martin Freund ve Edmund Speyer 1916 da Frankfurt Universitesinde yine tebainden oksikodonu gelistirdi 1920 de hidrokodon ve Helene Lowenheim tarafindan kodeinden turetilerek hazirlandi 1924 yilinda morfine hidrojen eklenerek hidromorfon sentezlendi Etorfin 1960 yilinda hashas samanindaki sentezlenmistir Buprenorfin 1972 yilinda kesfedilmistir Ilk tam sentetik opioid 1932 yilinda IG Farben de Alman kimyager Otto Eisleb veya Eislib tarafindan tesadufen bulunan meperidindir daha sonra demerol Meperidin morfinle ilgisi olmayan bir yapiya sahip olan ancak opiat benzeri ozelliklere sahip ilk opiatti Analjezik etkileri 1939 yilinda Otto Schaumann tarafindan kesfedilmistir Yine IG Farben de calisan ve calismalarini Eisleb ve Schaumann in calismalari uzerine insa ettiler Yaklasik 1937 de Hoechst 10820 yi daha sonra metadon gelistirdiler 1959 yilinda Belcikali doktor eroinden 30 ila 50 kat daha guclu sentetik bir ilac olan fentanili gelistirdi Su anda yaklasik 150 sentetik opioid bilinmektedir Kriminalizasyon ve tibbi kullanim Afyonun klinik disi kullanimi Amerika Birlesik Devletleri nde 1914 tarihli ve diger bircok yasa ile suc sayilmistir Opioid kullanimi damgalanmis ve sadece olmek uzere olan hastalar icin son care olarak recete edilmesi gereken tehlikeli bir madde olarak gorulmustur 1970 teki Harrison Yasasi nin sertligini gevsetmistir kaynak belirtilmeli Birlesik Krallik ta Kraliyet Doktorlar Koleji Baskani baskanliginda Morfin ve Eroin Bagimliligi Departman Komitesinin 1926 tarihli raporu tibbi kontrolu yeniden ortaya koymus ve 1960 lara kadar suren Ingiliz kontrol sistemini kurmustur 1980 lerde Dunya Saglik Orgutu farkli agri seviyeleri icin opioidler de dahil olmak uzere ilaclarin recetelenmesine yonelik kilavuzlar yayinladi ABD de Kathleen Foley ve Russell Portenoy opioidlerin kotu huylu olmayan inatci agri vakalarinda agri kesici olarak serbestce kullanilmasinin onde gelen savunuculari oldular Iddialarini destekleyecek cok az bilimsel kanita sahip olan ya da hic olmayan endustri bilimcileri ve savunuculari kronik agrisi olan kisilerin bagimliliga karsi direncli olacagini one surduler OksiKontin in 1996 da piyasaya surulmesine agri kesici olarak opioid kullanimini tesvik eden agresif bir pazarlama kampanyasi eslik etti Opioid recetelerinin artmasi eroin icin buyuyen bir karaborsayi korukledi 2000 ve 2014 yillari arasinda ulke genelinde eroin kullaniminda endise verici bir artis ve asiri dozda uyusturucu olumlerinde bir salgin yasandi Sonuc olarak Sorumlu Opioid Recetelemesi icin Hekimler gibi saglik kuruluslari ve halk sagligi gruplari opioid recetelerinin azaltilmasi cagrisinda bulunmustur Hastalik Kontrol ve Korunma Merkezleri CDC 2016 yilinda aktif kanser tedavisi palyatif bakim ve yasam sonu bakimi disindaki kronik agrilar icin opioid recetelenmesi ve artirilmasi icin yeni bir dizi kilavuz yayinlamistir Riski Ortadan Kaldirin Nisan 2019 da ABD Gida ve Ilac Dairesi Amerikalilarin kullanilmayan receteli opioidleri evlerinden cikarma ve uygun sekilde imha etme konusunda oynadiklari onemli rolu anlamalarina yardimci olmak icin yeni bir egitim kampanyasi baslattigini duyurdu Bu yeni girisim FDA nin ulke capindaki opioid krizini asagiya bakiniz ele almaya yonelik devam eden cabalarinin bir parcasidir ve opioidlere gereksiz maruz kalmayi azaltmaya ve yeni bagimliliklari onlemeye yardimci olmayi amaclamaktadir Riski Ortadan Kaldirin kampanyasi evdeki saglik kararlarini denetleme olasiligi en yuksek olan ve genellikle opioidler ve diger receteli ilaclarin evdeki bekcileri olarak hizmet veren 35 64 yas arasi kadinlari hedeflemektedir Toplum ve kulturTanim Opioid terimi 1950 lerde ortaya cikmistir Opium afyon opiat benzeri opiat lar morfin ve afyondan turetilen benzer uyusturuculardir anlamina gelen oid kelimelerinin birlesiminden olusmustur Bu terimin kullanildigi ilk bilimsel yayin olan 1963 yilinda Bu makalede opioid terimi George H Acheson kisisel iletisim tarafindan morfin benzeri aktivitelere sahip herhangi bir kimyasal bilesigi ifade etmek icin onerilen anlamda kullanilmistir seklinde bir dipnot yer almistir 1960 larin sonlarinda arastirmalar opiat etkilerinin sinir sisteminde opioid reseptorleri olarak adlandirilan belirli molekuler reseptorlerin aktivasyonu yoluyla gerceklestigini ortaya koymustur Opioid tanimi daha sonra opioid reseptorlerinin aktivasyonu ile aracilik edilen morfin benzeri aktivitelere sahip maddelere atifta bulunacak sekilde gelistirilmistir Bir modern farmakoloji ders kitabinda soyle denmektedir opioid terimi morfin benzeri aktiviteye sahip tum agonist ve antagonistlerin yani sira dogal olarak olusan ve sentetik opioid peptitler icin de gecerlidir Baska bir farmakoloji referansi morfin benzeri gerekliligini ortadan kaldirmaktadir Daha modern bir terim olan opioid opioid reseptorlerine baglanan antagonistler dahil hem dogal hem de sentetik tum maddeleri belirtmek icin kullanilir Bazi kaynaklar opioid terimini opiyatlari haric tutacak sekilde tanimlarken digerleri opioid yerine opiyati kapsamli olarak kullanmaktadir ancak kapsayici olarak kullanilan opioid modern olarak kabul edilmekte tercih edilmekte ve yaygin olarak kullanilmaktadir ABD de keyfi kullanimi azaltma cabalari 2011 yilinda Obama yonetimi basa cikmak icin yonetimin planini aciklayan bir beyaz kitap yayinladi Yonetimin bagimlilik ve kazara doz asimi konusundaki endiseleri dunya capinda cok sayida baska tibbi ve hukumet danisma grubu tarafindan da yankilandi 2015 yili itibariyla Missouri haric her eyalette receteli ilac izleme programlari mevcuttur Bu programlar eczacilarin ve recete yazanlarin supheli kullanimlari tespit etmek amaciyla hastalarin recete gecmislerine erismelerine olanak saglamaktadir Ancak 2015 yilinda ABD li doktorlar arasinda yapilan bir anket doktorlarin sadece 53 unun bu programlari kullandigini 22 sinin ise bu programlardan haberdar olmadigini ortaya koymustur Hastalik Kontrol ve Korunma Merkezleri CDC yeni bir kilavuz olusturmak ve yayinlamakla gorevlendirildi ve yogun bir lobi faaliyeti yurutuldu 2016 yilinda Amerika Birlesik Devletleri Hastalik Kontrol ve Korunma Merkezleri Kronik Agri icin Opioid Receteleme Kilavuzu nu yayinlayarak opioidlerin yalnizca agri ve fonksiyon icin faydalarinin risklerden daha agir basmasi beklendiginde kullanilmasini ve daha sonra mumkun olan en dusuk etkili dozda kullanilmasini ve mumkun oldugunca eszamanli opioid ve benzodiazepin kullanimindan kacinilmasini tavsiye etti Arastirmalar kronik opioid tedavisine KOT bagli olarak yuksek dozda opioid recete edilmesinin devletin yasal yonergeleri ve saglik planlarinin yuksek dozlari azaltmak icin kaynak ayirmasi ve ortak beklentiler olusturmasi yoluyla zaman zaman onlenebilecegini gostermektedir 10 Agustos 2017 tarihinde Donald Trump opioid krizini FEMA disi ulusal halk sagligi acil durumu ilan etti Kuresel kitlik Morfin ve diger hashas bazli ilaclar Dunya Saglik Orgutu tarafindan siddetli agrilarin tedavisinde temel olarak tanimlanmistir 2002 yili itibariyla yedi ulke ABD Ingiltere Italya Avustralya Fransa Ispanya ve Japonya dunyadaki morfin kaynaklarinin 77 sini kullanmakta ve gelismekte olan bircok ulkeyi agri kesici ilaclardan yoksun birakmaktadir Hashas bazli ilaclarin yapiminda kullanilan ham hashas malzemelerinin mevcut tedarik sistemi 1961 tarihli hukumleri uyarinca INCB tarafindan duzenlenmektedir Bu hukumlere gore her ulkenin yillik olarak talep edebilecegi ham hashas maddesi miktari ulkenin onceki iki yil icindeki ulusal tuketiminden elde edilen ihtiyac tahminine karsilik gelmelidir Bircok ulkede yuksek fiyatlar ve hashas bazli ilaclarin recetelenmesi konusunda egitim eksikligi nedeniyle morfinin eksik recetelenmesi yaygindir Dunya Saglik Orgutu su anda saglik calisanlarini egitmek ve hashas bazli ilaclarin daha fazla recetelenmesini kolaylastirmak icin ilac recetelemeye iliskin ulusal duzenlemeler gelistirmek uzere cesitli ulkelerin yonetimleriyle birlikte calismaktadir Morfinin bulunabilirligini arttirmaya yonelik bir baska fikir de tarafindan ortaya atilmis olup onerileri ile Afganistan in gelismekte olan ulkelere ikinci kademe bir tedarik sisteminin bir parcasi olarak ucuz agri kesici cozumler sunabilecegini ve bu sistemin kurdugu dengeyi ve kapali sistemi koruyarak mevcut INCB tarafindan duzenlenen sistemi tamamlayacagini ve ayni zamanda siddetli agri ceken ve mevcut sistem altinda hashas bazli ilaclara erisemeyenlere bitmis urun morfin saglayabilecegini one surmektedirler Keyfi kullanim Opioidler guclu ofori duygulari uretebilir ve siklikla eglence amacli kullanilir Geleneksel olarak eroin gibi yasadisi opioidlerle iliskilendirilen receteli opioidler eglence amacli olarak kotuye kullanilmaktadir Yanlis ilac kullanimi ve tibbi olmayan kullanim ilaclarin recete edilmeyen nedenlerle veya dozlarda kullanilmasini icerir Opioidlerin kotuye kullanimi recete edilmeyen kisilere ilac verilmesini de icerebilir Bu tur saptirmalar bircok ulkede hapisle cezalandirilabilen suclar olarak degerlendirilebilir 2014 yilinda yaklasik 2 milyon Amerikali receteli opioidleri kotuye kullanmis veya bunlara bagimli olmuslardir SiniflandirmaBir dizi genis opioid sinifi vardir Dogal opiatlar afyon hashasinin recinesinde bulunan alkaloidler oncelikle morfin kodein ve tebain ancak farkli bir etki mekanizmasina sahip olan papaverin ve noskapin degil Morfin opiatlarinin esterleri biraz kimyasal olarak degistirilmis ancak yari sentetiklerden daha dogaldir cunku cogu morfin on ilaclaridir diasetilmorfin morfin diasetat eroin morfin dinikotinat morfin dipropiyonat dezomorfin Yari sentetik opioidler hidromorfon hidrokodon oksikodon oksimorfon ve buprenorfin gibi dogal opiatlardan veya morfin esterlerinden olusturulur Tamamen sentetik opioidler fentanil petidin metadon tramadol tapentadol ve dekstropropoksifen gibi Endorfinler ve gibi vucutta dogal olarak uretilen endojen opioid peptitler Endojen opioidler peptid olmayan Morfin ve vucutta az miktarda uretilen diger bazi opioidler bu kategoriye dahildir Dogal opioidler hayvansal olmayan opiat olmayan kratom yapraklari Mu ve Delta reseptorleri araciligiyla aktif olan dogal olarak olusan birkac opioid icerir Salvia divinorum bitkisinde dogal olarak bulunan Salvinorin A bir kappa opioid reseptor agonistidir Monoamin alim inhibitorleri olarak gorev yapan tramadol ve tapentadol ayni zamanda hafif ve guclu agonistleri sirasiyla olarak da gorev yapmaktadir Her iki ilac da bir opioid antagonisti olan nalokson uygulandiginda bile analjezi uretir Corydalis ve Salvia divinorum bitkilerinde ve Papaver somniferum disindaki bazi hashas turlerinde bulunan molekuller de dahil olmak uzere bazi kucuk afyon alkaloidleri ve opioid etkisi olan cesitli maddeler baska yerlerde de bulunur Bircok yari sentetik ve sentetik opioid yapiminda onemli bir hammadde olan thebaine i bol miktarda ureten turler de vardir 120 den fazla hashas turunden sadece ikisi morfin uretmektedir Analjezikler arasinda merkezi sinir sistemi uzerinde etkili olan ancak opioid reseptor sistemi uzerinde etkili olmayan ve bu nedenle opioidlerin diger narkotik niteliklerinden hicbirine sahip olmayan ancak agriyi hafifleterek ofori uretebilen az sayida ajan vardir uretilme sekli nedeniyle aliskanlik fiziksel bagimlilik veya bagimliligin temelini olusturmayan bir oforidir Bunlarin basinda nefopam ve belki de veya diger bazi antihistaminikler gelmektedir Trisiklik antidepresanlar da agri kesici etkiye sahiptir ancak bunu dolayli olarak endojen opioid sistemini aktive ederek yaptiklari dusunulmektedir Parasetamol agirlikli olarak merkezi etkili bir analjeziktir narkotik degildir ve etkisini azalan serotoninerjik 5 hidroksi triptaminerjik yolaklar uzerindeki etkisiyle 5 HT salinimini artirarak agri aracilarinin salinimini engeller gosterir Ayrica siklo oksijenaz aktivitesini de azaltir Yakin zamanda parasetamolun terapotik etkinliginin cogunun veya tamaminin serotonin salinimini artiran ve alimini inhibe eden bir metabolit olan e bagli oldugu kesfedilmistir kaynak belirtilmeli Diger analjezikler periferik olarak calisir yani beyin veya omurilik uzerinde degil Arastirmalar morfin ve ilgili ilaclarin morfin jelinin yaniklar uzerinde etkili olmasi gibi gercekten de periferik etkileri olabilecegini gostermeye baslamistir Son arastirmalar periferik duyusal noronlar uzerinde opioid reseptorleri kesfetmistir Opioid analjezisinin onemli bir kismina 60 a kadar ozellikle artrit travmatik veya cerrahi agri gibi enflamatuar durumlarda bu tur periferik opioid reseptorleri aracilik edebilir Inflamatuar agri periferik opioid reseptorlerini aktive eden endojen opioid peptidler tarafindan da koreltilir Insanlarin ve bazi hayvanlarin endojen opioid peptidlere ek olarak dogal olarak cok az miktarda morfin kodein ve muhtemelen eroin ve gibi daha basit turevlerini urettikleri 1953 yilinda kesfedilmistir kaynak belirtilmeli Bazi bakteriler sirasiyla morfin veya kodein iceren bir cozelti icinde yasarken hidromorfon ve hidrokodon gibi bazi yari sentetik opioidler uretebilmektedir Afyon hashasinin alkaloidlerinin ve diger turevlerinin cogu opioid veya narkotik degildir buna en iyi ornek duz kas gevsetici papaverindir Noskapin MSS etkileri oldugu icin marjinal bir durumdur ancak morfine benzer olmasi gerekmez ve muhtemelen kendi basina bir kategoridedir Dekstrometorfan yari sentetik bir opioid agonisti olan stereoizomeri ve metaboliti dekstrorfan diger opioidlere yapisal benzerliklerine ragmen hicbir opioid analjezik etkiye sahip degildir bunun yerine guclu NMDA antagonistleri ve 1 ve 2 reseptor agonistleridir ve recetesiz satilan bircok oksuruk kesici ilacta kullanilirlar Salvinorin A benzersiz secici guclu bir ĸ opioid reseptor agonistidir Yine de uygun bir opioid olarak kabul edilmez cunku kimyasal olarak bir alkaloid degildir ve tipik opioid ozellikleri yoktur kesinlikle anksiyolitik veya oksuruk kesici etkileri yoktur Bunun yerine guclu bir halusinojendir Opioid peptitler Iskelet molekuler goruntuleriOktreotidEndojen opioidler Vucutta uretilen opioid peptitler sunlari icerir Endorfin POMC hucrelerinde beyinsapinda ve bagisiklik hucrelerinde ifade edilir ve araciligiyla etki eder b endorfinin cinsel davranis ve istah dahil olmak uzere bircok etkisi vardir b endorfin ayrica hipofiz ve dolasima salgilanir ayrica kavisli cekirdekteki POMC hucrelerinde de ifade edilir MSS de ve bagisiklik hucrelerinde yaygin olarak bulunur met enkefalin geninin bir urunudur ve m ve araciligiyla etki gosterir de proenkefalin geninin bir urunudur ve d opioid reseptorleri araciligiyla etki gosterir araciligiyla etki eder ve omurilik ve hipotalamus dahil olmak uzere MSS de ozellikle ve hem oksitosin hem de vazopressin noronlarinda yaygin olarak dagilir m opioid reseptorleri araciligiyla etki eder ve bu reseptorlerdeki diger endojen opioidlerden daha gucludur Afyon alkaloidleri ve turevleri Afyon alkaloidleri Dogal olarak afyonda bulunan fenantrenler Kodein Morfin Tebain da dahil olmak uzere karisik afyon alkaloidleri preparatlari hala ara sira kullanilmaktadir Morfin esterleri Diasetilmorfin morfin diasetat eroin morfin dinikotinat morfin dipropiyonat Morfin eterleri Yari sentetik alkaloid turevleri Buprenorfin Etorfin Hidrokodon Hidromorfon Oksikodon OxyContin olarak satilir Oksimorfon Sentetik opioidler Anilidopiperidinler Fentanil ayrica bkz Benzimidazoller Benzimidazol opioidleri nitazenler olarak da bilinir Metazen Etazen Fenilpiperidinler meperidin Difenilpropilamin turevleri Dekstropropoksifen Metadon LAAM Difenoksin Loperamid kan beyin bariyerini gecer ancak P Glikoprotein tarafindan hizla merkezi olmayan sinir sistemine pompalanir Hayvan modellerinde hafif opiat yoksunlugu rhesus maymunlari fareler ve sicanlar dahil olmak uzere surekli ve uzun sureli kullanimdan sonra bu etkiyi gosterir Benzomorfan turevleri agonist antagonist Pentazosin agonist antagonist Oripavin turevleri Buprenorfin kismi agonist Etorfin Morfinan turevleri agonist antagonist Nalbufin agonist antagonist Diger Lefetamin Tilidin Tramadol Tapentadol Allosterik modulatorler Duz allosterik modulatorler opioidlere ait degildir bunun yerine olarak siniflandirilirlar Opioid antagonistleri Nalmefen Nalokson Naltrekson Metilnaltrekson merkezi olarak aktif olmak icin kan beyin bariyerini yeterli miktarda gecmediginden sadece periferik olarak aktiftir Bu nedenle loperamidin antitezi olarak kabul edilebilir Naloksegol merkezi olarak aktif olmak icin kan beyin bariyerini yeterli miktarda gecmediginden sadece periferik olarak aktiftir Bu nedenle loperamidin antitezi olarak kabul edilebilir Kaynakca Ogura Takahiro Egan Talmage D 2013 Chapter 15 Opioid Agonists and Antagonists Pharmacology and physiology for anesthesia foundations and clinical application Philadelphia PA Elsevier Saunders ISBN 978 1 4377 1679 5 a b Hemmings Hugh C Egan Talmage D 2013 Pharmacology and Physiology for Anesthesia Foundations and Clinical Application Expert Consult Online and Print Elsevier Health Sciences s 253 ISBN 978 1437716795 Opiate is the older term classically used in pharmacology to mean a drug derived from opium Opioid a more modern term is used to designate all substances both natural and synthetic that bind to opioid receptors including antagonists Opioids www hopkinsmedicine org Ingilizce 11 Mayis 2023 2 Kasim 2023 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 2 Kasim 2023 Alcohol and Drug Policy Commission Opiates or Opioids What s the difference State of Oregon www oregon gov 2 Kasim 2023 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 2 Kasim 2023 a b Stromgaard Kristian Krogsgaard Larsen Povl Madsen Ulf 2009 Textbook of Drug Design and Discovery Fourth Edition CRC Press ISBN 9781439882405 Walzer C 52 Nondomestic Equids West G Heard D Caulkett N Ed Zoo Animal and Wildlife Immobilization and Anesthesia The Canadian Veterinary Journal 51 2 2yil 2014 bas Ames USA John Wiley amp Sons ss 723 727 doi 10 1002 9781118792919 ISBN 9781118792919 PMC 2871358 2 Erisim tarihi 8 Temmuz 2019 Carfentanil www drugbank ca 6 Agustos 2020 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 8 Temmuz 2019 Sterken J Troubleyn J Gasthuys F Maes V Diltoer M Verborgh C October 2004 Intentional overdose of Large Animal Immobilon European Journal of Emergency Medicine 11 5 298 301 doi 10 1097 00063110 200410000 00013 PMID 15359207 23 Subat 2023 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 23 Subat 2023 Lembke Anna 2016 Drug Dealer MD How Doctors Were Duped Patients Got Hooked and Why It s So Hard to Stop Johns Hopkins University Press ISBN 978 1421421407 Drug Facts Prescription Opioids June 2019 12 Haziran 2019 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 5 Temmuz 2019 FDA requires strong warnings for opioid analgesics prescription opioid cough products and benzodiazepine labeling related to serious risks and death from combined use FDA 31 Agustos 2016 23 Nisan 2019 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 1 Eylul 2016 Status and Trend Analysis of Illict sic Drug Markets World Drug Report 2015 PDF 27 Haziran 2015 tarihinde kaynagindan PDF Erisim tarihi 26 Haziran 2015 Advancing Access to Addiction Medications Implications for Opioid Addiction Treatment s 41 24 Subat 2021 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 14 Subat 2016 Tetrault JM Butner JL September 2015 Non Medical Prescription Opioid Use and Prescription Opioid Use Disorder A Review The Yale Journal of Biology and Medicine 88 3 227 33 PMC 4553642 2 PMID 26339205 Tarabar AF Nelson LS April 2003 The resurgence and abuse of heroin by children in the United States Current Opinion in Pediatrics 15 2 210 5 doi 10 1097 00008480 200304000 00013 PMID 12640281 23 Subat 2023 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 23 Subat 2023 Gray Eliza 4 Subat 2014 Heroin Gains Popularity as Cheap Doses Flood the U S TIME com 2 Aralik 2020 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 12 Subat 2016 Maltoni M January 2008 Opioids pain and fear Annals of Oncology 19 1 5 7 doi 10 1093 annonc mdm555 PMID 18073220 10 Eylul 2015 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 23 Subat 2023 A number of studies however have also reported inadequate pain control in 40 70 of patients resulting in the emergence of a new type of epidemiology that of failed pain control caused by a series of obstacles preventing adequate cancer pain management The cancer patient runs the risk of becoming an innocent victim of a war waged against opioid abuse and addiction if the norms regarding the two kinds of use therapeutic or nontherapeutic are not clearly distinct Furthermore health professionals may be worried about regulatory scrutiny and may opt not to use opioid therapy for this reason McCarberg BH March 2011 Pain management in primary care strategies to mitigate opioid misuse abuse and diversion Postgraduate Medicine 123 2 119 30 doi 10 3810 pgm 2011 03 2270 PMID 21474900 23 Subat 2023 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 23 Subat 2023 a b c Offermanns Stefan 2008 Encyclopedia of Molecular Pharmacology 1 2 bas Springer Science amp Business Media s 903 ISBN 9783540389163 In the strict sense opiates are drugs derived from opium and include the natural products morphine codeine thebaine and many semi synthetic congeners derived from them In the wider sense opiates are morphine like drugs with non peptidic structures The older term opiates is now more and more replaced by the term opioids which applies to any substance whether endogenous or synthetic peptidic or non peptidic that produces morphine like effects through action on opioid receptors Freye Enno 2008 Part II Mechanism of action of opioids and clinical effects Opioids in Medicine A Comprehensive Review on the Mode of Action and the Use of Analgesics in Different Clinical Pain States Springer Science amp Business Media s 85 ISBN 9781402059476 Opiate is a specific term that is used to describe drugs natural and semi synthetic derived from the juice of the opium poppy For example morphine is an opiate but methadone a completely synthetic drug is not Opioid is a general term that includes naturally occurring semi synthetic and synthetic drugs which produce their effects by combining with opioid receptors and are competitively antagonized by nalaxone In this context the term opioid refers to opioid agonists opioid antagonists opioid peptides and opioid receptors Davies Pamela Stitzlein D Arcy Yvonne M 26 Eylul 2012 Compact Clinical Guide to Cancer Pain Management An Evidence Based Approach for Nurses Springer Publishing Company ISBN 9780826109743 21 U S Code 802 Definitions LII Legal Information Institute 25 Ocak 2021 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 12 Subat 2016 Definition of NARCOTIC www merriam webster com 14 Kasim 2020 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 12 Subat 2016 Satoskar RS Rege N Bhandarkar SD 2015 Pharmacology and Pharmacotherapeutics Elsevier Health Sciences ISBN 9788131243718 Ebert Michael H Kerns Robert D 2010 Behavioral and Psychopharmacologic Pain Management Cambridge University Press ISBN 9781139493543 Moore RA Wiffen PJ Derry S Maguire T Roy YM Tyrrell L November 2015 Non prescription OTC oral analgesics for acute pain an overview of Cochrane reviews The Cochrane Database of Systematic Reviews 11 11 CD010794 doi 10 1002 14651858 CD010794 pub2 PMC 6485506 2 PMID 26544675 a b Fleisher Gary R Ludwig Stephen 2010 Textbook of Pediatric Emergency Medicine Lippincott Williams amp Wilkins s 61 ISBN 9781605471594 Codeine Drugs com 15 Mayis 2022 16 Temmuz 2017 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 31 Ocak 2023 Alexander GC Kruszewski SP Webster DW November 2012 Rethinking opioid prescribing to protect patient safety and public health JAMA 308 18 1865 6 doi 10 1001 jama 2012 14282 PMID 23150006 Mohamadi A Chan JJ Lian J Wright CL Marin AM Rodriguez EK von Keudell A Nazarian A August 2018 Risk Factors and Pooled Rate of Prolonged Opioid Use Following Trauma or Surgery A Systematic Review and Meta Regression Analysis The Journal of Bone and Joint Surgery American Volume 100 15 1332 1340 doi 10 2106 JBJS 17 01239 PMID 30063596 Davis Corey S Lieberman Amy Judd Hernandez Delgado Hector Suba Carli 1 Ocak 2019 Laws limiting the prescribing or dispensing of opioids for acute pain in the United States A national systematic legal review Drug and Alcohol Dependence 194 166 172 doi 10 1016 j drugalcdep 2018 09 022 ISSN 1879 0046 PMID 30445274 Franklin GM September 2014 Opioids for chronic noncancer pain a position paper of the American Academy of Neurology Neurology 83 14 1277 84 doi 10 1212 WNL 0000000000000839 PMID 25267983 23 Subat 2023 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 23 Subat 2023 a b Okie S November 2010 A flood of opioids a rising tide of deaths The New England Journal of Medicine 363 21 1981 5 doi 10 1056 NEJMp1011512 PMID 21083382 23 Subat 2023 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 23 Subat 2023 Responses to Okie s perspective Rich JD Green TC McKenzie MS February 2011 Opioids and deaths The New England Journal of Medicine 364 7 686 687 doi 10 1056 NEJMc1014490 PMID 21323559 a b Dowell D Haegerich TM Chou R April 2016 CDC Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain United States 2016 JAMA 315 15 1624 45 doi 10 1001 jama 2016 1464 PMC 6390846 2 PMID 26977696 McNicol E Strassels SA Goudas L Lau J Carr DB January 2005 McNicol ED Ed NSAIDS or paracetamol alone or combined with opioids for cancer pain The Cochrane Database of Systematic Reviews 1 CD005180 doi 10 1002 14651858 CD005180 PMID 15654708 a b For information on the use and overuse of opioids to treat migraines see February 2013 Five Things Physicians and Patients Should Question an initiative of the American Academy of Neurology 1 Eylul 2013 tarihinde kaynagindan erisim tarihi 1 Agustos 2013 which cites Silberstein SD September 2000 Practice parameter evidence based guidelines for migraine headache an evidence based review report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology Neurology 55 6 754 62 doi 10 1212 WNL 55 6 754 PMID 10993991 Evers S Afra J Frese A Goadsby PJ Linde M May A Sandor PS September 2009 EFNS guideline on the drug treatment of migraine revised report of an EFNS task force European Journal of Neurology 16 9 968 81 doi 10 1111 j 1468 1331 2009 02748 x PMID 19708964 Institute for Clinical Systems Improvement 2011 Institute for Clinical Systems Improvement 29 Ekim 2013 tarihinde kaynagindan arsivlendi erisim tarihi 18 Aralik 2013 Painter JT Crofford LJ March 2013 Chronic opioid use in fibromyalgia syndrome a clinical review Journal of Clinical Rheumatology 19 2 72 7 doi 10 1097 RHU 0b013e3182863447 PMID 23364665 McNicol ED Midbari A Eisenberg E August 2013 Opioids for neuropathic pain The Cochrane Database of Systematic Reviews 8 8 CD006146 doi 10 1002 14651858 CD006146 pub2 PMC 6353125 2 PMID 23986501 a b c September 2013 an initiative of the 3 Aralik 2013 tarihinde kaynagindan arsivlendi erisim tarihi 10 Aralik 2013 which cites Bigal ME Lipton RB April 2009 Excessive opioid use and the development of chronic migraine Pain 142 3 179 82 doi 10 1016 j pain 2009 01 013 PMID 19232469 Bigal ME Serrano D Buse D Scher A Stewart WF Lipton RB September 2008 Acute migraine medications and evolution from episodic to chronic migraine a longitudinal population based study Headache 48 8 1157 68 doi 10 1111 j 1526 4610 2008 01217 x PMID 18808500 Scher AI Stewart WF Ricci JA Lipton RB November 2003 Factors associated with the onset and remission of chronic daily headache in a population based study Pain 106 1 2 81 9 doi 10 1016 S0304 3959 03 00293 8 PMID 14581114 Katsarava Z Schneeweiss S Kurth T Kroener U Fritsche G Eikermann A Diener HC Limmroth V March 2004 Incidence and predictors for chronicity of headache in patients with episodic migraine Neurology 62 5 788 90 doi 10 1212 01 WNL 0000113747 18760 D2 PMID 15007133 Manchikanti L Helm S Fellows B Janata JW Pampati V Grider JS Boswell MV July 2012 Opioid epidemic in the United States Pain Physician 15 3 Suppl ES9 38 doi 10 36076 ppj 2012 15 ES9 PMID 22786464 Chou R Ballantyne JC Fanciullo GJ Fine PG Miaskowski C February 2009 Research gaps on use of opioids for chronic noncancer pain findings from a review of the evidence for an American Pain Society and American Academy of Pain Medicine clinical practice guideline The Journal of Pain 10 2 147 59 doi 10 1016 j jpain 2008 10 007 PMID 19187891 PAIN Painjournalonline com 1 Eylul 2015 6 Agustos 2020 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 7 Ocak 2016 Kissin I 28 Eylul 2015 Long term opioid treatment of chronic nonmalignant pain unproven efficacy and neglected safety Journal of Pain Research 6 513 29 doi 10 2147 JPR S47182 PMC 3712997 2 PMID 23874119 Dhalla IA Gomes T Mamdani MM Juurlink DN January 2012 Opioids versus nonsteroidal anti inflammatory drugs in noncancer pain Canadian Family Physician 58 1 30 PMC 3264005 2 PMID 22267615 Marret E Beloeil H Lejus C March 2009 What are the benefits and risk of non opioid analgesics combined with postoperative opioids Annales Francaises d Anesthesie et de Reanimation 28 3 e135 51 doi 10 1016 j annfar 2009 01 006 PMID 19304445 Franceschi F Iacomini P Marsiliani D Cordischi C Antonini EF Alesi A Giacobelli D Zuccala G August 2013 Safety and efficacy of the combination acetaminophen codeine in the treatment of pain of different origin PDF European Review for Medical and Pharmacological Sciences 17 16 2129 35 PMID 23893177 26 Ekim 2020 tarihinde kaynagindan PDF Erisim tarihi 23 Subat 2023 Chung K Fan Widdicombe John 2008 Pharmacology and therapeutics of cough Berlin Springer s 248 ISBN 9783540798422 Bolser DC Davenport PW February 2007 Codeine and cough an ineffective gold standard Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 7 1 32 6 doi 10 1097 ACI 0b013e3280115145 PMC 2921574 2 PMID 17218808 a b Goldman RD December 2010 Codeine for acute cough in children Canadian Family Physician 56 12 1293 4 PMC 3001921 2 PMID 21156892 Paul IM February 2012 Therapeutic options for acute cough due to upper respiratory infections in children Lung 190 1 41 4 doi 10 1007 s00408 011 9319 y PMID 21892785 Verlee L Verheij TJ Hopstaken RM Prins JM Salome PL Bindels PJ 2012 Summary of NHG practice guideline Acute cough Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 156 A4188 PMID 22917039 Matthys H Bleicher B Bleicher U 1983 Dextromethorphan and codeine objective assessment of antitussive activity in patients with chronic cough The Journal of International Medical Research 11 2 92 100 doi 10 1177 030006058301100206 PMID 6852361 Van Amburgh JA Do Cough Remedies Work Medscape 31 Mart 2019 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 10 Nisan 2016 Bolser DC February 2010 Pharmacologic management of cough Otolaryngologic Clinics of North America 43 1 147 55 xi doi 10 1016 j otc 2009 11 008 PMC 2827356 2 PMID 20172264 Webster LR October 2015 Opioid Induced Constipation Pain Medicine 16 Suppl 1 S16 21 doi 10 1111 pme 12911 PMID 26461071 Press Announcements FDA approves Movantik for opioid induced constipation www fda gov 16 Subat 2017 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 18 Subat 2016 Gallagher R July 2011 The use of opioids for dyspnea in advanced disease CMAJ 183 10 1170 doi 10 1503 cmaj 110024 PMC 3134725 2 PMID 21746829 Wiseman R Rowett D Allcroft P Abernethy A Currow DC March 2013 Chronic refractory dyspnoea evidence based management Australian Family Physician 42 3 137 40 PMID 23529525 Dy Sydney M Gupta Arjun Waldfogel Julie M Sharma Ritu Zhang Allen Feliciano Josephine L Sedhom Ramy Day Jeff Gersten Rebecca A Davidson Patricia M Bass Eric B 19 Kasim 2020 Interventions for Breathlessness in Patients With Advanced Cancer doi 10 23970 ahrqepccer232 PMID 33289989 Feliciano JL Waldfogel JM Sharma R Zhang A Gupta A Sedhom R Day J Bass EB Dy SM February 2021 Pharmacologic Interventions for Breathlessness in Patients With Advanced Cancer A Systematic Review and Meta analysis JAMA Network Open 4 2 e2037632 doi 10 1001 jamanetworkopen 2020 37632 PMC 7907959 2 PMID 33630086 Restless Legs Syndrome Baylor Medicine www bcm edu Ingilizce 5 Kasim 2023 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 6 Kasim 2023 Higgins C Smith BH Matthews K June 2019 Evidence of opioid induced hyperalgesia in clinical populations after chronic opioid exposure a systematic review and meta analysis PDF British Journal of Anaesthesia 122 6 e114 e126 doi 10 1016 j bja 2018 09 019 PMID 30915985 18 Eylul 2020 tarihinde kaynagindan PDF Erisim tarihi 23 Subat 2023 Yang David Z Sin Billy Beckhusen Joshua Xia Dawei Khaimova Rebecca Iliev Ilia May June 2019 Opioid Induced Hyperalgesia in the Nonsurgical Setting A Systematic Review American Journal of Therapeutics 26 3 e397 e405 doi 10 1097 MJT 0000000000000734 ISSN 1536 3686 PMID 29726847 a b c d e f g h Furlan AD Sandoval JA Mailis Gagnon A Tunks E May 2006 Opioids for chronic noncancer pain a meta analysis of effectiveness and side effects CMAJ 174 11 1589 94 doi 10 1503 cmaj 051528 PMC 1459894 2 PMID 16717269 Parthvi R Agrawal A Khanijo S Tsegaye A Talwar A May June 2019 Acute Opiate Overdose An Update on Management Strategies in Emergency Department and Critical Care Unit American Journal of Therapeutics 26 3 e380 e387 doi 10 1097 MJT 0000000000000681 PMID 28952972 Baumann S 2009 A nursing approach to pain in older adults Medsurg Nursing 18 2 77 82 quiz 83 PMID 19489204 Buckeridge D Huang A Hanley J Kelome A Reidel K Verma A Winslade N Tamblyn R September 2010 Risk of injury associated with opioid use in older adults Journal of the American Geriatrics Society 58 9 1664 70 doi 10 1111 j 1532 5415 2010 03015 x PMID 20863326 Schneider JP 2010 Rational use of opioid analgesics in chronic musculoskeletal pain J Musculoskel Med 27 142 148 3 Mart 2012 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 23 Subat 2023 Sanger N Bhatt M Singhal N Ramsden K Baptist Mohseni N Panesar B Shahid H Hillmer A D Elia A Luo C Rogers V Arunan A Baker Beal L Haber S Henni J Puckering M Sun S Ng K Sanger S Mouravaska N Samaan MC de Souza R Thabane L Samaan Z March 2019 Adverse Outcomes Associated with Prescription Opioids for Acute Low Back Pain A Systematic Review and Meta Analysis Pain Physician 22 2 119 138 PMID 30921976 Fuggle N Curtis E Shaw S Spooner L Bruyere O Ntani G Parsons C Conaghan PG Corp N Honvo G Uebelhart D Baird J Dennison E Reginster JY Cooper C April 2019 Safety of Opioids in Osteoarthritis Outcomes of a Systematic Review and Meta Analysis Drugs amp Aging 36 Suppl 1 129 143 doi 10 1007 s40266 019 00666 9 PMC 6509215 2 PMID 31073926 Stephens Everett 23 Kasim 2015 Opioid Toxicity Medscape 4 Aralik 2020 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 24 Subat 2016 The CDC reported that methadone contributed to 31 4 of opioid related deaths in the United States from 1999 2010 Methadone also accounted for 39 8 of all single drug opioid related deaths The overdose death rate associated with methadone was significantly higher than that associated with other opioid related deaths among multidrug and single drug deaths a b c d e Noble M Treadwell JR Tregear SJ Coates VH Wiffen PJ Akafomo C Schoelles KM January 2010 Noble M Ed Long term opioid management for chronic noncancer pain The Cochrane Database of Systematic Reviews 2018 1 CD006605 doi 10 1002 14651858 CD006605 pub2 PMC 6494200 2 PMID 20091598 Drug Overdose Deaths in the United States 1999 2016 PDF CDC 16 Ocak 2021 tarihinde kaynagindan PDF Erisim tarihi 23 Aralik 2017 Pradhan AA Walwyn W Nozaki C Filliol D Erbs E Matifas A Evans C Kieffer BL December 2010 Ligand directed trafficking of the d opioid receptor in vivo two paths toward analgesic tolerance The Journal of Neuroscience 30 49 16459 68 doi 10 1523 JNEUROSCI 3748 10 2010 PMC 3086517 2 PMID 21147985 Kollars JP Larson MD March 2005 Tolerance to miotic effects of opioids Anesthesiology 102 3 701 doi 10 1097 00000542 200503000 00047 PMID 15731628 Santillan R Hurle MA Armijo JA de los Mozos R Florez J May 1998 Nimodipine enhanced opiate analgesia in cancer patients requiring morphine dose escalation a double blind placebo controlled study Pain 76 1 2 17 26 doi 10 1016 S0304 3959 98 00019 0 PMID 9696455 Smith FL Dombrowski DS Dewey WL February 1999 Involvement of intracellular calcium in morphine tolerance in mice Pharmacology Biochemistry and Behavior 62 2 381 8 doi 10 1016 S0091 3057 98 00168 3 PMID 9972707 Santillan R Maestre JM Hurle MA Florez J July 1994 Enhancement of opiate analgesia by nimodipine in cancer patients chronically treated with morphine a preliminary report Pain 58 1 129 32 doi 10 1016 0304 3959 94 90192 9 PMID 7970835 McCarthy RJ Kroin JS Tuman KJ Penn RD Ivankovich AD April 1998 Antinociceptive potentiation and attenuation of tolerance by intrathecal co infusion of magnesium sulfate and morphine in rats Anesthesia and Analgesia 86 4 830 6 doi 10 1097 00000539 199804000 00028 PMID 9539610 11 Subat 2010 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 24 Subat 2023 Morrison AP Hunter JM Halpern SH Banerjee A May 2013 Effect of intrathecal magnesium in the presence or absence of local anaesthetic with and without lipophilic opioids a systematic review and meta analysis British Journal of Anaesthesia 110 5 702 12 doi 10 1093 bja aet064 PMID 23533255 Larson AA Kovacs KJ Spartz AK November 2000 Intrathecal Zn2 attenuates morphine antinociception and the development of acute tolerance European Journal of Pharmacology 407 3 267 72 doi 10 1016 S0014 2999 00 00715 9 PMID 11068022 Wong CS Cherng CH Luk HN Ho ST Tung CS February 1996 Effects of NMDA receptor antagonists on inhibition of morphine tolerance in rats binding at mu opioid receptors European Journal of Pharmacology 297 1 2 27 33 doi 10 1016 0014 2999 95 00728 8 PMID 8851162 Malec D Mandryk M Fidecka S Mar Apr 2008 Interaction of memantine and ketamine in morphine and pentazocine induced antinociception in mice PDF Pharmacological Reports 60 2 149 55 PMID 18443375 30 Eylul 2020 tarihinde kaynagindan PDF Erisim tarihi 24 Subat 2023 Watkins LR Kinscheck IB Mayer DJ April 1984 Potentiation of opiate analgesia and apparent reversal of morphine tolerance by proglumide Science 224 4647 395 6 Bibcode 1984Sci 224 395W doi 10 1126 science 6546809 PMID 6546809 Tang J Chou J Iadarola M Yang HY Costa E June 1984 Proglumide prevents and curtails acute tolerance to morphine in rats Neuropharmacology 23 6 715 8 doi 10 1016 0028 3908 84 90171 0 PMID 6462377 McCleane GJ 2003 The cholecystokinin antagonist proglumide enhances the analgesic effect of dihydrocodeine The Clinical Journal of Pain 19 3 200 1 doi 10 1097 00002508 200305000 00008 PMID 12792559 Ledeboer A Hutchinson MR Watkins LR Johnson KW July 2007 Ibudilast AV 411 A new class therapeutic candidate for neuropathic pain and opioid withdrawal syndromes Expert Opinion on Investigational Drugs 16 7 935 50 doi 10 1517 13543784 16 7 935 PMID 17594181 a b c d Doyle D Hanks G Cherney I Calman K Ed Oxford Textbook of Palliative Medicine 3 3yil 2004 bas Oxford University Press ISBN 978 0198566984 Hermann D Klages E Welzel H Mann K Croissant B June 2005 Low efficacy of non opioid drugs in opioid withdrawal symptoms Addiction Biology 10 2 165 9 doi 10 1080 13556210500123514 PMID 16191669 Brown TK March 2013 Ibogaine in the treatment of substance dependence Current Drug Abuse Reviews 6 1 3 16 doi 10 2174 15672050113109990001 PMID 23627782 Duceppe Marc Alexandre Perreault Marc M Frenette Anne Julie Burry Lisa D Rico Philippe Lavoie Annie Gelinas Celine Mehta Sangeeta Dagenais Maryse Williamson David R April 2019 Frequency risk factors and symptomatology of iatrogenic withdrawal from opioids and benzodiazepines in critically Ill neonates children and adults A systematic review of clinical studies Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 44 2 148 156 doi 10 1111 jcpt 12787 ISSN 1365 2710 PMID 30569508 Bannwarth B September 2012 Will abuse deterrent formulations of opioid analgesics be successful in achieving their purpose Drugs 72 13 1713 23 doi 10 2165 11635860 000000000 00000 PMID 22931520 Schneider JP Matthews M Jamison RN October 2010 Abuse deterrent and tamper resistant opioid formulations what is their role in addressing prescription opioid abuse CNS Drugs 24 10 805 10 doi 10 2165 11584260 000000000 00000 PMID 20839893 Xu Y Johnson A 2013 Opioid therapy pharmacogenomics for noncancer pain efficacy adverse events and costs Pain Research and Treatment 2013 943014 doi 10 1155 2013 943014 PMC 3791560 2 PMID 24167729 Brush DE December 2012 Complications of long term opioid therapy for management of chronic pain the paradox of opioid induced hyperalgesia Journal of Medical Toxicology 8 4 387 92 doi 10 1007 s13181 012 0260 0 PMC 3550256 2 PMID 22983894 Malik Z Baik D Schey R February 2015 The role of cannabinoids in regulation of nausea and vomiting and visceral pain Current Gastroenterology Reports 17 2 429 doi 10 1007 s11894 015 0429 1 PMID 25715910 Abrams DI Guzman M June 2015 Cannabis in cancer care Clinical Pharmacology and Therapeutics 97 6 575 86 doi 10 1002 cpt 108 PMID 25777363 UCSF Study Finds Medical Marijuana Could Help Patients Reduce Pain with Opiates UC San Francisco 17 Aralik 2020 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 4 Mart 2016 Abrams DI Couey P Shade SB Kelly ME Benowitz NL December 2011 Cannabinoid opioid interaction in chronic pain Clinical Pharmacology and Therapeutics 90 6 844 51 doi 10 1038 clpt 2011 188 PMID 22048225 Frauenknecht J Kirkham KR Jacot Guillarmod A Albrecht E May 2019 Analgesic impact of intra operative opioids vs opioid free anaesthesia a systematic review and meta analysis Anaesthesia 74 5 651 662 doi 10 1111 anae 14582 PMID 30802933 15 Aralik 2023 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 18 Aralik 2023 Busse Jason W Wang Li Kamaleldin Mostafa Craigie Samantha Riva John J Montoya Luis Mulla Sohail M Lopes Luciane C Vogel Nicole Chen Eric Kirmayr Karin 18 Aralik 2018 Opioids for Chronic Noncancer Pain A Systematic Review and Meta analysis JAMA Ingilizce 320 23 2448 2460 doi 10 1001 jama 2018 18472 ISSN 0098 7484 PMC 6583638 2 PMID 30561481 Reissig JE Rybarczyk AM April 2005 Pharmacologic treatment of opioid induced sedation in chronic pain The Annals of Pharmacotherapy 39 4 727 31 doi 10 1345 aph 1E309 PMID 15755795 Corey PJ Heck AM Weathermon RA December 1999 Amphetamines to counteract opioid induced sedation The Annals of Pharmacotherapy 33 12 1362 6 doi 10 1345 aph 19024 PMID 10630837 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 26 Haziran 2014 Dioctyl Sulfosuccinate or Docusate Calcium or Sodium for the Prevention or Management of Constipation A Review of the Clinical Effectiveness PMID 25520993 McCarberg BH July 2013 Overview and treatment of opioid induced constipation Postgraduate Medicine 125 4 7 17 doi 10 3810 pgm 2013 07 2651 PMID 23782897 a b c d e Kumar L Barker C Emmanuel A 2014 Opioid induced constipation pathophysiology clinical consequences and management Gastroenterology Research and Practice 2014 141737 doi 10 1155 2014 141737 PMC 4027019 2 PMID 24883055 a b Alguire Patrick Craig American College of Physicians Clerkship Directors in Internal Medicine 2009 Internal Medicine Essentials for Clerkship Students 2 ACP Press ss 272 ISBN 978 1 934465 13 4 a b c Elliott Jennifer A Smith Howard S 19 Nisan 2016 Handbook of Acute Pain Management CRC Press ss 89 ISBN 978 1 4665 9635 1 Poulsen JL Brock C Olesen AE Nilsson M Drewes AM November 2015 Evolving paradigms in the treatment of opioid induced bowel dysfunction Therapeutic Advances in Gastroenterology 8 6 360 72 doi 10 1177 1756283X15589526 PMC 4622283 2 PMID 26557892 Davis MP Goforth HW 2016 Oxycodone with an opioid receptor antagonist A review Journal of Opioid Management 12 1 67 85 doi 10 5055 jom 2016 0313 PMID 26908305 Candy B Jones L Vickerstaff V Larkin PJ Stone P June 2018 Mu opioid antagonists for opioid induced bowel dysfunction in people with cancer and people receiving palliative care The Cochrane Database of Systematic Reviews 2018 6 CD006332 doi 10 1002 14651858 CD006332 pub3 PMC 6513061 2 PMID 29869799 Luthra P Burr NE Brenner DM Ford AC May 2018 Efficacy of pharmacological therapies for the treatment of opioid induced constipation systematic review and network meta analysis PDF Gut 68 3 434 444 doi 10 1136 gutjnl 2018 316001 PMID 29730600 6 Agustos 2020 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 25 Subat 2023 Esmadi M Ahmad D Hewlett A March 2019 Efficacy of naldemedine for the treatment of opioid induced constipation A meta analysis Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases 28 1 41 46 doi 10 15403 jgld 2014 1121 281 any PMID 30851171 Dorn S Lembo A Cremonini F September 2014 Opioid induced bowel dysfunction epidemiology pathophysiology diagnosis and initial therapeutic approach The American Journal of Gastroenterology Supplements 2 1 31 7 doi 10 1038 ajgsup 2014 7 PMID 25207610 Yost CS 2006 A new look at the respiratory stimulant doxapram CNS Drug Reviews 12 3 4 236 49 doi 10 1111 j 1527 3458 2006 00236 x PMC 6506195 2 PMID 17227289 Tan ZM Liu JH Dong T Li JX August 2006 Clinical observation of target controlled remifentanil infusion combined with propofol and doxapram in painless artificial abortion Nan Fang Yi Ke da Xue Xue Bao Journal of Southern Medical University 26 8 1206 8 PMID 16939923 Manzke T Guenther U Ponimaskin EG Haller M Dutschmann M Schwarzacher S Richter DW July 2003 5 HT4 a receptors avert opioid induced breathing depression without loss of analgesia Science 301 5630 226 9 Bibcode 2003Sci 301 226M doi 10 1126 science 1084674 PMID 12855812 Wang X Dergacheva O Kamendi H Gorini C Mendelowitz D August 2007 5 Hydroxytryptamine 1A 7 and 4alpha receptors differentially prevent opioid induced inhibition of brain stem cardiorespiratory function Hypertension 50 2 368 76 doi 10 1161 HYPERTENSIONAHA 107 091033 PMID 17576856 Ren J Poon BY Tang Y Funk GD Greer JJ December 2006 Ampakines alleviate respiratory depression in rats American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 174 12 1384 91 doi 10 1164 rccm 200606 778OC PMID 16973981 Cozowicz Crispiana Chung Frances Doufas Anthony G Nagappa Mahesh Memtsoudis Stavros G October 2018 Opioids for Acute Pain Management in Patients With Obstructive Sleep Apnea A Systematic Review Anesthesia and Analgesia 127 4 988 1001 doi 10 1213 ANE 0000000000003549 ISSN 1526 7598 PMID 29958218 Gupta Kapil Nagappa Mahesh Prasad Arun Abrahamyan Lusine Wong Jean Weingarten Toby N Chung Frances 14 Aralik 2018 Risk factors for opioid induced respiratory depression in surgical patients a systematic review and meta analyses BMJ Open 8 12 e024086 doi 10 1136 bmjopen 2018 024086 ISSN 2044 6055 PMC 6303633 2 PMID 30552274 Wilson GR Reisfield GM 2003 Morphine hyperalgesia a case report The American Journal of Hospice amp Palliative Care 20 6 459 61 doi 10 1177 104990910302000608 PMID 14649563 Vella Brincat J Macleod AD 2007 Adverse effects of opioids on the central nervous systems of palliative care patients Journal of Pain amp Palliative Care Pharmacotherapy 21 1 15 25 doi 10 1080 J354v21n01 05 PMID 17430825 Mercadante S Arcuri E 2005 Hyperalgesia and opioid switching The American Journal of Hospice amp Palliative Care 22 4 291 4 doi 10 1177 104990910502200411 PMID 16082916 Fine PG 2004 Opioid insights opioid induced hyperalgesia and opioid rotation Journal of Pain amp Palliative Care Pharmacotherapy 18 3 75 9 doi 10 1080 J354v18n03 08 PMID 15364634 Lee M Silverman SM Hansen H Patel VB Manchikanti L 2011 A comprehensive review of opioid induced hyperalgesia Pain Physician 14 2 145 61 doi 10 36076 ppj 2011 14 145 PMID 21412369 14 Aralik 2020 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 25 Subat 2023 Tompkins DA Campbell CM April 2011 Opioid induced hyperalgesia clinically relevant or extraneous research phenomenon Current Pain and Headache Reports 15 2 129 36 doi 10 1007 s11916 010 0171 1 PMC 3165032 2 PMID 21225380 Diaz JL Zamanillo D Corbera J Baeyens JM Maldonado R Pericas MA Vela JM Torrens A September 2009 Selective sigma 1 sigma1 receptor antagonists emerging target for the treatment of neuropathic pain Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry 9 3 172 83 doi 10 2174 1871524910909030172 PMID 20021351 Mitra S 2018 Opioid induced hyperalgesia pathophysiology and clinical implications Journal of Opioid Management 4 3 123 30 doi 10 5055 jom 2008 0017 PMID 18717507 Baron R 2009 Neuropathic Pain A Clinical Perspective Sensory Nerves Handbook of Experimental Pharmacology 194 ss 3 30 doi 10 1007 978 3 540 79090 7 1 ISBN 978 3 540 79089 1 PMID 19655103 Candiotti KA Gitlin MC July 2010 Review of the effect of opioid related side effects on the undertreatment of moderate to severe chronic non cancer pain tapentadol a step toward a solution Current Medical Research and Opinion 26 7 1677 84 doi 10 1185 03007995 2010 483941 PMID 20465361 a b Bawor M Bami H Dennis BB Plater C Worster A Varenbut M Daiter J Marsh DC Steiner M Anglin R Coote M Pare G Thabane L Samaan Z April 2015 Testosterone suppression in opioid users a systematic review and meta analysis Drug Alcohol Depend 149 1 9 doi 10 1016 j drugalcdep 2015 01 038 PMID 25702934 a b Fountas A Chai ST Kourkouti C Karavitaki N October 2018 MECHANISMS OF ENDOCRINOLOGY Endocrinology of opioids European Journal of Endocrinology 179 4 R183 R196 doi 10 1530 EJE 18 0270 PMID 30299887 Brennan MJ March 2013 The effect of opioid therapy on endocrine function The American Journal of Medicine 126 3 Suppl 1 S12 8 doi 10 1016 j amjmed 2012 12 001 PMID 23414717 Colameco S Coren JS January 2009 Opioid induced endocrinopathy The Journal of the American Osteopathic Association 109 1 20 5 PMID 19193821 Smith HS Elliott JA July 2012 Opioid induced androgen deficiency OPIAD Pain Physician 15 3 Suppl ES145 56 PMID 22786453 Brede E Mayer TG Gatchel RJ February 2012 Prediction of failure to retain work 1 year after interdisciplinary functional restoration in occupational injuries Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 93 2 268 74 doi 10 1016 j apmr 2011 08 029 PMID 22289236 Volinn E Fargo JD Fine PG April 2009 Opioid therapy for nonspecific low back pain and the outcome of chronic work loss Pain 142 3 194 201 doi 10 1016 j pain 2008 12 017 PMID 19181448 a b c February 2014 Five Things Physicians and Patients Should Question an initiative of the American College of Occupational and Environmental Medicine 11 Eylul 2014 tarihinde kaynagindan erisim tarihi 24 Subat 2014 which cites Weiss MS Bowden K Branco F 2011 Opioids Guideline Hegmann KT Ed Occupational medicine practice guidelines evaluation and management of common health problems and functional recovery in workers 3 3tur online March 2014 bas Elk Grove Village IL American College of Occupational and Environmental Medicine s 11 ISBN 978 0615452272 Cherubino P Sarzi Puttini P Zuccaro SM Labianca R February 2012 The management of chronic pain in important patient subgroups Clinical Drug Investigation 32 Suppl 1 35 44 doi 10 2165 11630060 000000000 00000 PMID 23389874 White KT Dillingham TR Gonzalez Fernandez M Rothfield L December 2009 Opiates for chronic nonmalignant pain syndromes can appropriate candidates be identified for outpatient clinic management American Journal of Physical Medicine amp Rehabilitation 88 12 995 1001 doi 10 1097 PHM 0b013e3181bc006e PMID 19789432 Kaye AM Kaye AD Lofton EC 2013 Basic concepts in opioid prescribing and current concepts of opioid mediated effects on driving The Ochsner Journal 13 4 525 32 PMC 3865831 2 PMID 24358001 Orriols L Delorme B Gadegbeku B Tricotel A Contrand B Laumon B Salmi LR Lagarde E November 2010 Pirmohamed M Ed Prescription medicines and the risk of road traffic crashes a French registry based study PLOS Medicine 7 11 e1000366 doi 10 1371 journal pmed 1000366 PMC 2981588 2 PMID 21125020 Miller M Sturmer T Azrael D Levin R Solomon DH March 2011 Opioid analgesics and the risk of fractures in older adults with arthritis Journal of the American Geriatrics Society 59 3 430 8 doi 10 1111 j 1532 5415 2011 03318 x PMC 3371661 2 PMID 21391934 Allegri N Mennuni S Rulli E Vanacore N Corli O Floriani I De Simone I Allegri M Govoni S Vecchi T Sandrini G Liccione D Biagioli E March 2019 Systematic Review and Meta Analysis on Neuropsychological Effects of Long Term Use of Opioids in Patients With Chronic Noncancer Pain Pain Practice 19 3 328 343 doi 10 1111 papr 12741 PMID 30354006 a b c Gudin JA Mogali S Jones JD Comer SD July 2013 Risks management and monitoring of combination opioid benzodiazepines and or alcohol use Postgraduate Medicine 125 4 115 30 doi 10 3810 pgm 2013 07 2684 PMC 4057040 2 PMID 23933900 Islam MM Wollersheim D 2019 A comparison of opioids and benzodiazepines dispensing in Australia PLOS ONE 14 8 e0221438 Bibcode 2019PLoSO 1421438I doi 10 1371 journal pone 0221438 PMC 6699700 2 PMID 31425552 Islam MM Wollersheim D 2020 Trends and Variations in Concurrent Dispensing of Prescription Opioids and Benzodiazepines in Australia A Retrospective Analysis Contemporary Drug Problems 47 2 136 148 doi 10 1177 0091450920919443 Stuth EA Stucke AG Zuperku EJ 2012 Effects of anesthetics sedatives and opioids on ventilatory control Comprehensive Physiology 2 ss 2281 2367 doi 10 1002 cphy c100061 ISBN 9780470650714 PMID 23720250 Gowing L Ali R White JM May 2017 Opioid antagonists with minimal sedation for opioid withdrawal The Cochrane Database of Systematic Reviews 2017 5 CD002021 doi 10 1002 14651858 CD002021 pub4 PMC 6481395 2 PMID 28553701 Bolton Monica Hodkinson Alex Boda Shivani Mould Alan Panagioti Maria Rhodes Sarah Riste Lisa van Marwijk Harm 15 Ocak 2019 Serious adverse events reported in placebo randomised controlled trials of oral naltrexone a systematic review and meta analysis BMC Medicine 17 1 10 doi 10 1186 s12916 018 1242 0 ISSN 1741 7015 PMC 6332608 2 PMID 30642329 Greene Jennifer Anne Deveau Brent J Dol Justine S Butler Michael B April 2019 Incidence of mortality due to rebound toxicity after treat and release practices in prehospital opioid overdose care a systematic review Emergency Medicine Journal 36 4 219 224 doi 10 1136 emermed 2018 207534 ISSN 1472 0213 PMID 30580317 Miller Ronald D Miller s Anesthesia 7 7yil 2010 bas Elsevier Health Sciences ISBN 978 0 443 06959 8 Morgan G Edward Mikhail Maged S Murray Michael J Clinical Anesthesiology 4 4yil 2006 bas McGraw Hill ISBN 978 0 07 110515 6 Chestnut David H Wong Cynthia A Tsen Lawrence C Kee Warwick D Ngan Beilin Yaakov Mhyre Jill 2014 Chestnut s Obstetric Anesthesia Principles and Practice Elsevier Health Sciences s 468 ISBN 9780323113748 The lipid solubility of hydromorphone lies between morphine and fentanyl but is closer to that of morphine Musazzi UM Matera C Dallanoce C Vacondio F De Amici M Vistoli G Cilurzo F Minghetti P July 2015 On the selection of an opioid for local skin analgesia Structure skin permeability relationships International Journal of Pharmaceutics 489 1 2 177 85 doi 10 1016 j ijpharm 2015 04 071 PMID 25934430 Comer Sandra D Cahill Catherine M November 2019 Fentanyl Receptor pharmacology abuse potential and implications for treatment Neuroscience and Biobehavioral Reviews 106 49 57 doi 10 1016 j neubiorev 2018 12 005 ISSN 1873 7528 PMC 7233332 2 PMID 30528374 4 Aralik 2023 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 4 Aralik 2023 Volpe Donna A McMahon Tobin Grainne A Mellon R Daniel Katki Aspandiar G Parker Robert J Colatsky Thomas Kropp Timothy J Verbois S Leigh April 2011 Uniform assessment and ranking of opioid m receptor binding constants for selected opioid drugs Regulatory toxicology and pharmacology RTP 59 3 385 390 doi 10 1016 j yrtph 2010 12 007 ISSN 1096 0295 PMID 21215785 4 Aralik 2023 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 4 Aralik 2023 Higashikawa Yoshiyasu Suzuki Shinichi 1 Haziran 2008 Studies on 1 2 phenethyl 4 N propionylanilino piperidine fentanyl and its related compounds VI Structure analgesic activity relationship for fentanyl methyl substituted fentanyls and other analogues Forensic Toxicology Ingilizce 26 1 1 5 doi 10 1007 s11419 007 0039 1 ISSN 1860 8973 15 Aralik 2023 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 4 Aralik 2023 Le Naour M Lunzer MM Powers MD Kalyuzhny AE Benneyworth MA Thomas MJ Portoghese PS August 2014 Putative kappa opioid heteromers as targets for developing analgesics free of adverse effects Journal of Medicinal Chemistry 57 15 6383 92 doi 10 1021 jm500159d PMC 4136663 2 PMID 24978316 DeWire SM Yamashita DS Rominger DH Liu G Cowan CL Graczyk TM Chen XT Pitis PM Gotchev D Yuan C Koblish M Lark MW Violin JD March 2013 A G protein biased ligand at the m opioid receptor is potently analgesic with reduced gastrointestinal and respiratory dysfunction compared with morphine The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 344 3 708 17 doi 10 1124 jpet 112 201616 PMID 23300227 Johnson N Itzhak Y Pasternak GW June 1984 Interaction of two phencyclidine opiate like derivatives with 3H opioid binding sites European Journal of Pharmacology 101 3 4 281 284 doi 10 1016 0014 2999 84 90171 7 PMID 6088255 a b c Takayama H Ishikawa H Kurihara M Kitajima M Aimi N Ponglux D Koyama F Matsumoto K Moriyama T Yamamoto LT Watanabe K Murayama T Horie S April 2002 Studies on the synthesis and opioid agonistic activities of mitragynine related indole alkaloids discovery of opioid agonists structurally different from other opioid ligands Journal of Medicinal Chemistry 45 9 1949 56 doi 10 1021 jm010576e PMID 11960505 a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an Raynor K Kong H Chen Y Yasuda K Yu L Bell GI Reisine T February 1994 Pharmacological characterization of the cloned kappa delta and mu opioid receptors Molecular Pharmacology 45 2 330 4 PMID 8114680 Alburges ME 1992 Utilization of a radioreceptor assay for the analysis of fentanyl analogs in urine J Anal Toxicol 16 1 36 41 doi 10 1093 jat 16 1 36 PMID 1322477 21 Kasim 2023 tarihinde kaynagindan Erisim tarihi 21 Kasim 2023 a b c d e f g Filizola M Villar HO Loew GH January 2001 Molecular determinants of non specific recognition of delta mu and kappa opioid receptors Bioorganic amp Medicinal Chemistry 9 1 69 76 doi 10 1016 S0968 0896 00 00223 6 PMID 11197347 a b c d e f g h Tam SW February 1985 3H SKF 10 047 3H ethylketocyclazocine mu kappa delta and phencyclidine binding sites in guinea pig brain membranes European Journal of Pharmacology 109 1 33 41 doi 10 1016 0014 2999 85 90536 9 PMID 2986989 a b c d e f g h i Corbett AD Paterson SJ Kosterlitz HW 1993 Selectivity of Ligands for Opioid Receptors Opioids Handbook of Experimental Pharmacology 104 1 ss 645 679 doi 10 1007 978 3 642 77460 7 26 ISBN 978 3 642 77462 1 ISSN 0171 2004 a b c d e f g h i j k l m n o p q r s Codd EE Shank RP Schupsky JJ Raffa RB September 1995 Serotonin and norepinephrine uptake inhibiting activity of centrally acting analgesics structural determinants and role in antinociception The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 274 3 1263 70 PMID 7562497 Linz K Christoph T Tzschentke TM Koch T Schiene K Gautrois M Schroder W Kogel BY Beier H Englberger W Schunk S De Vry J Jahnel U Frosch S June 2014 Cebranopadol a novel potent analgesic nociceptin orphanin FQ peptide and opioid receptor agonist The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 349 3 535 548 doi 10 1124 jpet 114 213694 PMID 24713140 Frink MC Hennies HH Englberger W Haurand M Wilffert B November 1996 Influence of tramadol on neurotransmitter systems of the rat brain Arzneimittel Forschung 46 11 1029 36 PMID 8955860 Potschka H Friderichs E Loscher W September 2000 Anticonvulsant and proconvulsant effects of tramadol its enantiomers and its M1 metabolite in the rat kindling model of epilepsy British Journal of Pharmacology 131 2 203 12 doi 10 1038 sj bjp 0703562 PMC 1572317 2 PMID 10991912 Katsumata S Minami M Nakagawa T Iwamura T Satoh M November 1995 Pharmacological study of dihydroetorphine in cloned mu delta and kappa opioid receptors European Journal of Pharmacology 291 3 367 73 doi 10 1016 0922 4106 95 90078 0 PMID 8719422 Antkiewicz Michaluk L Vetulani J Havemann U Kuschinsky K 1982 3H dihydromorphine binding sites in subcellular fractions of rat striatum Pol J Pharmacol Pharm 34 1 3 73 78 PMID 6300816 Bart G Schluger JH Borg L Ho A Bidlack JM Kreek MJ December 2005 Nalmefene induced elevation in serum prolactin in normal human volunteers partial kappa opioid agonist activity Neuropsychopharmacology 30 12 2254 62 doi 10 1038 sj npp 1300811 PMID 15988468 Wentland MP Lou R Lu Q Bu Y VanAlstine MA Cohen DJ Bidlack JM January 2009 Syntheses and opioid receptor binding properties of carboxamido substituted opioids Bioorganic amp Medicinal Chemistry Letters 19 1 203 8 doi 10 1016 j bmcl 2008 10 134 PMID 19027293 a b Gharagozlou P Demirci H David Clark J Lameh J January 2003 Activity of opioid ligands in cells expressing cloned mu opioid receptors BMC Pharmacology 3 1 doi 10 1186 1471 2210 3 1 PMC 140036 2 PMID 12513698 Gharagozlou P Demirci H Clark JD Lameh J November 2002 Activation profiles of opioid ligands in HEK cells expressing delta opioid receptors BMC Neuroscience 3 19 doi 10 1186 1471 2202 3 19 PMC 137588 2 PMID 12437765 Gharagozlou P Hashemi E DeLorey TM Clark JD Lameh J January 2006 Pharmacological profiles of opioid ligands at kappa opioid receptors BMC Pharmacology 6 3 doi 10 1186 1471 2210 6 3 PMC 1403760 2 PMID 16433932

    Yayın tarihi:
    Üst